第八章拟胆碱药和抗胆碱药优秀课件

O
CH3
H2N
O
N(CH3)3 Bethanechol Chloride
二.乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 乙酰胆碱酶能迅速地催化水解神经末梢 释放的乙酰胆碱使之失去活性。临床使 用的胆碱酯酶抑制剂可与乙酰胆碱酯酶 的酯解部分或负离子结合，从而阻碍乙 酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解，从而增 强并延长了乙酰胆碱的生理作用。
2.毒覃碱样作用拟胆碱药
• 此类药物只对M样作用而无N样作用。除
毒覃碱外，还有氯贝胆碱（8－6）、氯
醋甲胆碱（8－7） 、氧特莫林（8－8）
和匹鲁卡品等。
R2
R1 NH2 R2 CH3 (8-3)
R1COOCHCH2N(CH3)3Cl-
R1 CH3 R2 CH3 (8-4)
N (8-5)
N O
硝酸匹鲁卡品
分布
生理功能
激动剂药物作用 拮抗剂药物作用
大脑皮质、海马、纹状体、 周围神经节和分泌腺体
与传递神经元的兴奋 冲动有关、调节大脑 的各种功能，并调节 汗腺和消化腺体的分 泌
治疗早老性痴呆
治疗消化道溃疡
中枢神经系统较低脑区和心 引起心肌收缩力减弱、 有可能用于治疗 治疗心动徐缓性
脏等周围效应器组织
心率降低、传导减慢 冠心病和心动过 心率失常
HH
• 结构式： C2H5
CH2
N CH3HNO3
OO
N
• 学名：(3S,4R)-3-乙基－4[(1-甲基米唑基－5）甲基]－ 3H－二氢呋喃酮－2硝酸盐。
• 状态：无色结晶或白色结晶性粉末；无臭，味略苦， 遇光易变质，易溶于水，略溶乙醇，不溶于氯仿或乙 醚。
• 适应症状：主要表现为毒覃碱样作用，对汗腺、唾液 腺的作用特别强，有缩小瞳孔、降低眼内压作用。临 床用于缓解和消除青光眼的各种症状。
• 胆碱酯抑制剂
拟胆碱药指一类作用与乙酰胆碱相似的药物
直接拟胆碱药：作用并兴奋Ach-受体 (M 受体/N 受体)
间接拟胆碱药：抑制Ach-E，使Ach水解受到 抑制，增加内源性Ach在突触间隙中的量
分类
M受体激动剂
胆碱酯酶抑制剂
人工合成的 天然生物碱
可逆的 不可逆的
M受体激动剂
muscarinic receptor agonists
H 2O
NN
CH3 CH3 （毒扁豆酚）
溴新斯的明
• 学名：溴化（3－羟苯基）－三甲铵的二 甲氨基甲酸酯。
• 状态：白色结晶性粉末、无臭、味苦、 有引湿性，易溶于水，不溶乙醚。
M受体，心脏活动抑制（M2），平滑肌收缩（M3） ，腺体分泌增加（M1、M3） ，瞳孔缩小（M3）等。 老年痴呆（M1）
N1位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的 节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。
N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电 位，导致骨骼肌收缩。
第一节 拟胆碱药
• 直接作用于胆碱受体的胆碱药(胆碱受体 激动剂）
毒扁豆碱
• 又名依色林，产于西非洲。拟胆碱作用比乙酰 胆碱大300倍。其水杨酸盐临床用于治疗青光眼
和缩瞳。
• 不易合成，毒性大，易成瘾，水溶液不稳定易
水解为毒扁豆酚失去抑制胆碱酯酶作用等缺点。
故多进行合成代用品研究。
CH3NHCOO
CH3
HO
CH3
NN CH3 CH3 (毒扁豆碱）
速
腺体和平滑肌 腺体和平滑肌
血管平滑肌舒张、胃 肠道和膀胱平滑肌收 缩、括约肌松弛、瞳 孔缩小、腺体分泌增 加
抑制钙离子通道
治疗痉挛性血管 病、手术后腹气 胀、尿潴溜
缺乏特异性配基
治疗慢性阻塞性 呼吸道疾病、尿 失禁
大脑
孤儿受体
缺乏特异性配基
神经节
释放乙酰胆碱
治疗早老性痴呆 治疗高血压
神经肌肉接头
松弛骨骼肌
直接作用于胆碱受体的胆碱药
• 1.完全拟胆碱药 • 2.毒覃碱样作用拟胆碱药 • 3.选择性M1受体激动剂研究前景
1.完全拟胆碱药
• 作用与乙酰胆碱相似，既作用于M受体，
也作用N受体。如槟榔碱（8－4）和氯化
氨甲酰胆碱（8－5）。毒副反应较大，
现已少用。
R
O
• 结构式：
N
Rຫໍສະໝຸດ Baidu
OCH3
(8-1)
CH3
O
CH3
O
N+(CH3)3
乙酰胆碱（ACh）
• ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作 用。
• ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度 极低。
• ACh化学稳定性差，在水溶液、胃肠道和血液中均易 被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。
乙酰胆碱的结构修饰
O
N+
第八章拟胆碱药和抗胆碱药
1
副交感神经系统可保持身体在安静状态下
的生理平衡，其作用有三个方面：①增进 胃肠的活动，消化腺的分泌，促进大小便 的排出，保持身体的能量。②瞳孔缩小以 减少刺激，促进肝糖原的生成，以储蓄能 源。③心跳减慢，血压降低，支气管缩小， 以节省不必要的消耗，协助生殖活动，如 使生殖血管扩张，性器官分泌液增加。
O
O
H3C
乙酰氧基
O
亚乙基桥
N(CH3)3
季胺盐
季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关 三乙基：则呈现抗胆碱作用
亚乙基桥： “五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子 之间，以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－ C－N），才能获得最大拟胆碱活性
乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加， 氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低
• M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化 道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑 肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩； 腺体分泌增加。
• M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 • M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降
低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还 具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。
• 胆碱在神经末梢释放递质为乙酰胆碱。乙酰胆 碱在体内引起两类效应：
• 1.毒覃碱样作用（M受体） • 2.烟碱样作用（N受体）
HO
Me O
+
NMe3 Cl-
（M受体）
N
N
CH3 (N受体）
HO
N+ O 毒蕈碱 Muscarine
N
烟碱 Nicotine
受体 M M1
M2
M3
M4 M5 N N1 N2
3.选择性M1受体激动剂研究景
• 人口老龄化的发病率的提高，使老年痴呆病防 治显得越来越重要。常见的阿耳茨海默病的治 疗药物就是M1受体激动剂，乙酰胆碱释放增 强剂以及胆碱酯酶抑制剂等开发的。
• 上述各种拟胆碱类药物为先导化合物进行结构 改造研究，发现一批M1受体选择性激动剂。 进行阿耳茨海默病治疗的临床研究。