糖皮质激素的临床应用

双键 C 11羟基 C1 = C2
无需肝脏活化
CH2OH
OH
CH3 C
O OH
CH3
O
C 6甲基 取代
亲脂性增加 糖皮质活性 5 CH3 盐皮质活性 0.5
地地塞塞米米松松 oorr 倍倍他他米米松松
双键 C1 = C2
C9氟代
OH CH3
CH2OH
CH3 C
O OH
CH3
C16甲基
F
O
糖皮质活性 盐皮质活性
肝脏和肾脏对GCS的清除与年龄成反比。
医学ppt
34
特殊情况下的药代动力学-
妊娠和哺乳 胎盘可把强的松龙转化为无活性的强的松，母
体血与脐带血强的松龙浓度之比为10:1；地塞米 松可顺利通过胎盘，母体血与脐带血浓度相似。 强的松和强的松龙在母乳中的浓度较低,不到 新生儿内源性皮质醇的1/10。 孕妇和哺乳期妇女可以应用强的松
持续小剂量疗一般法在疾病控制后选用 没有单日给药疗效好
隔日疗法
局部给药
医学ppt
49
围手术期用药
成人每天皮质醇分泌量5-25mg 对一年以内应用激素长达几周且处于应激状态者
应补充皮质激素 分娩、大手术时皮质醇生理分泌量75－150毫克／
医学ppt
27
撤药综合征
原发疾病复发 HPA轴受抑，肾上腺皮质
功能低下：低血压、低血 糖、低血钾、低血钠、恶 心、呕吐、腹泻、昏迷、 高热 乏力、关节痛、肌痛
医学ppt
28
糖皮质激素的作用机理：基因调控作用机制
细胞膜
皮质类固醇
皮质类固醇受体 炎症因子表达下降
抗炎分子表达增加
AP
皮质类固醇基因
每日三次口服会严重扰 乱生理激素分泌规律,长 期用药损害HPA轴
医学ppt
47
给药方法
短期给药(疗程短于2周):可以3次/日 长期给药:大剂量 2周内3次/日,以后
改顿服 小剂量不应3次/日给药 隔日顿服:将两日激素合一起顿服,对
HPA轴影响小,但疗效差,不适合初期治 疗
医学ppt
48
选择合甲强适龙8的00－给1000药mg ,方3-5天案
糖皮质激素过多时，出现类固醇性糖尿病； 糖皮质激素缺乏时则发生低血糖。
医学ppt
15
糖皮质激素的生理作用——蛋白质代谢
糖皮质激素促进蛋白质的分解代谢，抑制 蛋白质的合成，导致负氮平衡
长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉 萎缩、骨质疏松、影响儿童生长发育
医学ppt
16
糖皮质激素的生理作用——脂肪代谢
医学ppt
31
主要内容
激素的概念、来源及分类 糖皮质激素的作用、副作用及作用机制 糖皮质激素的应用注意事项 糖皮质激素的临床应用原则 糖皮质激素在风湿病中的应用
医学ppt
32
糖皮质激素类药物使用注意事项
口服给药的吸收速度与其脂溶性程度成正比 注射给药的吸收速度则与其水溶性程度成正比 90%以上的糖皮质激素结合球蛋白和血浆白蛋白
形成
医学ppt
20
糖皮质激素作为抗炎药物
下调促炎因子： IL-1β、IL-1α 淋巴毒素β IL-8 IFN-α、IFN-β Mcp2~4
上调抑制促炎因子：
TGF-β IL-10、IL-10R IL-1RⅡ
抑制炎症
医学ppt
21
糖皮质激素——免疫抑制
抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用 调节淋巴细胞数量和分布的变化 干扰和阻断淋巴细胞的识别 阻碍补体成分附于细胞表面 抑制炎症因子的生成 抑制抗体反应 ……
医学ppt
44
选用何种糖皮质激素
短效糖皮质激素(可的松):对HPA影响小,但作 用弱,只适合肾上腺皮质功能不全的替代治疗
中效糖皮质激素(泼尼松):适合自身免疫性疾 病的治疗
长效糖皮质激素(地塞米松):作用强,对HPA影 响大,适合短期应用
医学ppt
45
医学ppt
46
如何口服泼尼松?
