儿科抗菌药物合理使用

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β内酰胺类和阿奇霉素的组织穿透性
（组织/血清比例）
感染组织
β内酰胺类
扁桃体、鼻窦组织 0.24～0.16
肺
0.31
中耳渗液
0.15
皮肤
阿奇霉素 ＞100 ＞100 ＞300 35
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平均谷浓度 9.4 mg/L
万古霉素谷浓度意义 20.4 mg/L
平均 AUC2 318 ± 111mg/h/L
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英国2011年儿童CAP管理指南
所有CAP患儿，口服抗菌药物疗法均推荐首选 阿莫西林，因为其对引起小儿CAP的大部分病 原菌有效，且接受度高而价廉 [B]
替代选择是阿莫西林-克拉维酸、头孢克洛、红 霉素、阿奇霉素和克拉霉素 [B]
任何年龄小儿CAP对一线经验治疗疗效不佳时 可增加大环内酯类 [D]
如果怀疑支原体或衣原体肺炎或在极重肺炎患 儿，应使用/联合使用大环内酯类抗菌药物[D]
Thorax 2011;66:ii1-ii23
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英国2011年儿童CAP管理指南
流感伴发肺炎者推荐阿莫西林-克拉维酸 [D] 对CAP患儿口服抗菌药物安全而有效，即使在重症
肺炎也可推荐口服治疗[A+]
不能接受口服液体或无法吸收口服抗菌药物的CAP 患儿 （即因呕吐）可静脉使用抗菌药物 [D]
注意感染组织部位抗菌药物有效浓度 在保证疗效前提下尽可能缩短抗菌药物疗程 减轻抗菌药物的选择性压力、合理使用现有的
抗菌药物，延长现有抗菌药物生命，以减缓细 菌耐药的速度
Clinical Infectious Diseases Advance Access published August 30, 2011
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法规 — 抗菌药物管理 临床实践—指南—临床实践
应对挑战、完善自我、主动融入 “办法”不仅要求医疗机构管理者和医务
工作者要有效合理地使用抗菌药物，更要 做好抗菌药物的使用管理，并保障患者的 合法权益与用药安全
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谢谢各位
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美国儿科广泛使用的药物中70% 因缺乏证据未获 得FDA 批准用于儿童；欧洲截至2007 年仍有 50% 用于儿童的药物未进行过儿童临床研究
全球36%～92%的住院患儿使用过未经批准用于 儿童的药物，新生儿和ICU患儿超说明书用药情 况发生率分别高达80%～97%和70%～92%
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儿童生理特点和药物代谢特点----吸收
氯霉素在新生儿半衰期长达250h，而成人仅1.5h
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抗菌药物合理使用紧迫性与现实性
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细菌耐药带来的困惑
20世纪抗菌药物的出现使感染性疾病病死率降 至4/10万，人类平均寿命延长15年以上
20世纪50～60年代，全球每年约700万人死于 感染性疾病，而到了1999年，却上升至2000万 ，这主要就是耐药菌感染所致
（sequential antibiotic therapy, SAT） 抗菌药物联合应用仅限用于严重感染、耐药菌感染、
院内感染、混合感染和结核病等 抗菌药物疗程，不良反应和价格等
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针对细菌耐药----我们该做什么？
WHO，IDSA 控制细菌耐药最有效的措施
减少不必要的抗菌药物使用，对明确病原菌者 应选用窄谱抗菌药物
418 ± 152 mg/h/L
pK/pD：高水平谷浓度使AUC/ MIC可达目标
AUC/ MIC ≥ 400 和 <400 与改善临床效应 / 微生物治疗效应的相关性
耐药: 低水平谷浓度可出现耐药亚群选择 (如 hVISA)
与间歇性静注比较，持续输注并不能改善预后
