糖尿病的分子机制
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青 衣
胰岛素抵抗的机制
2型的发病机制
胰岛β细胞凋亡的机制
青 衣
胰岛素的信号的转导通路
青 衣
胰岛素受体(INSR) 胰岛素受体是一个四聚体，由两个α亚基和两个β亚基 通过二硫键连接。两个α亚基位于细胞 质膜的外侧，其上有胰岛素的结合位点；两个β亚基 是跨膜蛋白，起信号转导作用。无胰岛素结 合时，受体的酪氨酸蛋白激酶没有活性。当胰岛素与 受体的α亚基结合并改变了β亚基的构型 后，酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活后可催化两个反 应∶①使四聚体复合物中β亚基特异位点的酪氨酸残 基磷酸化,这种过程称为自我磷酸化②将胰岛素受体底 物(IRS)上具有重要作用的十几个酪氨酸残基磷酸化， 磷酸化的IRS能够结合并激活下游效应物。
青 衣
什么是胰岛素抵抗
•
IR是指机体在一定量的胰岛素水平作用下,葡萄糖摄 取和处理能力降低,肌细胞和脂肪细胞不能利用糖,以及肝 细胞不能有效抑制糖原分解和糖异生,而向血中释放过多 葡萄糖,致使血糖浓度增高。
青 衣
(1)从胰岛素基因水平
1.1胰岛素分子上的某一个氨基酸被代 替，而此氨基酸对胰岛素的生物活性 起关键性作用
青 衣
葡萄糖激酶
在起病早期 或伴明显家族史 的常见型2型糖 尿病中见到GCK 内含子1b变异。 导致该酶的结构 改变从而无法将 葡萄糖转化为6磷酸葡萄糖。
青 衣
Exon 1a 1b 1c 2 3 4 56 7 8 9 10
GCK结构示意图
血糖增高
GCK表达 葡萄糖 6-磷酸葡萄糖 胰岛素分泌
肝糖元合成
糖尿病的分子机制
11级病理班
• 唐同学，男，15岁。三个月 前受凉感冒，之后常感觉口 渴、总想喝水、感觉没有力 气，体重减轻5斤。 • 诊断：1型糖尿病，糖尿病酮 症酸中毒。
2
1型糖尿病
IDDM • 是人类一种内分泌疾病，多数情况 下是由自身免疫系统损伤了胰岛β 细胞所致的 • 当胰腺中超过了90％的β细胞受损 时出现临床表现（空腹高血糖，糖 尿及酮症酸中毒）
在2型糖尿病患者中，高血糖活化这些通路， 但由于胰岛β细胞的超氧物歧化酶、过氧化氢酶和 谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶表达量低，进而抗 氧化能力低，因此β细胞特别易受到氧化应激的损 害。 在2型糖尿病患者β细胞处于自由基的慢性 增加和细胞内氧化还原调节能力降低的环境， 引起β 细胞凋亡。
青 衣
内质网应激 各种原因导致的未折叠蛋白或错误折叠蛋白在 内质网 腔内的积聚，被称为内质网应激。在胰岛 素抵抗和2型糖尿病时，由于胰岛素原的合成增加， 当超过内质网的负荷，引起内质网应激，其中由 蛋白质堆积所引起的一系列后续反应称为未折叠 蛋白反应（unfolded protein response，UPR）。 未折叠蛋白反应首先表现为蛋白质合成暂停，随 着应激反应蛋白基因表达，可进一步改善细胞生 理状态。但当应激原强度超过细胞自身处理能力 时，内质网也会诱导特有的内质网性细胞凋亡通 青 路， 诱导β细胞凋亡。 衣
线粒体途径
Cyt-c
Apaf-1
Caspase9
ATP
激活效应Caspase-3，6，7
颗粒酶B途径
颗粒酶B存在于CTL细胞和NK细胞中
T细胞活化之后会释放颗粒酶和穿孔素
激活Caspase3，7，8，10
Caspase（半胱天冬蛋白酶）
通过剪切核内底物 （核纤层蛋白，细胞骨架蛋白等） 使细胞凋亡
