骨性关节炎的研究与体外冲击波疗法治疗新进展

基金项目：国家自然科学基金项目（31172169）通讯作者：邢更彦 Email：tigeraq@骨性关节炎的研究与体外冲击波疗法治疗新进展艾全 综述，邢更彦 审校（武警总医院 骨一科，北京 100039）骨性关节炎是一种复杂的影响整个关节的疾病，其特点是关节软骨发生退变。

骨性关节炎是世界范围内最常见的关节炎和引起慢性骨肌疼痛、残疾的主要原因[1]，其临床症状如关节痛和关节功能障碍严重影响了患者的日常生活。

尽管关节损伤和炎症被广泛认为是主要原因，但是骨性关节炎疼痛的病理生理机制目前仍然不十分清楚[2]。

从局部到神经源性的多种机制可能与骨性关节炎的疼痛严重性有关，关节外的因素（如关节周围和中心的敏感性增高）可能是持续疼痛的重要原因。

敏感化，相应地可能引发急性疼痛到慢性疼痛的过渡，同样也影响对治疗的反应。

比如有研究表明，放射照片证据不是总是与个体的疼痛主诉相符合[3]，且10%～20%的膝骨性关节炎患者在全膝关节置换术后依然有持续的严重的膝关节疼痛[4,5]。

现对骨性关节炎的研究与进展进行综述。

1　骨性关节炎软骨下骨的微结构和矿化度的关系骨性关节炎是一种以软骨磨损和关节疼痛为特点的疾病。

各种结构变化（比如软骨下骨硬化和囊肿形成）被认为和骨性关节炎的病理生理有关。

软骨下松质骨具有减震、吸收冲击能量的功能，这样就可以对关节软骨起到保护作用。

因此，软骨下骨硬化被认为将会造成减震、缓冲能力减弱，以致软骨损伤[6]。

软骨下骨囊肿的出现有时会导致骨塌陷和关节畸形。

1.1　骨性关节炎的软骨下骨的骨转换增加　骨性关节炎的软骨下骨的骨转换也增加了。

多种细胞因子被认为从这些高转换的区域释放出来，对骨性关节炎的起始和进展产生影响[7,8]。

高骨转换和骨吸收已经在动物实验的骨性关节炎的早期阶段被观察到。

动物实验也已经证实骨吸收抑制剂能够阻止骨性关节炎的进展[9,10]。

一些骨转换抑制剂（如阿仑唑奈、利塞唑奈和降钙素）已经被当作骨性关节炎的候选治疗药物而提出[11,12]。

因此，理解软骨下骨转换对于分析骨性关节炎的病理生理过程和选择合适的治疗方案来说十分重要。

Chiba 等[6]分析了从终末期髋骨性关节炎患者的股骨头的软骨缺失区域的中心提取的软骨下松质骨。

整个松质骨区域的平均骨体积分数为56%，整个区域的平均囊肿体积分数为32%。

这意味着髋骨性关节炎的软骨下骨有一个相当不均一的结构，包含骨硬化和骨囊肿。

在这个松质骨区域，骨小梁厚度和骨体积分数增加，这被认为是由长期的机械应力和随后的骨形成所造成。

在骨囊肿周围的松质骨，断裂和陷窝也被观察到了，意味着这些松质骨处于骨吸收的过程中。

据发现，骨囊肿惊人地约占软骨缺失和骨质象牙化区域的软骨下骨的30%。

这意味着在骨性关节炎的软骨下骨有许多大大小小的骨囊肿，很难被普通X线片发现，却严重影响骨性关节炎的发病。

1.2　骨性关节炎软骨缺失区域的软骨下骨的矿化度下降　Chappard等[13]使用SRCT扫描了髋骨性关节炎患者的软骨下骨，比较了软骨缺失区域和软骨完整区域的软骨下骨。