1Moise-Broder P Clin PhLeabharlann Baidurmacok 2004; 2Jeffres Chest 2Charles P CID 2004; 3Jeffres M Chest 2006; 4Hidayat L Arch Intern Med 2006; Lodise AAC 2008; Maor JID 2009
构成比(%)
12.69 8.98 9.38 5.87 22.04 29.82 6.23 3.35 1.20 1.44 100.00 15
儿童专科医院在抗菌药物管理后的情况
2012 Aug 23家重点儿童医 院抗菌药物处方盒数份额
23家重点儿科医院抗菌药物处方数量
儿童专科医院抗管严格执行
儿童专科医院在“抗管”后,三代头孢虽然有在数量上得到一 定的控制,但是仍旧是儿童口服抗菌药物处方量最多的药物 儿童专科医院开始严格执行“抗管”后,虽然抗菌药物总量有 下降,但头孢克肟,阿奇霉素反弹上升
20世纪最伟大的医学发现？？不是抗菌药物， 而是疫苗！
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抗菌药物-细菌耐药-抗菌药物管理
WHO不止一次地告诫：如果中国不对细菌耐药 有所控制，那么危害的不仅仅是自己，而可能 会祸殃全球
2012年5月8日，卫生部发布第84号部长令“抗 菌药物临床应用管理办法”，并于8月1日起正 式实施
专项整治并已初见成效 全国范围2006年门诊 抗菌药物应用比例27.8%，2011年已降为15% ，而住院患者应用比例也从80.5% 降至58%
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抗菌药物和细菌耐药性
抗菌药物有别于其他众多药物，其是一大类针 对有生命的、复杂微生物的特殊药物
抗菌药物作为抗感染化疗使用后，抗生现象变 得复杂，产生细菌形态、结构、代谢等改变， 目的是为了生存，这就形成了耐药
耐药产生—新抗菌药物研制使用—新耐药产生 --更新抗菌药物研制使用…… 这种循环
药物分布至细胞外液后，其排泄相对缓慢，致药 物的半衰期延长
血脑屏障不完善，通透性相对高，有利又有弊
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儿童生理特点和药物代谢特点----分布
血浆蛋白结合率低于成人 血浆蛋白偏低，而血PH偏酸， 这均可影响药物与血浆白蛋白的结合
游离脂肪酸高 构成另一与白蛋白结合的竞争因素，故 新生儿血浆游离药物多，药物的游离部分易进入组织
年龄越小，肝内各种酶活性越低，使药物代谢较慢，药物 易在体内蓄积。氯霉素在新生儿引起灰婴综合征就是由于 肝内葡萄糖醛酰转移酶活性低下和肾排泄差致血中游离氯 霉素过高所致
新生儿红细胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，在应用磺胺药 和呋喃类药物时可出现溶血现象
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儿童生理特点药物代谢特点----排泄
肾小球滤过（成人的30~40%）、肾小管再分泌（成人 的20~30%）和浓缩功能均比成人差
* CPA 2012 年8月,儿童口服抗菌药物市场数据
儿童抗菌药物临床应用的规定----品种
三级综合医院抗菌药物品种原则上不超过50种
二级综合医院抗菌药物品种原则上不超过35种
口腔医院、肿瘤医院抗菌药物品种原则上不超过35 种
儿童医院抗菌药物品种原则上不超过50种
精神病医院抗菌药物品种原则上不超过10种
出生时胃PH6-8，生后数小时内降为2，1周内PH上升， 至3yPH达成人水平
新生儿胃容积小、胃肠蠕动慢、胃排空时间较成人长 新生儿主动转运能力低，致某些药物血浓度低 胃肠功能不稳定，口服吸收差，常胃肠道外给药
皮下脂肪少，皮下注射易发生感染，故很少使用 臀部肌肉不发达，加之局部肌肉注射易造成非化脓性
儿科抗菌药物应用警示
氯霉素静脉制剂仅限用于急性细菌性脑膜炎、青霉 素严重过敏者
氨基糖苷类抗菌药物小儿应尽量避免使用 多肽类抗菌药物包括多粘菌素、万古霉素、杆菌肽
等，应该在有明确指征下方可选用 喹诺酮类抗菌药应避免用于18岁以下患儿 四环素类抗菌药物不可用于8岁以下患儿 林可酰胺类4岁以下慎用，新生儿禁用 磺胺类：其可能引起肝肾损害、高铁血红蛋白血症
主要由肾小球滤过排出的抗菌药物，如青霉素类、头孢 菌素类、氨基苷类的排出均可减少，血药浓度增高和血 半衰期延长（丁胺卡那：成人半衰期2.2h，新生儿半衰 期4～8h，缺氧新生儿 9±3.1h）
青霉素G半衰期在生后0-6d者长达3.2h，≥14d则减为 1.4h。过高的血药浓度致脑脊液药物浓度升高而发生青 霉素脑病，症见昏迷、抽搐等
可能吗？可能持续吗??
