GLP-1临床应用
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基于胰高血糖素样肽1降糖药物的 临床应用共识
出处
前言
自从2005年国际上第一个肠促胰素类药上市以来，此类药 物的研究和临床应用有了飞速的发展。
目前在我国已经上市2种胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动 剂和5种二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂.
目录
一． 肠促胰素类药物的发现和发展 二． 作用机制 三． 药物分类 四． 临床应用 五． 小结
7
L F I EWL K
GPSS
利拉鲁肽
GLP-1
(7-37) 酰胺 H A E G T F T S D V S S Y L E G G A A L E F I A W L V L G R G
蛋白水解失活的位点(DPP-4)
利7 拉鲁10 肽 15
（2）GLP-1的胰腺外作用
作用于胃肠道，延缓胃排空、肠道蠕动、抑制胃酸和五肽胃 泌素分泌，减少餐后血糖波动，减轻体重。
作用于中枢神经系统，抑制食欲、增加饱腹感。 作用于心血管系统，降低收缩压、改善心肌缺血和心肌收缩
功能。
作用于肝，抑制肝糖生成、降低肝酶、降低血脂、改善肝功 能。
作用于肾，增加肥胖者的钠排泄、减少H+分泌、降低肾小球 高滤过，对肾脏可能起到保护作用。
完整性
GIP和GLP-1的区别
区别点
GIP
GLP-1
编码
17号常染色体长臂基因
2号常染色体长臂的胰高糖 素原基因
性质
42个氨基酸的肽类物质
30个氨基酸的肠肽类激素
分泌细胞 特点 临床应用
十二指肠和空肠近端的K细 由回肠和结肠的L细胞分泌 胞分泌
T2DM GIP水平N或↑,促INS 促进INS分泌与合成、抑制β
1969年，Unger等首先以“肠-胰岛轴”来描述肠道与胰岛之间的关联。
肠促胰素效应
血浆葡萄糖(mmol/L) 胰岛素 (mU/L)
血浆葡萄糖 15
10 5
胰岛素应答反应 80
60
40
肠促胰素 效应
20
0 –10 –5
60
120
180
时间 (分)
口服葡萄糖负荷
0
–10 –5
60
120
ຫໍສະໝຸດ Baidu
180
时间 (分)
一、肠促胰素类药物的发现和发展
二十世纪初期，人们发现营养物质摄入后，从肠 道分泌的某种激素可以刺激胰岛素分泌从而产生降 低血糖的作用。
1929年，冯德培等率先命名该物质为“肠抑胃素”（enterogastrone）， 同年，Zunz等将该物质命名为“肠促胰素”（incretin）
1964年Elrick等发现了“肠促胰素效应”。
三、药物分类
目前有两大类药物：分别为GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制 剂。 GLP-1受体激动剂主要通过外源性补充GLP-1，以使体内的 GLP-1水平达到药理浓度而发挥作用 DPP4抑制剂通过阻止DPP-4酶降解体内GLP-1，使得GLP-1 在生理浓度范围内有一定程度的升高而发挥作用
分泌作用↓，对α 细胞无 细胞凋亡、抑制胰高糖素分
作用
泌
受限
广泛应用
1993年，Nauck等对磺脲类药物不能有效控制的T2DM， 应用GLP-1后，能够显著降低血糖；当血糖达到正常水平 时，持续输注GLP-1血糖仍呈稳定状态，进一步表明了 GLP-1的葡萄糖浓度依赖性降糖的特征。
研究还发现肠促胰素，尤其是GLP-1可对T2DM患者的代 谢异常进行多方面的调控。
（1）GLP-1受体激动剂
餐时GLP-1受体激动剂（短效）
非餐时GLP-1受体激动剂（长效）
化合物 半衰期 疗效 空腹血糖水平 餐后高血糖
艾塞那肽、利司那肽 2-5h
中度降低 强效降低
HBA1C降幅
0.8%~1.5%
胰高糖素分泌 降低
胃排空速率 血压 心率 体重减轻 恶心
延缓 降低 无影响或轻度增加（0-2bpm） 1-5Kg 20%-50% 缓慢减弱（数周到数月）
7
10
15
20
25
30
35 37
(7-37) 酰胺
艾塞那肽
H G E 7G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S