他们报道指出，软骨缺失区域的软骨下骨的骨小梁厚度和骨体积分数增加了，而矿化度却下降了。

这些结果与Chiba等[6]的发现是一致的。

与矿化度显著相关的结构参数是骨囊肿体积；矿化度降低，骨囊肿体积却增加。

这意味着骨性关节炎的软骨下骨的矿化度降低是由骨囊肿的形成造成的。

囊肿形成引起的骨吸收可能造成了这个矿化度的降低。

尽管伴随着新骨形成的骨小梁增厚可能造成矿化度的降低，但是骨小梁的厚度和骨体积分数却与矿化度没有关系。

这可能是与所有被研究的患者处于骨性关节炎的终末期有关。

一项比较揭示了骨囊肿周围的矿化度低于其他区域。

这意味着骨性关节炎的软骨下骨的矿化度降低的主要区域在骨囊肿周围，松质骨的转换增加也在这个地方。

据估计，在骨囊肿形成的过程中，骨囊肿周围的骨代谢（如骨吸收和骨形成）增加，低松质骨矿化发生。

似乎是这样的，在软骨下骨出现高骨转换和低矿化的区域，然后骨囊肿替代了这个区域。

1.3　骨挫伤与软骨下骨囊肿有着很深层的关系　骨性关节炎的软骨下骨囊肿的病理生理机制依然不清楚，有两个假说被提出[14]。

“滑液侵入理论”指出，由于软骨损伤和软骨与软骨下骨之间的屏障破坏，滑液侵入软骨下骨的骨髓，于是就形成了软骨下骨囊肿。

“骨挫伤理论”指出，软骨下骨挫伤造成骨坏死，坏死骨被吸收，随后被软骨下骨囊肿替代。

一项最近的前瞻性MRI研究指出，在膝骨性关节炎患者中，骨髓水肿样损伤的区域发展为了软骨下囊肿样损伤。

这项研究表明骨挫伤与软骨下骨囊肿有着很深层的关系[15]。

据组织学观察，破骨细胞、活化的成骨细胞、类骨质和新骨形成在骨性关节炎的软骨下骨囊肿周围出现[16,17]。

破骨细胞首先去除胶原上的矿物质，然后去除掉胶原。

因此，低骨矿化水平可能是因为骨处于脱钙的过程中，或者是新骨处于矿化的早期阶段。

2　体外冲击波疗法对大鼠膝骨性关节炎具有软骨保护作用膝骨性关节炎一直以来都被认为主要是一种软骨疾病。

但是，骨性关节炎常常伴发软骨下和关节周围骨的变化，如硬化、骨囊肿和骨赘形成[18]。

软骨下骨的变化与骨性关节炎引发的关系仍然存在争议[19,20]。

一些研究证实在骨性关节炎关节，增加的软骨下骨转换伴随着软骨下小梁骨微结构的变化[21,22]。

其他的一些研究报道了在骨性关节炎，软骨下骨的重建增加[23]。

这些观察报告指出了软骨下骨的变化在骨性关节炎起始阶段的作用，也提出了早期干预软骨下骨可能减少或阻止软骨不断丢失的可能性[23]。

2.1　软骨下骨在膝骨性关节炎初期关节软骨变化中发挥重要作用　目前研究的主要发现显示冲击波改善软骨下骨重建；减缓大鼠膝前交叉韧带离断术（ACLT）后软骨退变。

先前的研究证实冲击波能使逆转已经形成的大鼠膝骨性关节炎[25]。

目前研究的结果显示早期应用体外冲击波疗法（ESWT）能在ACLT大鼠膝骨性关节炎的起始阶段起到软骨保护作用。

最新的证据表明骨性关节炎的患者骨转换增加[22]。

Radin等[19]提出了软骨下骨在膝骨性关节炎的早期和进展期的潜在作用。

暴露于过度非生理性力学负荷的软骨下骨板的重建形成了更加坚硬的密度不均的减震差的骨。

密度大的且不均匀的骨能产生剪切力，使生理性变形发生改变，并造成软骨损坏。

这就意味着增加软骨下骨的硬度将会降低膝关节吸收负荷分散力量的能力，这样就增加了其上关节软骨的力量负荷，相应久而久之就加速了软骨的破坏[20,21]。

坚硬的软骨下骨上反复的负荷刺激能造成关节损伤甚至全层软骨丢失。

因此，关节软骨功能的完整性依赖于软骨下骨的力学性质。

目前研究的结果支持其他的一些关于软骨下骨可能在有继发性关节软骨变化的膝骨性关节炎的初期发挥重要作用的报道。

2.2　体外冲击波疗法改善软骨下骨重建　体外冲击波疗法在跟腱炎，长骨骨折骨不连和股骨头缺血性坏死的治疗中表现出了很好的效果[24]。

Wang 等先前的研究证实了应用体外冲击波疗法能阻止大鼠膝骨性关节炎的进展[25]。