2· 疾病
基因
思路：（1）先做基因改变，再致病 ， （2）先致病，再做基因改变 青
衣
实例：
• • • • • 1.材料： 2.细胞培养： 5% CO2 33摄氏度 3.细胞分组 4.western blotting 检测 NICIDI 的表达 5.统计学处理
青 衣
展望：
• 分子生物学家： 在我心中，有一个梦，能用基因治疗所有的痛； 万千基因，谁是真的元凶，愿患者生命从此与过往不同； 分子魂，基因梦，魂牵梦萦是动力的泵。
B52突变（苯丙氨酸 亮氨酸） INS一级 结构改变----受体结合障碍。
1.2胰岛素原转换为胰岛素的过程中，正 常的咸基残端被裂开。
65位（精氨酸 非咸性氨基酸） 蛋白酶识别点 消失 INS加工障碍 胰岛素原在C肽和B链之间断裂 妨碍受体识别
青 衣
（2）从胰岛素受体水平
1 2 3 4 5 6 789 10 11 12 13 14 21 22
衣
三 实验设计
根据一中筛选的可疑基因， 通过查询相关文献进一步去除已知的基因
筛选出新的可疑基因
再按可疑度的高低逐个依次研究
于是问题到这一步转化成了：如何确定找到一个可疑
的基因是否为致病基因
青 衣
1· 比较该基因在不同物种之间的分布
• 原因：人和实验动物（如老鼠）毕竟是不同的， 有些基因实验动物有而人没有， 因此对人类而言也没有进一步的临床意义
脂毒性作用
FFA可通过增加合成鞘髓磷脂醇产物一酰 基鞘氨醇（一个细胞凋亡信息分子）导致β细 胞凋亡，酰基鞘氨醇可上调NF-κB的表达，而 后者又可上调NO合酶的表达，使NO产生增加； FFA可以通过一氧化氮独立机制的影响使正常 的胰岛β细胞凋亡。
青 衣
寻找新的致病基因
青 衣
一· 实验目的
进一步寻找新的目的基因
1型糖尿病的分类
免疫介导糖尿病（1A） 特发性糖尿病(1B)
1A研究中使用的动物模型
• NOD小鼠（非肥胖糖尿病小鼠） • BB大鼠（Biobreading大鼠） 证实了T细胞是 β细胞破坏的启动者和最终效应者
NOD小鼠
NOD小鼠的MHC中缺乏Ⅱ类E（与HLA-DR同 源）
1A发病与HLA复合物上DQ-A和DQ-B有关
糖毒性作用
长期高血糖可能影响参与凋亡的基因 表达，通过改变Bcl蛋白家族之间的平衡 来调节β细胞凋亡水平。Federici等发现 在高葡萄糖（16.7mmol/L） 条件下，高 血糖能够持续增加促凋亡基因Bad、Bid、 Bik的表达，减少Bcl-xl抗凋亡基因的表 达，而对Bcl-2抗凋亡基因的表达没有影 响。高血糖打破了促凋亡和抗凋亡之间的 平衡，并向着凋亡的方向发展，促进胰岛 青 细 胞凋亡。 衣
发病雌性NOD小鼠 未发病雌性NOD小鼠
通过RT-PCR技术检测发病的NOD小鼠的 CD4+T细胞更偏向于分泌辅助细胞TH1的 致炎淋巴因子，其中尤其是 INF-γ。 CD4+和CD25+的T细胞增多 CD4+和CD25+的T细胞未增多
自身免疫的胰腺炎
还有研究表明当 T细和 胞 诱导发 IL-12 IL-18 Байду номын сангаас 育为TH2时不 淋巴细胞向 TH1分化的相关细胞因子 会者T 产 生1A
Y
人类有
不同亲缘性动物对比
青 衣
换下一个
关于如何符合：
可以分不同的层次展开 1· 细胞水平：对人类某些组织细胞进行离体培养， 对某些基因进行操作（如基因的敲除、沉默、 低表达、过表达） 观察其对细胞的影响 2· 个体水平：小鼠
猴子
猩猩
青 衣
验证思路
不变 1· 基因 变 疾病
例：体外高糖培养小鼠肾小球足细胞 检测NICDI表达与肾小球足细胞凋亡关系，并了解信 号通路是否介导高糖对NOTCH通路的激活