夜间或睡前口服会破坏 凌晨低谷,就不会产生8 时的高峰
皮质醇在生理情况下有较弱的盐皮质激素的作用， 可通过糖皮质激素受体促进钠离子的再吸收和钾、 钙、磷离子的排泌，即保钠排钾作用；
皮质醇过多时，大量皮质醇可使11-羟类固醇脱 氢酶的代谢能力达到饱和而与盐皮质激素受体结合， 促进肾远曲小管钠、钾离子交换而致水钠潴留、钾 离子丢失；
糖皮质激素引起钾离子丢失的另一个原因是因组 织蛋白质分解增强而促使钾离子从细胞内释放。
人工合成的肾上腺皮质激素类药物——两类
与机体天然结构类似的药物
对肾上腺皮质激素结构进行改造的药物
医学ppt
9
肾上腺皮质激素的基本结构
C
D
A
B
医学ppt
10
糖皮质激素的基本结构
C
D
A
B
医学ppt
11
可的松C11位羟化 糖皮质激素活性
可 可的 的松 松
O= CH3
CH2OH
CH3 C
O OH
O
氢 氢化 化可 可的 的松 松
医学ppt
18
糖皮质激素的药理作用
抗炎作用 免疫抑制作用 抗毒作用 抗休克作用
……
医学ppt
19
糖皮质激素的药理作用
抗炎作用——药理剂量 抑制感染性和非感染性炎症反应 对抗物理、化学、生理、免疫所致炎性反应 减轻或防止急性炎症期的炎性渗出、水肿和
炎症细胞浸润 减轻和防止炎症后期的纤维化、粘连及疤痕
%
减少清除
%
甲泼尼 卡马西平
龙
苯巴比妥
208 酮康唑
60
341 三乙酰竹桃霉素 50-70
苯妥英
478 红霉素
50-70
利福平(哮喘者激素失效)
克拉霉素
50-70
口服避孕药
50
泼尼 利福平
酮康唑
27
松龙 抗酸药(减少生物利用度)
口服避孕药
50
卡马西平
41
苯巴比妥
79
苯妥英
76
医学ppt
37
主要内容
激素的概念、来源及分类 糖皮质激素的作用、副作用及作用机制 糖皮质激素的应用注意事项 糖皮质激素的临床应用原则 糖皮质激素在风湿病中的应用
医学ppt
38
糖皮质激素
Why What How
医学ppt
39
肾上腺皮质激素类药物
在临床多种疾病的诊断和治疗应用较广泛 不合理使用导致的不良后果
医学ppt
3
激素的分类
按化学性质分类：含氮类、 类固醇类
按来源分类：下丘脑、垂体、 内分泌靶腺
按部位分类：正位、异位 按功能分类：水盐、物质、生长、
生殖…… 按作用分类：促激素、靶腺激素
医学ppt
4
主题激素？
肾上腺糖皮质激素(glucocoticoids,GCs)
激素
医学ppt
5
医学ppt
24
糖皮质激素的临床应用史
1935 年 E. Kendall 得到小牛 GCs 结晶
1942年化学家们从肾上腺皮质中提取了28种甾体化合 物，其中包括氢化可的松和可的松。 1946 年美国默克研究实验室L.H.Sarett首次合成了可 的松（Cortisone)。
1949年Hench首先用它治疗RA并获得神奇效果，但很 快发现它有许多副作用。
糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素 等的脂肪分解作用来促进脂肪分解、增加游离脂 肪酸并进入血中产生作用；
因其升高血糖的作用，刺激胰岛素分泌，促进脂 肪合成，使身体内总的脂肪量增多。
超生理剂量的糖皮质激素可改变身体脂肪的分布， 形成满月脸和向心性肥胖。
医学ppt
17
糖皮质激素的生理作用—水和电解质代谢
糖皮质激素的临床应用
哈尔滨医科大学附属第一医院 风湿免疫科 张志毅
医学ppt
1
主要内容
激素的概念、来源及分类 糖皮质激素的作用、副作用及作用机制 糖皮质激素的应用注意事项 糖皮质激素的临床应用原则 糖皮质激素在风湿病中的应用
医学ppt
2
激素(hormone)的定义
激素是内分泌细胞释放的高效能有机 化学物质，经体液传送后，对其他细 胞或器官的功能起兴奋或抑制的调节 作用。
结合而无生物活性 仅10%的游离部分具有生物活性 在体内的分布无选择性，但炎性反应部位血流量
及血管通透性增加，其药物浓度可高于其他部位
医学ppt
33
特殊情况下的药代动力学-
肝脏疾病 肝脏疾病可影响强的松向强的松龙的转化，
但同时亦减少它的清除，总的效应是强的松龙浓 度增加。 肾脏疾病
GCS在慢性肾功能不全的病人中浓度增加。 老年人
医学ppt
35
糖皮质激素类药物体内相互作用
主要考虑以下相关因素： 不良反应的叠加
致溃疡药物：非甾体解热镇痛药 致感染药物：免疫抑制剂，疫苗 致高血糖药物：噻嗪类利尿药： 致精神症状药物：三环类抗抑郁药 致水肿药物：蛋白质同化激素
其他……
医学ppt
36
联合用药对糖皮质激素代谢的影响
GC
增加清除
OH CH3
CH2OH
CH3 C
O OH
O
医学ppt
12
外 源 性 糖 皮 质 激 素
泼泼尼尼松松龙龙（（强强的的松松龙龙））
CH2OH
OH
CH3 C
O OH
CH3 O
C1=C2双键结构
O
糖皮质激素活性4 盐皮质激素活性 0.8
泼泼尼尼松松（（强强的的松松））
CH2OH
CO
O =
OH
甲甲泼泼尼尼龙龙（（甲甲强强龙龙））
应注意药理剂量的不良反应
医学ppt
43
临床应用的一些似是而非的问题
一位需要服用泼尼松30毫克／天的病人,有三种用 法:10毫克每日三次,30毫克每日晨服,60毫克隔日 顿服，孰优孰劣，如何评判?