Wang等[28]假设早期应用体外冲击波疗法能改善软骨下骨重建和减缓关节软骨退变，然后这样相应可能在膝骨性关节炎的起始阶段起到软骨保护作用。

Wang等[28]的一项研究调查了在前交叉韧带切断致大鼠膝骨性关节炎的起始阶段体外冲击波疗法对软骨下骨和关节软骨的作用。

他们将前交叉韧带切断的骨性关节炎大鼠膝模型在研究中被应用。

27只SD大鼠分成3组。

对照组行假手术，前交叉韧带没有切断，也没有行体外冲击波治疗。

对前交叉韧带离断组施行了前交叉韧带离断术，但是没有进行体外冲击波疗法治疗。

对ACLT+ESWT组施行了前交叉韧带离断术，并且术后立即进行体外冲击波疗法治疗。

评价参数包括X线片、骨矿物密度、软骨低聚蛋白和骨钙素，以及尿Ⅱ型胶原C端肽的浓度和组织形态学检测。

结果，在12周后，在ACLT组膝骨性关节炎被X线片所证实，但是在对照组与ACLT+ESWT组只有非常微小的变化。

对于关节软骨，相比于对照组和ACLT+ESWT组，ACLT组显著加速软骨退变和软骨细胞凋亡。

相对于对照组，ACLT+ESWT 组证实了显著减缓了软骨细胞退变和增加软骨细胞活性。

相比于对照组和ACLT+ESWT组，ACLT 组显著减缓软骨下骨骨重塑。

相比于对照组，ACLT+ESWT组则显著改善骨重建。

Wang等[28]认为，在ACLT骨性关节炎大鼠膝模型的起始阶段，体外冲击波疗法通过改善软骨下骨重建起到了软骨保护作用。

最近的研究证实应用冲击波能诱导新血管化和促进诱导骨与关节重建的血管和骨生长因子的生成[26,27]。

研究的结果揭示了体外冲击波疗法改善了软骨下骨的重建，减缓了关节软骨的退变，这样也就防止或减缓了膝关节骨性关节炎的发展。

体外冲击波疗法通过力学转导及复杂的生物学路径诱导组织再生产生了良好的治疗益处。

3　体外冲击波疗法能通过降低一氧化氮的水平和减少软骨细胞凋亡来减缓大白兔膝骨性关节炎的进展骨性关节炎是一种慢性的软骨进展性退变的疾病，在老年人中造成疼痛和关节功能障碍，在大于60岁的老年人中发病率约为30%[28]。

治疗骨性关节炎的目标是寻找减轻关节疼痛和缓解功能障碍及阻止和减缓软骨退变的方法[29]。

3.1　骨性关节炎的软骨细胞凋亡率较正常软骨细胞高　骨性关节炎的软骨细胞凋亡率较正常软骨细胞高。

一些最近的研究发现，软骨细胞的凋亡与骨性关节炎的进展有关[30]。

一氧化氮（NO）是一种重要的凋亡诱导剂在关节疾病的发病机制中占有相当重要的作用。

它可能是骨性关节炎中一个重要的慢性关节损伤的调控剂。

对NO合成的抑制能够减缓软骨的退变[31]。

3.2　体外冲击波疗法能改善运动功能障碍和减轻骨性关节炎疼痛　体外冲击波疗法首先被用来治疗泌尿系统疾病。

最近，这项技术已经被成功当作一种抗炎疗法来治疗骨科疾病，如骨不连、肩部钙化性肌腱炎、网球肘、足底筋膜炎和一些其他的肌腱炎性疾病[32,33]。

体外冲击波已经在动物实验中被发现可以改善运动功能障碍和减轻骨性关节炎的疼痛[34]。

体外冲击波疗法能够阻止膝关节滑液中NO的产生和减少软骨细胞的凋亡，这意味着这种疗法能改变骨性关节炎的疾病活动。

很多的老年人由于骨性关节炎，在走路时有慢性的疼痛，日常生活中功能活动受到限制。

骨性关节炎的治疗目标是缓解疼痛和改善功能受限。

骨性关节炎的起始治疗大都考虑保守治疗。

体外冲击波疗法首先被兽医拿来治疗马的骨性关节炎[34]。

最近，这种治疗方法被报道对疼痛缓解和逆转动物不同关节的骨性关节炎疾病的发展具有积极作用[34]。

3.3　临床应用的体外冲击波疗法几乎没有任何的不良反应　在活体实验中，体外冲击波疗法没有造成软骨细胞或关节软骨的损伤[35]。

体外冲击波疗法作用于未成年的新西兰大白兔的关节软骨，0、3、12和24周后的显微镜检查、放射照片和组织学检查没有发现关节软骨的病理学变化[34]。