外显子
信号肽
胰岛素结 合区
富含半胱氨 酸区域
选择性可剪切 外显子
前受体胯加 工区
酷氨酸激 酶
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
胰岛素受体基因结构图
青 衣
编码受体的基因改变 胰岛素受体基因突变导致正常受体数量 减少：受体降解加速：受体酪氨酸酶活性降 低：受体再利用障碍：受体与胰岛素的亲和 力下降从而导致胰岛素抵抗，此时胰岛素β细 胞代偿性分泌大量胰岛素，形成高胰岛素血 症，持续高胰岛素血症进一步降低胰岛素的 生物效应，由此恶性循环。
胰岛β细胞凋亡
• 炎症应激
• 氧化应激 • 内质网应激
• 糖毒性作用
青 衣
• 脂毒性作用
炎症应激
高糖可诱导胰岛细胞IL-1β合成 和分泌，促进Fas触发的β细胞凋亡。 在2型糖尿病患者中浸润于胰岛的巨 噬细胞也可产生IL-1β[35] 。
青 衣
氧化应激
氧化应激（Oxidative Stress，OS）是指体内氧 化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导 致中性粒细 胞炎性浸润，蛋白酶分泌增 加，产生大量氧化中间 产物。 高血糖的致病作用在很大程度上是通过活性氧 簇 （ROS）、活性氮（RNS）生成和继发的氧化应 激反应介导的。ROS、RNS除直接氧化损害 DNA、 蛋白质、脂质、大分子物质外，还间接通过核因子 κB（NF-κB）、p38丝裂原活化蛋白激酶、NH3末 端Jun激酗应激活化蛋白激酶（JNK／SAPK）、己 青 糖胺等细胞应激敏感途径损害组织。 衣
青 衣
谢谢
NOD/Born（环磷酰胺加速糖尿病发病的NOD小鼠）
LADA和1B
LADA（成人隐匿性免疫糖尿病）
1B
β细胞凋亡的信号转导
死亡受体介导的信号途径
线粒体途径
颗粒酶B途径
死亡受体介导的信号途径
IFN-γ
诱导
B细胞
表达
Fas
Caspase8/10
DISC
募集
Fas受体多聚化
DD
FADD
使Caspase8水解活化 激活效应Caspase3,6,7
二· 实验原理
有方向：根据已有的方向进一步深入 无方向：用基因芯片的方法高通量筛选
科研的基本方法 伽利略：问题
修正假说 提出猜想 结果对比 设计实验方案 实验验证
青 衣
（一）立题
• 提出问题：该往哪个方向研究？ 是围绕胰腺展开 直面疾病 还是舍而取其次转攻其他相关的器官？ • 文献查询：胰腺 肾脏 原则： • 实用性：有一定的临床研究价值 • 可行性：在实验中不超过现有的实验条件 • 科学性：尽量根据已有的一些研究成果缩小一下目标范围 • 先进性：采用交心的前沿的技术和方法，以较先进的理论 青 作为研究的指导
青 衣
（3）从胞内水平 胰岛素受体底物IRS 磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K) 葡萄糖激酶 糖原合成酶
青 衣
胰岛素受体底物IRS
基因突变 编码胰岛素受体IRS的基因发生突变 导致正常irs减少引起IR 其他因素导致异常 肿瘤坏死因子(TNF)α和代谢物(多为 FFA、葡萄糖)均可促使IRS的丝氨酸磷酸化 而抑制酪氨酸磷酸化和胰岛素信号转导,从 而导致IR;长期高血糖促使蛋白激酶C活化, 青 胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化,抑制PI催化 衣 3K 活性,导致IR
自身抗原到底是胰岛素还是谷氨酸脱羧酶（GAD）?
