生物医学科学研究所

八、結構生物學研究組
本組包括以下三大研究群：生物巨分子液態核磁共振研究，磁振造影，及計 算生物學，各研究群一年之研究成果簡述如下： （一） 生物巨分子組利用高磁場核磁共振及其他生物物理方法探討蛋白質及核酸 之結構與功能。一年來完成下列成果，有助於防治 SARS，阿茲海默症， 過敏及克雷伯氏菌感染等疾病：1. 決定以下蛋白質的結構：胰臟關聯因子，阿 拉伯界端粒重覆片段結合蛋白，人類分支甲酮脫氫酶雙區段，SARS 核蓋蛋白雙 體區段，克雷伯氏菌鐵輸送蛋白，塵蟎過敏原，牛蛙第三及第七類核醣核酸等約
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的抗病毒機制。2. 發現黃質病毒會誘發不正常摺疊蛋白質反應中的 XBP1 訊息傳遞路徑，來對抗病毒感染所引起的內質網壓力。 （二） 探討人類 C 型肝炎病毒 （HCV） E1 glycoprotein 之一高度保守 putative fusion domain 在 E1/E2 所 mediate 之膜融合與病毒進入細胞過程中所扮演之功能 了解 HCV core 蛋白在 HCV assembly 及 budding 過程中具功能之分子機制 。 （三）研究陰道滴蟲受鐵調控基因表現之機制，側重研究 ap65-1 基因起動子如 何受轉錄因子控制以表現其轉錄活性。 （四）以 B 型肝炎病毒基因轉殖鼠為動物模式，證明以腺小病毒為載體的干擾 RNA，可以長期有效抑制 B 型肝炎病毒複製，且未造成明顯副作用。製 造 人 類 組 織 抗 原 HLA-A*1101 基 因 轉 殖 鼠 ， 分 析 慢 性 B 肝 病 人 HLA-A*1101 調控的 T 細胞反應。 （五）利用基因剔除鼠 （gene-targetБайду номын сангаасd mice） 來研究趨化素受器 CXCR3 及其 配體 CXCL9 及 CXCL10 在登革病毒感染所扮演的角色：1. 探討 CXCR3 缺乏對登革病毒所引起的細胞 （cell-mediated）及體液 （humoral）免疫 反應之影響。 2. 探討 CXCL9 及 CXCL10 在登革病毒感染之之專一（specific）功能。 （六） 利士曼蟲感染宿主的機制探討以及利士曼蟲在抗砷反應中如何克服砷的毒 性而達到生存的目的。 （七）腸病毒 71 型感染過程，協助病毒進入細胞之細胞因子之研究。 （八）流感病毒之流行病學及分子流行病學。
三、癌症研究組
（一）探討腸胃道腫瘤病變之分子機制：以比較性基因體學的方法，分離胃癌相 關基因並製作胃癌基因晶片，逐步解析腸胃道癌症中過度活化之訊息傳導 途徑，及其導致病變的分子機轉。 （二）研究肝癌形成之途徑及分子機轉：藉由肝癌基因體變異資料整合，建構一 個完全開放的肝癌基因體資料庫。本資料庫之建置除可進一步應用於日後 位置基因選殖，增進對分子致癌機制之了解，並藉此發現肝癌診斷與治療 之潛在分子目標。 （三）DNA 毀損或斷裂所誘發的訊息傳遞研究：探討 p53 及細胞週期檢查點激 酶 CHK1、CHK2 在 DNA 毀損或斷裂所誘發的訊息傳遞中所扮演的角色 及參與的途徑。 （四）癌轉移相關基因鑑定與確認：利用已知的 NCBI CGAP 基因資料庫，尋找 癌轉移相關基因所具有的轉錄異型。已完成 KLK8 的特性研究，並解析其
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裂，以避免造成細胞染色體不正常的分裂。 （三）Daxx 結合 SUMO 修飾因子分子機轉之探討：已找出數個與 Daxx 相結合 的蛋白，其中包括 GR、AR、Smad4、CBP 分子等。近來更進一步地在 Daxx 蛋白中找出一個特定胺基酸模體 （motif） 會辨識 SUMO 蛋白。實 驗結果證明 Daxx 透過此胺基酸模體與許多被 SUMO 修飾的轉錄因子及輔 因子相結合而抑制基因現 。 本研究發現對於 Daxx 如何參與 SUMO 修飾所 引起抑制基因轉錄蛋的機制提了一重大突破。 （四）CPAP 中心體蛋白功能之研究：利用分子生物學與細胞生物學之方法，發 現 CPAP 蛋白帶有二個功能性結構，一個可與微管絲結合，另一具有解離 微管絲的功能。