药物合成反应第七章还原反应

NiBH4 / NaOH aq,EtOH / 250C
Ni2B + H2
(乙醇中制备P-2型，水中制备P-1型)
CH CH2 Ni2B(P-2) / H2 EtOH
CH2 CH3 (98%)
Raney Ni / H2
R
R
HH
CH2 OH N(CH3)2 OH
OH
OH O Cl O O CONH2
Pd / CaCO3 / H2 /DMF / 喹啉硫 2kg / cm2, 50-550C
B
B
Me Me CH CH2 2 BH
57% 95%
43% 5%
(3) 利用上述性质可制备醇或酮
BH3 3n-C8H17 CH CH2 250C
H2O2 / NaOH H2O
3n-C8H17 CH2 CH2 OH
(95%)
CH3
B3H6 / Et2O 250C
CH3
CH3
CrO3 / H3O / EtOH
Ph C C Ph
NH2 NH2 Cu2 + 空气
Ph CH2CH2Ph
(80%)
NH2 NH2 CH2 CH (CH2)8 COOH K3Fe(CN)6 CH3 (CH2)9 COOH
(69%)
(C=C取代基增多，氢化明显下降)
C7H7SO2NHNH2
CH2 CH CH2 S S CH2 CH CH2
第七章 还原反应
有机物分子中碳原子总的氧化态(Oxidation Stete)
降低的反应为还原反应，即加上H或减少O。 多相催化氢化(Heterogeneous Hydrogenation) 转移氢化(Trandfer Hydrogenation)
第一节 还原反应机理 一 非均相催化氢化反应 1 基本原理
O
250C
O
OH
Raney Ni / H2 1200C
100kg / cm2
OH
2600C
c:溶剂的影响
H O
H
Pd-C / H2 / 溶剂 1kg / cm2, 250C
O H
H
+
O
H
溶剂: EtOH 53% 47%
EtOH/HCl/H2O 93%
7%
EtOH/KOH 35-50% 65-50%
2 化学还原法
COOH Na / NH3 / EtOH
COOH (95%)
CH3 Li / NH3 / EtOH
供电子基双键在2，5位形成
CH3 (88%)
吸电子基双键在1，4位形成
且吸电子基有利于还原，故为C 离子历程。
+ e(Na)
H
HH
NH3
+ e(Na)
H
H
HH
HH
NH3
H
HH
CH3 O
吸附物不易解析，因而使cat不活泼 ；
c：Cu：3d10 4无s1d空轨道，与反应物结合难，
不易吸附或只有弱吸附，cat也无活性。
占有d轨道 C
pt
空反键 П※ z2p轨道
空d轨道
C
σ — П络合物
占有成键 Пz2p轨道
乙烯成键 π轨道部分进入Pt空d轨道形成 配σ 键，
Pt的占有d轨道电子、部分进入乙烯的空反键 π 轨道，形成反馈 π键，使C-C键长有1.335 A°-
(2) 炔、烯的选择性加氢及立体化学
O
O
AcO
Pd / CaCO3 / H2
1kg / cm2, 450C
AcO H
(85%)
(避孕药双炔失磺酯中间体)
(位阻小的一面加氢)
C C CH3 Ni2B(P-2) / H2 H2N-CH2CH2-NH2
Ph
CH3
CC
H
H
(95%)
Ni(OCOCH3)2
二 均相催化氢化反应 反应历程：
均相催化剂：族元素 + 配体
Rh、Ru、Ir、Co及Pt Cl、CN、H、Ph3P、CO、 NO
原理：H2分子离解能：109千卡/mol
而 H2
的Mn–1配键为σ ：62千卡/mol
H2
Mn+1 的反馈键为：18.6千卡
/mol
使键能大为降低卡，易发生反应。
反应历程：
1.37 A°，反应活性提高。
作用物在催化剂表面上的吸附方式
a:烯的双键 σ吸附
RaCH CHRb + 2
b:烯的 π吸附
RaCH CHRb +
sp2
sp3
Ra CH CH Rb
: 活性中心
RaCH CHRb sp2
sp3
c:烯的 π-烯丙吸附
RaCH CHCH2Rb +