自身免疫的胰腺炎
白细胞:胰岛外周积累除了ER-MP25+还有MOMA-1+ 巨噬细胞:BM8+巨噬细胞 T淋巴细胞:CD4+>CD8+ B淋巴细胞:对T淋巴细胞有辅助作用（APC）
直接和间接
B淋巴细胞的辅助作用
NOD/Jsd小鼠
NOD/Lt小鼠
实验
IKK-β的活化进而催化胰岛素受体底物 (IRS)特定部位的Ser/Thr残基磷酸化，抑制 信号分子的Tyr残基磷酸化,导致IR。
青 衣
磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)
游离脂肪酸(FFA)释放增多，血清FFA的 升高可引起骨骼肌、肝脏的PI-3K活性降低， 胰岛素的信号传导通路中断， 致使葡萄糖无 法进入细胞内参与代谢，引起IR。
2型糖尿病 II型糖尿病患者不需要依靠胰岛素，可以使 用口服降糖药物来控制血糖，又称非胰岛素依 赖糖尿病。所谓的"2型糖尿病"，是各种致病因 素的作用下，经过漫长的病理过程而形成的。 由于致病因子的存在，正常的血液结构平衡被 破坏，血中胰岛素效力相对减弱，经过体内反 馈系统的启动，首先累及胰岛，使之长期超负 荷工作失去代偿能力。再继续下去，就像强迫 一个带病的人干活一样，最终累死。
糖原合成酶
在周围组织对葡萄糖的非氧化摄取、合成 糖原的过程中，糖原合成酶（GSY）基因 产物起到重要作用。这一过程的受阻可引 起周围组织对胰岛素的抵抗IR， 在2型糖尿病患者GSY基因中发现了双核苷酸 复序列多态性（TG）。它位于19号染色体载 脂蛋白C-2及富含组氨酸的钙结合蛋白基因之 间，拥有10个等位基因，杂合度0.82，在2型 青 糖尿病发病及胰岛素抵抗中的作用机制尚待进 衣 一步研究。
胰岛素抵抗的机制
2型的发病机制
胰岛β细胞凋亡的机制
青 衣
胰岛素的信号的转导通路
青 衣
胰岛素受体(INSR) 胰岛素受体是一个四聚体，由两个α亚基和两个β亚基 通过二硫键连接。两个α亚基位于细胞 质膜的外侧，其上有胰岛素的结合位点；两个β亚基 是跨膜蛋白，起信号转导作用。无胰岛素结 合时，受体的酪氨酸蛋白激酶没有活性。当胰岛素与 受体的α亚基结合并改变了β亚基的构型 后，酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活后可催化两个反 应∶①使四聚体复合物中β亚基特异位点的酪氨酸残 基磷酸化,这种过程称为自我磷酸化②将胰岛素受体底 物(IRS)上具有重要作用的十几个酪氨酸残基磷酸化， 磷酸化的IRS能够结合并激活下游效应物。
青 衣
什么是胰岛素抵抗
•
IR是指机体在一定量的胰岛素水平作用下,葡萄糖摄 取和处理能力降低,肌细胞和脂肪细胞不能利用糖,以及肝 细胞不能有效抑制糖原分解和糖异生,而向血中释放过多 葡萄糖,致使血糖浓度增高。
青 衣
(1)从胰岛素基因水平
1.1胰岛素分子上的某一个氨基酸被代 替，而此氨基酸对胰岛素的生物活性 起关键性作用
青 衣
葡萄糖激酶
在起病早期 或伴明显家族史 的常见型2型糖 尿病中见到GCK 内含子1b变异。 导致该酶的结构 改变从而无法将 葡萄糖转化为6磷酸葡萄糖。
青 衣
Exon 1a 1b 1c 2 3 4 56 7 8 9 10
GCK结构示意图
血糖增高
GCK表达 葡萄糖 6-磷酸葡萄糖 胰岛素分泌
肝糖元合成
糖尿病的分子机制
11级病理班
• 唐同学，男，15岁。三个月 前受凉感冒，之后常感觉口 渴、总想喝水、感觉没有力 气，体重减轻5斤。 • 诊断：1型糖尿病，糖尿病酮 症酸中毒。