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抗菌药物合理使用内涵
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抗菌药物应用不合理的类型
类型
1. 治疗病毒性或非感染性疾病 2. 用作退热药 3. 无预防用药的适应症 4. 选用的抗菌药物不恰当 5. 术前用药时间太长 6. 术后用药时间太长 7. 治疗疗程太短(频繁换药) 8. 治疗疗程太长 9. 伍用3种以上抗菌药物无协同作用或有禁忌 10.严重药物反应 合计
等，磺胺类在婴幼儿慎用，2月龄以下禁用
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儿科抗菌药物应用警示
利福霉素类 均有一定的肝功能损害，儿科限用 于结核病、麻风病和MRSA感染时联合用药
哌拉西林/他唑巴坦 2月龄以下不推荐 阿莫西林/克拉维酸混悬剂：3月龄以下不推荐 亚胺培南 体重低于30kg，肾功能不全者不作推荐
；有诱发癫痫的风险，故脑膜炎患儿无使用指征 阿奇霉素静脉制剂在我国小儿有过度使用现象
磺胺药与血浆蛋白的亲和力强于胆红素，致使较多游离 胆红素进人血液循环，并可沉积在脑组织引起核黄疸， 故这类药物不宜在新生儿尤其早产儿使用
头孢曲松在新生儿黄疸时慎用/不宜使用
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儿童生理特点和药物代谢特点----代谢
酶系统不足或缺乏 新生儿肝脏中的细胞色素P450 酶含 量仅为成人的近30％，各种单胺氧化酶的活性约为成人的 50％，其他药酶如乙醇脱氢酶（ADH）、血浆酯酶、N-乙 酰转移酶和葡糖醛酰转移酶等在新生儿期间酶的活性均偏 低下
20DDDs以下（按成人规定日剂量标准计算）
卫办医政发〔2012〕32号：卫生部办公厅关于继续深入开展全国抗
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菌药物临床应用专项整治活动的通知
抗菌药物合理应用内涵
抗菌药物应用指征 抗菌药物选择，注意血浆浓度和感染组织部位浓度 抗菌药物剂量与每日应用次数，注意PK/PD 抗菌药物应用途径，提倡抗菌药物序贯疗法
PK/PD参数
抗菌药物
AUC/MIC或 Cmax/MIC T＞MIC
AUC/MIC
氟喹诺酮类、氨基糖苷类、制霉 菌素、两性霉素B、甲硝唑
β内酰胺类、红霉素、克拉霉素、 克林霉素、SMZ-TMP、利奈唑 烷、伊曲康唑
阿奇霉素等新一代大环内酯类、 四环素类、万古霉素、链阳性菌 素（如奎奴普丁/达福普汀）、 酮内酯类、氟康唑
重症肺炎推荐静脉使用的抗菌药物包括阿莫西林、阿 莫西林-克拉维酸、头孢呋辛和头孢噻肟或头孢曲松 。如有微生物学诊断，使用这些药物是合理的 [D]
Thorax 2011;66:ii1-ii23
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抗菌药物的PK/PD分类
杀菌作用特性 浓度依赖性 强PAE 时间依赖性 弱～中等PAE
时间依赖性 强PAE
妇产医院（含妇幼保健院）抗菌药物品种原则上不 超过40种
同一通用名称注射剂型和口服剂型各不超过2种
卫办医政发〔2012〕32号：卫生部办公厅关于继续深入开展全国抗
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菌药物临床应用专项整治活动的通知
儿童抗菌药物临床应用的规定---使用率和使用强度
儿童医院住院患者抗菌药物使用率不超过60% 门诊患者抗菌药物处方比例不超过25% 急诊患者抗菌药物处方比例不超过50% 抗菌药物使用强度力争控制在每百人天
儿童抗菌药物的合理使用
上海市儿童医院
上海交通大学附属儿童医院 陆 权
2013年11月
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要点提示
儿童----一个特殊的群体 抗菌药物合理使用紧迫性与现实性 抗菌药物合理使用内涵
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儿童----一个特殊的群体
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儿童是必须正视的一个群体
由于儿童不适合众多药物上市前的有效性和安全 性临床试验，使相当部分药物说明书中缺乏儿童 的使用信息，儿科存在大量的超说明书使用
炎症以及臀肌挛缩等并发症，因此肌注给药尤其长时 期使用应予限制 静脉滴注给药成为新生儿抗菌药物使用主要途径
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儿童生理特点和药物代谢特点----分布
新生儿体液占体重的80％、1岁婴儿70％、成人 则60％；同时，小儿组织间液高于成人，达体重 40％以上，成人仅20％。因此，水溶性药物在小 儿体液内分布相对广泛，血峰浓度低（青霉素、 头孢菌素、氨基糖苷类等）