• ~与人GLP-1的同源性为53% • 与GLP-1受体结合的亲和力相似 • 抵抗DPP-4酶的降解 • 半衰期为2.1 小时
静脉输注葡萄糖
• 尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注 葡萄糖
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, 健康志愿者(n=8)
肠促胰素引起的胰岛素分泌能力约占全部胰岛素分泌量的 50％～70％
肠促胰素刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖浓度依赖的特 点，故在调节血糖的同时，引起低血糖的风险很低。
1986至1987年，
Drucker和Orskov等发现。
胰高糖素原 肠道L细胞内酶解
胰岛α 细胞酶解
肠高糖素
GLP-1(37个AA)
GLP-2(35个AA)
胰高糖素（29个AA)
水解为生物活性的 GLP-1(7-37)，酰胺化为 具有活性的 GLP-1(7-36)酰胺
恢复和维持小肠 粘膜上皮细胞的
Nauck M，Reduced incretin effectin type 2(non-insulin dependent)diabetes[J]．Diabetologia，1986，29：46·52．
肠促胰素
GIP
GLP-1
1930年被发现的第一个肠促胰素， 早期被命名为抑胃肽
1973年被更名为 葡萄糖依赖性胰岛素释放肽
阿必鲁肽、利拉鲁肽、杜拉鲁肽 12h-几天
强效降低 中度降低 同左 降低 无影响 降低 中度增加（2-5bpm） 2-5Kg 20-40% 快速减弱 （4-8周）
艾塞那肽
GLP-1
H A E G T F T S D V S S Y L E GQ A A KE F I AWL V K GRG
蛋白水解失活的位点(DPP-4)
． Nauck MA．.Diabetologia，1993，36:74l-744
二、作用机制
胰岛β细胞
I胰岛 a细胞
GLP-1
（1）对胰腺作用
GLP-1通过KATP通道释放胰岛素 GLP-1通过刺激胰岛素前体基因表达而合成胰岛素。 GLP-1通过抑制胰岛α细胞释放胰高糖素而降低血糖。 GLP-1对胰腺的作用还包括保护β细胞、增加β细胞量。
出处
前言
自从2005年国际上第一个肠促胰素类药上市以来，此类药 物的研究和临床应用有了飞速的发展。
目前在我国已经上市2种胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动 剂和5种二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂.
目录
一． 肠促胰素类药物的发现和发展 二． 作用机制 三． 药物分类 四． 临床应用 五． 小结
7
L F I EWL K
GPSS
利拉鲁肽
GLP-1
(7-37) 酰胺 H A E G T F T S D V S S Y L E G G A A L E F I A W L V L G R G
蛋白水解失活的位点(DPP-4)
利7 拉鲁10 肽 15
（2）GLP-1的胰腺外作用
作用于胃肠道，延缓胃排空、肠道蠕动、抑制胃酸和五肽胃 泌素分泌，减少餐后血糖波动，减轻体重。
作用于中枢神经系统，抑制食欲、增加饱腹感。 作用于心血管系统，降低收缩压、改善心肌缺血和心肌收缩
功能。
作用于肝，抑制肝糖生成、降低肝酶、降低血脂、改善肝功 能。
作用于肾，增加肥胖者的钠排泄、减少H+分泌、降低肾小球 高滤过，对肾脏可能起到保护作用。
完整性
GIP和GLP-1的区别
区别点
GIP
GLP-1
编码
17号常染色体长臂基因
2号常染色体长臂的胰高糖 素原基因
性质
42个氨基酸的肽类物质
30个氨基酸的肠肽类激素
分泌细胞 特点 临床应用
十二指肠和空肠近端的K细 由回肠和结肠的L细胞分泌 胞分泌
T2DM GIP水平N或↑,促INS 促进INS分泌与合成、抑制β
1969年，Unger等首先以“肠-胰岛轴”来描述肠道与胰岛之间的关联。
肠促胰素效应
血浆葡萄糖(mmol/L) 胰岛素 (mU/L)
血浆葡萄糖 15
10 5
胰岛素应答反应 80
60
40
肠促胰素 效应
20
0 –10 –5
60
120
180
时间 (分)
口服葡萄糖负荷
0
–10 –5
60
120