2
1型糖尿病
IDDM • 是人类一种内分泌疾病，多数情况 下是由自身免疫系统损伤了胰岛β 细胞所致的 • 当胰腺中超过了90％的β细胞受损 时出现临床表现（空腹高血糖，糖 尿及酮症酸中毒）
在2型糖尿病患者中，高血糖活化这些通路， 但由于胰岛β细胞的超氧物歧化酶、过氧化氢酶和 谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶表达量低，进而抗 氧化能力低，因此β细胞特别易受到氧化应激的损 害。 在2型糖尿病患者β细胞处于自由基的慢性 增加和细胞内氧化还原调节能力降低的环境， 引起β 细胞凋亡。
青 衣
内质网应激 各种原因导致的未折叠蛋白或错误折叠蛋白在 内质网 腔内的积聚，被称为内质网应激。在胰岛 素抵抗和2型糖尿病时，由于胰岛素原的合成增加， 当超过内质网的负荷，引起内质网应激，其中由 蛋白质堆积所引起的一系列后续反应称为未折叠 蛋白反应（unfolded protein response，UPR）。 未折叠蛋白反应首先表现为蛋白质合成暂停，随 着应激反应蛋白基因表达，可进一步改善细胞生 理状态。但当应激原强度超过细胞自身处理能力 时，内质网也会诱导特有的内质网性细胞凋亡通 青 路， 诱导β细胞凋亡。 衣
线粒体途径
Cyt-c
Apaf-1
Caspase9
ATP
激活效应Caspase-3，6，7
颗粒酶B途径
颗粒酶B存在于CTL细胞和NK细胞中
T细胞活化之后会释放颗粒酶和穿孔素
激活Caspase3，7，8，10
Caspase（半胱天冬蛋白酶）
通过剪切核内底物 （核纤层蛋白，细胞骨架蛋白等） 使细胞凋亡
2· 疾病
基因
思路：（1）先做基因改变，再致病 ， （2）先致病，再做基因改变 青
衣
实例：
• • • • • 1.材料： 2.细胞培养： 5% CO2 33摄氏度 3.细胞分组 4.western blotting 检测 NICIDI 的表达 5.统计学处理
青 衣
展望：
• 分子生物学家： 在我心中，有一个梦，能用基因治疗所有的痛； 万千基因，谁是真的元凶，愿患者生命从此与过往不同； 分子魂，基因梦，魂牵梦萦是动力的泵。
B52突变（苯丙氨酸 亮氨酸） INS一级 结构改变----受体结合障碍。
1.2胰岛素原转换为胰岛素的过程中，正 常的咸基残端被裂开。
65位（精氨酸 非咸性氨基酸） 蛋白酶识别点 消失 INS加工障碍 胰岛素原在C肽和B链之间断裂 妨碍受体识别
青 衣
（2）从胰岛素受体水平
1 2 3 4 5 6 789 10 11 12 13 14 21 22
衣
三 实验设计
根据一中筛选的可疑基因， 通过查询相关文献进一步去除已知的基因
筛选出新的可疑基因
再按可疑度的高低逐个依次研究
于是问题到这一步转化成了：如何确定找到一个可疑
的基因是否为致病基因
青 衣
1· 比较该基因在不同物种之间的分布
• 原因：人和实验动物（如老鼠）毕竟是不同的， 有些基因实验动物有而人没有， 因此对人类而言也没有进一步的临床意义
脂毒性作用
FFA可通过增加合成鞘髓磷脂醇产物一酰 基鞘氨醇（一个细胞凋亡信息分子）导致β细 胞凋亡，酰基鞘氨醇可上调NF-κB的表达，而 后者又可上调NO合酶的表达，使NO产生增加； FFA可以通过一氧化氮独立机制的影响使正常 的胰岛β细胞凋亡。
青 衣
寻找新的致病基因
青 衣
一· 实验目的
进一步寻找新的目的基因
1型糖尿病的分类
免疫介导糖尿病（1A） 特发性糖尿病(1B)
1A研究中使用的动物模型