CPAP 蛋白利用此二種特性參與中心體的功能，在細胞內 調節微管絲的聚合與解離。 （五）RNA 結合蛋白 RBM4 在轉錄後調控上具多重功能，RBM4 在細胞核內調 控選擇性剪接，當受到環境壓力影響時會到細胞質內參與轉譯調控，增加 抗細胞凋亡之蛋白產量。 （六）胚胎組織器官發育機制之探討：運用小鼠為模型，利用基因轉殖、基因剔 除等分子遺傳技術，探討乙型轉形生長激素生物訊息途徑對胚胎中、內胚 層分化之誘導，以及甲型類胰島素生長因子對細胞組織器官生長之控制。 （七） 凋亡蛋白 CBAP 誘發凋亡之分子機轉 ： 細胞激素受體β鏈與凋亡蛋白 CBAP 在缺乏激素時才結合，但不論受體與 CBAP 或與受體α鏈結合，皆以 GPI蛋白細相同途徑內送，但速率不同。
二、細胞生物與訊息傳遞研究組
（一）重金屬致癌及抑癌之分子機制：利用 DNA 微陣列晶片探討低劑量長時間 無機砷暴露之致癌的機制。在無細胞毒性之下，長期無機砷暴露改變細胞 之型態、生長特性及基因調控網路。 （二）雙股 DNA 斷裂修補與細胞週期間的互相調控：探討參與雙股 DNA 斷修 補的 XRCC4 在分子和細胞層面上如何和 SIRT2 作用，延緩細胞的有絲分
六、心臟血管研究組
本組研究主題著重於對各類不同功能基因在心血管受損與發炎反應、心肌 肥大與心衰竭過程中之角色與其相關之分子機制的探討，並對藥物之開發與治療 應用等方面作深入研究。 研究成果包括發現內皮細胞與血小板表現一嶄新分泌性蛋白 SCUBE1，會 促進血小板凝集。血液中 SCUBE1 濃度在急性冠狀動脈心臟病與中風病人中有 升高趨勢，可做為一新的疾病生物標記。內皮細胞中，一氧化氮的增加，可藉由 調控酪氨酸去磷酸的活性，而達到保護細胞之功能。此外，α1H-T 型鈣離子 通道對病理性心肌肥大的形成扮演重要角色。在小鼠心衰竭的動物模式中，第一 型血紅素氧化的大量表現，可促進血管的新生，降低心臟功能的損害。在藥物 研究方面，麻醉藥 lidocaine 有抑制 IL-6 引起之免疫反應之作用而 statins 可有 效減緩心衰竭之惡化。這些研究成果，提供了重要學理基礎，有助於加速未來診 斷並開發治療心血管疾病之新途徑。
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七、神經科學研究組
研究重點大致分為下列幾個方向： （一）神經系統疾病的致病機轉及保護機制的探討：主要集中在漢丁頓舞蹈症 （ Huntington’s Disease ） ， 阿 滋 海 默 症 （ Alzheimer’s Disease ） 及 中 風 （Stroke）的研究。研究方法包括：利用基因體及蛋白體技術，探討漢丁 頓舞蹈症在代謝失調上的病理機制及治療方式 ； 阿滋海默症的致病機轉及 預防，以及探討前性列腺素與幹細胞移植對腦中風的保護機制。 （二）神經可塑性的探討：主要包括研究訊息傳遞途徑及基因調控的機制，探討 核醣核酸交互蛋白的功能，以及探索學習與記憶的機制著手，去找出和記 憶形成有關的蛋白分子體。 （三） 痛覺的分子生物機制及電生理機制探討：包括探討酸痛基因在慢性疼痛及 組織酸化的角色以及建立離體的腦組織切片，研究疼痛的訊息傳遞途徑。 此外，並以離體切片方式探討腦部對脊髓交感神經的調控，及以基因剔除 小鼠模式來探討痛覺自主神經在心肌缺血扮演的角色及研究肢端紅痛症 （erythromelalgia）的致病機轉。 上述研究成果促使對於特定神經系統疾病的致病機轉有進一步的瞭解，進而 達到診斷及預防的目的，例如：漢丁頓舞蹈症，阿滋海默症及中風等，對前列腺 素和幹細胞應用於治療神經系統疾病的可能性有更深一層的認識。同時對於神經 細胞內的訊息傳遞和調控基因表現的機制以及高等動物長期記憶形成的分子生 物機制有更深入的瞭解，此部份的研究成果也可與阿滋海默症的研究相輔相成。 另外，建構出疼痛訊息前在前扣帶腦皮質誘發之微神經網路，有助於對痛覺機制 的瞭解及開發臨床上新的止痛藥物。而對腦部控制脊髓交感神經的研究成果則有 助於瞭解中樞神經系統的整合調控，並有助發展可應用於調理自主神經功能的藥 物。