H RaCH CH CHRb
R'
R'
其他氢化物，如：LiAlH4与之机理相 同
几何因素:cat金属晶格参数在2.4-4.08 A°时，催化 氢化活性较好。氢活化最好晶格参数3.5-4.08 。
不饱和A° 键最好晶格参数2.4-2.8 。
A°
H
H
CC
C C : 1.52 A > C C Ni = 105.4'
105.4' Ni
Ni Ni : 2.48 A 与 109° 8正' 四面体
O
OH
(1) 9-BBN / THF, 00C
CH3
(2) H2NCH2CH2OH
(95%) CH3
COOC2H5
COOC2H5
9-BBN：9-硼双环[3，3，1]壬烷，
α 可迅速还原 、β -不饱和醛、酮，而
不影响分子中其他易还原基因
反应机理：
R
C O + NaBH4
R'
(H-)
R CH OBH3Na R''OH R CH OH + NaBH3 OR''
二 还原成醛的反应 1 金属氢化物还原剂
Cl C CH2 Br O
KBH4 / CH3OH 250C, 5h
Cl CH CH2 Br OH
(86%)
(邻氯喘息定中间体)
OH
C CH KBH4 / EtOH
O
HO
OH C CH
(避孕药炔诺酮中间体)
O
OH
NaBH4 / EtOH
O
△ O
(酮的反应活性大于 α、 β-不饱和醛、酮)
非均相催化氢化的五个连续步骤
a:作用物分子向催化剂界面扩散;
b:作用物分子向催化剂表面吸附(物理和化学);
c:作用物分子向催化剂表面发生化学反应;
d:产物分子在催化剂表面解析;
e:产物分子由催化剂界面向介质扩展。
一般决速步骤主要为吸附和解吸两步： (1) 物理吸附和化学吸附:
物理吸附(范德华吸附):作用物分子在cat表面浓集， 为物理作用力，无选择性多分子吸附。
CC
H BH2
δδ
CC H BH2
(饱和烃)
CC B
3
H
H3O
H2O2 / NaOH H2O
BC C HH
+ B(OH)3
C C OH （醇） H
注:
(1)
BH3
n-BuCH=CH2 a
n-BuCH2CH2BH2
n-BuCH=CH2 b
(n-BuCH2CH2)2BH
n-BuCH=CH2 c
(n-BuCH2CH2)3B
Ph (CH2)3 COOH
(90%)
(1)α-酮酸及其酯还原成-OH，β 、γ-酮酸
及其酯类还原成CH2
O CH3 C COOEt
Zn-Hg / HCl △
CH3 CH COOEt OH
O CH3 C CH2COOEt
Zn-Hg / HCl △
CH3CH2 CH2 COOEt
(2) 孤立双键不受影响，与 双键被还原
C共轭O
O Ph CH CH C CH3
Zn-Hg / HCl
PhCH2 CH2 CH2 CH3
Zn-Hg / HCl
Ph CH CH COOEt
Ph CH2 CH2COOEt
O H
Zn / HCl /Et2O 0-50C
H
(84%)
2 Wolff-（Kishner）-黄鸣龙还原
R CO
R'
H2NNH2
Ni
:
Ni C 1.82 A 键角接近，易形成
烯烃在Ni上的化学吸附模型。(两点吸附)
电性因素：
a：当d轨道中有8-9电子时活性最好(Pt、Rh、Ni)；
Ni： 3d8R4hs2： 4dP8t5：s1
5d9 6s1
Pd： 4d10 5s0 效4果d9仍5s很1 好
b：Fe： 3d6 4s空2d轨道较多，反应物与其易结合
2 H (a) CH2 CH2 + 2
CH2 CH2 (b)
CH2 CH2 + H
CH2 CH3 + 2 (c)
CH2 CH3 + H
CH3 CH3 + 2 (d)
Bond历程:
D2 + 2
2 D (a) CH2 CH2 +
CH2 CH2 (b)
CH2 CH2 + D
CH2 CH2 D (c)
CH2 CH2 + CH2 CH2 D
R C NNH2
R'
EtONa or KOH
R CH2 + N2
R'
注：(1) 黄鸣龙改进:加二聚醇乙二醇 (DEG)或三聚乙二醇(TEG)将生成的水带 出，使收率提高许多。