• NOD小鼠（非肥胖糖尿病小鼠） • BB大鼠（Biobreading大鼠） 证实了T细胞是 β细胞破坏的启动者和最终效应者
NOD小鼠
NOD小鼠的MHC中缺乏Ⅱ类E（与HLA-DR同 源）
1A发病与HLA复合物上DQ-A和DQ-B有关
糖毒性作用
长期高血糖可能影响参与凋亡的基因 表达，通过改变Bcl蛋白家族之间的平衡 来调节β细胞凋亡水平。Federici等发现 在高葡萄糖（16.7mmol/L） 条件下，高 血糖能够持续增加促凋亡基因Bad、Bid、 Bik的表达，减少Bcl-xl抗凋亡基因的表 达，而对Bcl-2抗凋亡基因的表达没有影 响。高血糖打破了促凋亡和抗凋亡之间的 平衡，并向着凋亡的方向发展，促进胰岛 青 细 胞凋亡。 衣
发病雌性NOD小鼠 未发病雌性NOD小鼠
通过RT-PCR技术检测发病的NOD小鼠的 CD4+T细胞更偏向于分泌辅助细胞TH1的 致炎淋巴因子，其中尤其是 INF-γ。 CD4+和CD25+的T细胞增多 CD4+和CD25+的T细胞未增多
自身免疫的胰腺炎
还有研究表明当 T细和 胞 诱导发 IL-12 IL-18 Байду номын сангаас 育为TH2时不 淋巴细胞向 TH1分化的相关细胞因子 会者T 产 生1A
Y
人类有
不同亲缘性动物对比
青 衣
换下一个
关于如何符合：
可以分不同的层次展开 1· 细胞水平：对人类某些组织细胞进行离体培养， 对某些基因进行操作（如基因的敲除、沉默、 低表达、过表达） 观察其对细胞的影响 2· 个体水平：小鼠
猴子
猩猩
青 衣
验证思路
不变 1· 基因 变 疾病
例：体外高糖培养小鼠肾小球足细胞 检测NICDI表达与肾小球足细胞凋亡关系，并了解信 号通路是否介导高糖对NOTCH通路的激活
外显子
信号肽
胰岛素结 合区
富含半胱氨 酸区域
选择性可剪切 外显子
前受体胯加 工区
酷氨酸激 酶
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
胰岛素受体基因结构图
青 衣
编码受体的基因改变 胰岛素受体基因突变导致正常受体数量 减少：受体降解加速：受体酪氨酸酶活性降 低：受体再利用障碍：受体与胰岛素的亲和 力下降从而导致胰岛素抵抗，此时胰岛素β细 胞代偿性分泌大量胰岛素，形成高胰岛素血 症，持续高胰岛素血症进一步降低胰岛素的 生物效应，由此恶性循环。
胰岛β细胞凋亡
• 炎症应激
• 氧化应激 • 内质网应激
• 糖毒性作用
青 衣
• 脂毒性作用
炎症应激
高糖可诱导胰岛细胞IL-1β合成 和分泌，促进Fas触发的β细胞凋亡。 在2型糖尿病患者中浸润于胰岛的巨 噬细胞也可产生IL-1β[35] 。
青 衣
氧化应激
氧化应激（Oxidative Stress，OS）是指体内氧 化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导 致中性粒细 胞炎性浸润，蛋白酶分泌增 加，产生大量氧化中间 产物。 高血糖的致病作用在很大程度上是通过活性氧 簇 （ROS）、活性氮（RNS）生成和继发的氧化应 激反应介导的。ROS、RNS除直接氧化损害 DNA、 蛋白质、脂质、大分子物质外，还间接通过核因子 κB（NF-κB）、p38丝裂原活化蛋白激酶、NH3末 端Jun激酗应激活化蛋白激酶（JNK／SAPK）、己 青 糖胺等细胞应激敏感途径损害组织。 衣
青 衣
谢谢
NOD/Born（环磷酰胺加速糖尿病发病的NOD小鼠）
LADA和1B