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本所研究團隊共分 8 組，其 95 年度研究成果如下： 一、流行病學與遺傳學研究組
針對乳癌、病態肥胖症、SARS、酗酒、胺基酸及脂肪酸遺傳代謝缺陷、及 睪丸組織/精子形成異常，以流行病學、遺傳統計學、及 ENU 老鼠模型等方式， 進行基因體/代謝體、及功能性研究，目的在發掘這些疾病之致病基因、瞭解基 因環境之交互作用及致病機轉，進而貢獻於這些複雜疾病之個人化疾病預防及治 療。進行的研究包括： （一）BRCA1 與 BLM 基因互動與乳癌生成的關係研究： 1. DNA 雙股螺旋斷裂修復機制的探討。 2. 有絲分裂穩定基因與乳癌生成之相關研究。 （二）台灣漢族與原住民酒癮的遺傳流行病學研究：發現麩氨酸去羧基酶 （Glutamate decarboxylase） 基因與酒精成癮的形成和戒斷有關。 （三） 病態肥胖基因之搜尋研究：找到一些台灣人肥胖、高血壓、高三酸甘油脂、 代謝症候群之潛在基因標記及環境因子。 （四）DAZAP1 的機能和 AZFc 多元性的探討：Y 染色體和男性不孕的關係。 （五）以代謝體方法（metabolomics）篩選 ENU 突變小鼠的代謝疾病： 1. 以 VKORC1 and CYP2C9 基因型導引 warfain 劑量之前瞻性計畫。 2. 證明以基因型預測藥物不良反應之產生。 （六）以重複捕取法估計致病基因總數：考量核酸不等放大率下，等位基因頻率 之估計。
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抑制癌轉移的分子機制 。 臨床試驗亦證實有 KLK8 基因表現的肺癌病人有 較佳的預後。 （五）癌細胞侵襲及癌症預後研究：鑑定出特定基因及微 RNA 表徵可用於肺癌 分型及預後。完成數個新發現的癌轉移相關基因的特性分析。 （六）以 DNA 為導向之烷化抗癌藥物的設計、合成及抗癌活性測試：發現將苯 胺氮芥子烷化基團連結在 DNA 結合分子如 9-Anilinoacridines 或 quinolines 的化合物 ， 對動物體內的人類腫瘤有很顯著的抑制作用 ， 甚至可消滅腫瘤 。 （七）腫瘤部位選擇性免疫調控方法的開發：藉由在腫瘤細胞表現調節性 T 細 胞表面受體的單鏈抗體而選擇性的調控腫瘤免疫反應。 （八）探討 RNA 水解酵素群之功能：以基因突變，核磁共振法，發現人類核醣 核酸水解酵素七號，利用其 N 端帶正電荷胜肽區，能在三至五分鐘內於 細菌外膜上鑽孔迅速殺死細菌。 （九）探討巨細胞病毒造成細胞癌化的機制：已知感染人類巨細胞病毒 HCMV 能會造成癌症 ， 而其迅早期蛋白 IE2 是調節 HCMV 基因表現的重要蛋白。 探討 IE2 與細胞基因調節蛋白是否共同出現於病毒 DNA 複製中心及是否 影響組蛋白甲基化相關蛋白質與 MIEP 結合，進而探討 IE2 是否參與調節 細胞基因表現造成細胞癌化。
五、感染疾病與免疫學研究組
以台灣地區重要的感染病源，愛滋病毒、黃質病毒（日本腦炎病毒、登革病 毒） 、肝炎病毒（B 型肝炎病毒、C 型肝炎病毒） 、腸病毒 71 型、流感病毒、和 寄生蟲疾病（陰道滴蟲、利士曼原蟲）為研究對象，主要研究題目有： （一）探討二個在台灣相當重要的黃質病毒：日本腦炎病毒以及登革病毒為主， 希望瞭解病毒與宿主之間的相互關係。過去一年內主要工作成果為：1. 發 現日本腦炎病毒非結構性蛋白質 NS5 是一個干擾素擷抗劑，在病毒感染 的過程中它會經由 protein tyrosine phosphatase 的作用，而達到抑制干擾素
四、生物資訊研究組
本組近年來致力於生物資訊學方法之研發 ， 及與生物醫學有關之資料庫之建 立及分析。研究重點包括比較基因體學分析，大規模基因表現分析，結構生物資 訊學研究及分子模擬與電腦輔助藥物設計等 。 過去一年的重要成果包含從人類基 因表現及單核苷酸變異資料庫之分析所發現之一滑動剪接合（wobblesplicing） 對基因調控的機制，以分子動力學模擬發現 cyclic AMP 如何調控 protein kinase A 的機制，及可以模擬預測基因表現的數學模式等。