ຫໍສະໝຸດ Baidu
180
时间 (分)
一、肠促胰素类药物的发现和发展
二十世纪初期，人们发现营养物质摄入后，从肠 道分泌的某种激素可以刺激胰岛素分泌从而产生降 低血糖的作用。
1929年，冯德培等率先命名该物质为“肠抑胃素”（enterogastrone）， 同年，Zunz等将该物质命名为“肠促胰素”（incretin）
1964年Elrick等发现了“肠促胰素效应”。
三、药物分类
目前有两大类药物：分别为GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制 剂。 GLP-1受体激动剂主要通过外源性补充GLP-1，以使体内的 GLP-1水平达到药理浓度而发挥作用 DPP4抑制剂通过阻止DPP-4酶降解体内GLP-1，使得GLP-1 在生理浓度范围内有一定程度的升高而发挥作用
分泌作用↓，对α 细胞无 细胞凋亡、抑制胰高糖素分
作用
泌
受限
广泛应用
1993年，Nauck等对磺脲类药物不能有效控制的T2DM， 应用GLP-1后，能够显著降低血糖；当血糖达到正常水平 时，持续输注GLP-1血糖仍呈稳定状态，进一步表明了 GLP-1的葡萄糖浓度依赖性降糖的特征。
研究还发现肠促胰素，尤其是GLP-1可对T2DM患者的代 谢异常进行多方面的调控。
（1）GLP-1受体激动剂
餐时GLP-1受体激动剂（短效）
非餐时GLP-1受体激动剂（长效）
化合物 半衰期 疗效 空腹血糖水平 餐后高血糖
艾塞那肽、利司那肽 2-5h
中度降低 强效降低
HBA1C降幅
0.8%~1.5%
胰高糖素分泌 降低
胃排空速率 血压 心率 体重减轻 恶心
延缓 降低 无影响或轻度增加（0-2bpm） 1-5Kg 20%-50% 缓慢减弱（数周到数月）
7
10
15
20
25
30
35 37
(7-37) 酰胺
艾塞那肽
H G E 7G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S
• ~与人GLP-1的同源性为53% • 与GLP-1受体结合的亲和力相似 • 抵抗DPP-4酶的降解 • 半衰期为2.1 小时
静脉输注葡萄糖
• 尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注 葡萄糖
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, 健康志愿者(n=8)
肠促胰素引起的胰岛素分泌能力约占全部胰岛素分泌量的 50％～70％
肠促胰素刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖浓度依赖的特 点，故在调节血糖的同时，引起低血糖的风险很低。
1986至1987年，
Drucker和Orskov等发现。
胰高糖素原 肠道L细胞内酶解
胰岛α 细胞酶解
肠高糖素
GLP-1(37个AA)
GLP-2(35个AA)
胰高糖素（29个AA)
水解为生物活性的 GLP-1(7-37)，酰胺化为 具有活性的 GLP-1(7-36)酰胺
恢复和维持小肠 粘膜上皮细胞的
Nauck M，Reduced incretin effectin type 2(non-insulin dependent)diabetes[J]．Diabetologia，1986，29：46·52．
肠促胰素
GIP
GLP-1
1930年被发现的第一个肠促胰素， 早期被命名为抑胃肽
1973年被更名为 葡萄糖依赖性胰岛素释放肽
阿必鲁肽、利拉鲁肽、杜拉鲁肽 12h-几天
强效降低 中度降低 同左 降低 无影响 降低 中度增加（2-5bpm） 2-5Kg 20-40% 快速减弱 （4-8周）
艾塞那肽
GLP-1
H A E G T F T S D V S S Y L E GQ A A KE F I AWL V K GRG
蛋白水解失活的位点(DPP-4)
． Nauck MA．.Diabetologia，1993，36:74l-744
二、作用机制
胰岛β细胞
I胰岛 a细胞
GLP-1
（1）对胰腺作用
GLP-1通过KATP通道释放胰岛素 GLP-1通过刺激胰岛素前体基因表达而合成胰岛素。 GLP-1通过抑制胰岛α细胞释放胰高糖素而降低血糖。 GLP-1对胰腺的作用还包括保护β细胞、增加β细胞量。