LADA（成人隐匿性免疫糖尿病）
1B
β细胞凋亡的信号转导
死亡受体介导的信号途径
线粒体途径
颗粒酶B途径
死亡受体介导的信号途径
IFN-γ
诱导
B细胞
表达
Fas
Caspase8/10
DISC
募集
Fas受体多聚化
DD
FADD
使Caspase8水解活化 激活效应Caspase3,6,7
二· 实验原理
有方向：根据已有的方向进一步深入 无方向：用基因芯片的方法高通量筛选
科研的基本方法 伽利略：问题
修正假说 提出猜想 结果对比 设计实验方案 实验验证
青 衣
（一）立题
• 提出问题：该往哪个方向研究？ 是围绕胰腺展开 直面疾病 还是舍而取其次转攻其他相关的器官？ • 文献查询：胰腺 肾脏 原则： • 实用性：有一定的临床研究价值 • 可行性：在实验中不超过现有的实验条件 • 科学性：尽量根据已有的一些研究成果缩小一下目标范围 • 先进性：采用交心的前沿的技术和方法，以较先进的理论 青 作为研究的指导
青 衣
（3）从胞内水平 胰岛素受体底物IRS 磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K) 葡萄糖激酶 糖原合成酶
青 衣
胰岛素受体底物IRS
基因突变 编码胰岛素受体IRS的基因发生突变 导致正常irs减少引起IR 其他因素导致异常 肿瘤坏死因子(TNF)α和代谢物(多为 FFA、葡萄糖)均可促使IRS的丝氨酸磷酸化 而抑制酪氨酸磷酸化和胰岛素信号转导,从 而导致IR;长期高血糖促使蛋白激酶C活化, 青 胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化,抑制PI催化 衣 3K 活性,导致IR
自身抗原到底是胰岛素还是谷氨酸脱羧酶（GAD）?
自身免疫的胰腺炎
白细胞:胰岛外周积累除了ER-MP25+还有MOMA-1+ 巨噬细胞:BM8+巨噬细胞 T淋巴细胞:CD4+>CD8+ B淋巴细胞:对T淋巴细胞有辅助作用（APC）
直接和间接
B淋巴细胞的辅助作用
NOD/Jsd小鼠
NOD/Lt小鼠
实验
IKK-β的活化进而催化胰岛素受体底物 (IRS)特定部位的Ser/Thr残基磷酸化，抑制 信号分子的Tyr残基磷酸化,导致IR。
青 衣
磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)
游离脂肪酸(FFA)释放增多，血清FFA的 升高可引起骨骼肌、肝脏的PI-3K活性降低， 胰岛素的信号传导通路中断， 致使葡萄糖无 法进入细胞内参与代谢，引起IR。
2型糖尿病 II型糖尿病患者不需要依靠胰岛素，可以使 用口服降糖药物来控制血糖，又称非胰岛素依 赖糖尿病。所谓的"2型糖尿病"，是各种致病因 素的作用下，经过漫长的病理过程而形成的。 由于致病因子的存在，正常的血液结构平衡被 破坏，血中胰岛素效力相对减弱，经过体内反 馈系统的启动，首先累及胰岛，使之长期超负 荷工作失去代偿能力。再继续下去，就像强迫 一个带病的人干活一样，最终累死。
糖原合成酶
在周围组织对葡萄糖的非氧化摄取、合成 糖原的过程中，糖原合成酶（GSY）基因 产物起到重要作用。这一过程的受阻可引 起周围组织对胰岛素的抵抗IR， 在2型糖尿病患者GSY基因中发现了双核苷酸 复序列多态性（TG）。它位于19号染色体载 脂蛋白C-2及富含组氨酸的钙结合蛋白基因之 间，拥有10个等位基因，杂合度0.82，在2型 青 糖尿病发病及胰岛素抵抗中的作用机制尚待进 衣 一步研究。