一位需要静脉注射激素的病人，用地塞米松8毫克， 还是甲强龙40毫克？
每月肌注一次长效激素代替每日口服激素非常方便， 病人感觉也很好，如何评价这种疗法?
从足量开始 逐渐减量 长期用药应寻找最适合的最小维持量 出现反跳现象应及时处理 密切监测肾上腺糖皮质激素类药物的不
良反应 使用肾上腺盐皮质激素类药物也应注意
适应症、严格掌握剂量及疗程。
医学ppt
42
激素类药物临床应用的基本原则
应用生理剂量作为替代治疗时，无明显 不良反应。
应用药理剂量时，不良反应多与疗程、剂 量、用药种类、用法及给药途径等有密切关 系。
基因 (DNA) 细胞核
医学ppt
29
AP=Actived Protein激活蛋白
糖皮质激素作用机理
其他学说 非基因：细胞膜表面受体或细胞膜的物
理、化学相互作用，数分钟出现效应 炎症时淋巴细胞增多及相应受体表达增
多
医学ppt
30
糖皮质激素疗效及不良反应差异
与GR多态性有关 α-GR：GC发挥活性 β-GR：内源性GC抑制物
无指征广泛治疗 品种和剂量的错误选择 使用方法及疗程的不合理安排 给患者的健康乃至生命造成重大影响
医学ppt
40
肾上腺皮质激素类药物
应规范使用及提高临床正确应用的水平 合理给药方案，避免或减少不良反应 保障患者用药安全，提高疗效及降低医
药费用 正确掌握治疗原则及合理使用
医学ppt
41
糖皮质激素类药物使用注意
1950年，Kendall获得诺贝尔医学奖。
尽管它在临床应用已近半个世纪，关于它的风险和效 益的争论一直持续不断。
医学ppt
25
糖皮质激素副作用
作用广泛，副作用亦多(双刃剑） 药源性激素增多 撤药综合征
医学ppt
26
药源性肾上腺皮质功能亢进
物质代谢和水盐代谢紊乱
向心性肥胖、满月脸、痤疮、多毛、 乏力、低血钾、水肿、高血压、高血糖
6
球状带 束状带 网状带
医学ppt
盐皮质激素 醛固酮
糖皮质激素 氢化可的松
性激素
7
主要内容
激素的概念、来源及分类 糖皮质激素的作用、副作用及作用机制 糖皮质激素的应用注意事项 糖皮质激素的临床应用原则 糖皮质激素在风湿病中的应用
医学ppt
8
肾上腺皮质激素来源
肾上腺皮质激素合成
肾上腺皮质细胞利用血中胆固醇合成 C21甾体，属于类固醇激素（甾体激素）， 包括肾上腺糖皮质激素和盐皮质激素
医学ppt
22
糖皮质激素的药理作用
抗休克作用
扩张血管，增强心肌收缩力
降低血管对某些缩血管活性物质的敏感 性，改善微循环
稳定溶酶体膜，提高机体对细菌内毒素 的耐受力
广泛应用于各种严重休克，特别是感染性 休克的治疗
医学ppt
23
糖皮质激素
作用广泛 适应症广泛 副作用广泛
C
DBaidu Nhomakorabea
A
B
医学ppt
用于血管炎及SLE威胁生命的并发症
持续大剂量方案 安 可全 出,现不强头抑的痛制松、H>高P4A5血轴mg压,/不d、产>高1生w血骨糖质、疏股松骨,头坏死
最小的有效剂量不详320mg-100mg-1000mg
大剂量冲击治副疗作容用发小生强,率对的低生松,长7对.抑5骨-制1质0及m疏gH/松PdA的轴发抑生制率小无,库影兴响氏面
亲脂性增加 糖皮质活性20 盐皮质活性0
医学ppt
13
生理效应： 影响物质代谢
药理作用： 抗炎、免疫抑制…
医学ppt
14
糖皮质激素的生理作用——糖代谢
糖皮质激素是机体主要的升糖激素之一
刺激肝脏葡萄糖异生 抑制多种外周组织的葡萄糖利用 刺激肝糖原合成来促进糖原异生 增加肝糖原、肌糖原含量 减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程 减少机体组织对葡萄糖的利用