原料药和制剂高质量实用标准

原料药质量研究的主要内容

一、性状

（一）外观聚集状态、色泽、臭、味、结晶性

是对药物感官的一般性描述，一般无法定方法检查，但仍应准确描述。

（二）溶解性

1. 溶剂的选择

应根据药物的结构和性质，考查药物在水与常用溶剂中的溶解度。应选择与药物溶解特性密切相关的溶剂，配制制剂、制备溶液和精制操作有关的溶剂，避免使用昂贵的、毒性大的、不常使用的溶剂。

2. 表述方式用“极易溶解”、“易溶”、“溶解”等术语来表示(见《中国药典》凡例)。

3. 试验方法按《中国药典》凡例的规定操作。25±2℃，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况。

（三）理化常数

理化常数包括：熔点, 馏程, 凝点, 比旋度, 折光率, 黏度, 相对密度, 酸值、碘值、羟值、皂化值，吸收系数等。

测定物理常数可以鉴别药物，也可以反映药物的纯杂程度。

注意事项：

应按药典附录规定的方法进行测定。测定前应按规定对仪器进行校正。

测定理化常数时应用精制品进行测定；质量标准中规定的理化常数范围，用试制的药物来测定。

固体药物：熔点、吸收系数。

液体药物：馏程、相对密度、黏度、折光率。

油脂类还需测定：酸值、碘值、羟值、皂化值。

有手性中心的药物：比旋度。

1、熔点

照《中国药典》”熔点测定法”测定。

（1）中国药典使用毛细管法测定熔点，以供试品局部液化的温度作为初熔的温度，以全部液化的温度作为全熔的温度。

（2）所用的传温液、毛细管、升温速度等对测定结果有影响，应按药典要求进行测定。

（3）应使用分浸型的温度计，温度计应用熔点标准品进行校正。

(4) 应用D S C 予以佐证。

2、吸收系数

（1）测定方法 配制高、低两种不同浓度的溶液（吸光度在0.3~0.4和0.6~0.8之间）各

2份，或配制吸收度在0.1~0.8的系列浓度的溶液，在5台不同型号的紫外分光光度计上测定，

按下式计算吸收系数。

要求：

应使用对照品进行测定。

测定前应对容量仪器进行校正。

测定前应对紫外分光光度计进行校正。

应按干燥品计算。

以平均值作为吸收系数，RSD 应小于1.5%。

3、晶型

（1） 方法 X 射线粉末衍射法（中国药典 附录 Ⅸ F ）。

X 射线衍射法：用一束准直的单色X 射线照射单晶或粉末晶体时，便发生衍射现象，发

生衍射的条件符合布拉格方程：

X 射线衍射图谱的横坐标一般为2θ，纵坐标为衍射强度。X 射线粉末衍射法可以用来鉴

别药物，测定含量，也可以用来对晶型进行考察。

要求：

固体药物除水溶性好的外，均应作。

若不同晶型药物的生物利用度不同，应将晶型的检查列入质量标准。

二、鉴别

鉴别试验：是使用化学的、物理化学的或生物学的方法，来辨别药物的真伪。是对取自

有标签容器中样品的确认。

要求：专属性强、重现性好、灵敏、简便。

通常采用 2 种以上不同类型的方法进行研究，从不同角度验证目标化合物。

常用的方法有：

1、制备衍生物测定熔点

θ

λ

sin n d hkl 2=

本法较繁琐、费时，但专属性强，必要时可使用。

（1）成酯的反应例炔雌醇和苯甲酰氯反应成酯，炔雌醇苯甲酸酯的熔点为201℃。

（2）成腙的反应例异烟肼和香草醛反应生成异烟腙，熔点为226℃。

（3）酯的水解例丙酸睾酮水解为睾酮和丙酸，睾酮的熔点为150～156℃。

（4）与生物碱沉淀剂的反应

2．呈色反应或沉淀反应

要求：反应现象明显，专属性强。

一般鉴别试验：为一类药物共有的反应，收载在中国药典附录Ⅲ“一般鉴别试验”

项下。

例水杨酸盐（中国药典附录第20页）

（1）取供试品的稀溶液，加三氯化铁试液1滴，即显紫色。

（2）取供试品，加稀盐酸，即显水杨酸的白色沉淀；分离，沉淀在醋酸铵溶液中溶解。

又如：“丙二酰脲类”、“有机氟化物”、“钠盐”、“钾盐”的鉴别反应等。

（2）个别药物的鉴别试验

例维生素C的鉴别

取本品0.2g，加水10ml溶解后，照下述方法试验。

取溶液5ml，加硝酸银试液0.5ml，即生成银的黑色沉淀。

取溶液5ml，加二氯靛酚钠试液1~2滴，试液的颜色即消失。

3．紫外特征吸收

方法：

（1）核对光谱的数据

a．核对吸收光谱峰、谷的位置。

b．核对吸收光谱峰、谷处的吸收度、吸收系数或吸收度比值。

C．核对经反应处理后反应产物的吸收特征。

（2）核对紫外吸收光谱

例1 叶酸的鉴别（p.137）

取本品，加0.4%的氢氧化钠制成每1ml中含10μg的溶液，照分光光度法测定，在256、283±2和365±4nm的波长处有最大吸收；在256与365nm波长处的吸收度比值应为2.8~3.0。

例2 苯妥英钠的鉴别（p.440）

取本品约0.3g，加高锰酸钾10mg，氢氧化钠0.25g与水10ml，小火加热5分钟，放冷，取

上清液5ml，加正庚烷20ml振摇提取，静置分层后，取正庚烷提取液，照分光光度法测定，在248nm的波长处有最大吸收。

4．红外分光光度法（中国药典附录ⅣC）

主要用于原料药的鉴别，特别适合于同类药物用其它理化方法不易区别者。

方法：按要求录制红外吸收光谱，与《药品红外光谱集》中的标准图谱比较，应一致。

注意事项：

（1）测定前应对仪器进行校正（用聚苯乙烯薄膜对仪器的波数和分辨率进行校正）。

（2）确定制样的方法。

（3）如果是多晶型的样品，应收载有效的晶型，并应提出晶型转化的条件。

（4）对图谱中的主要吸收峰进行解释。

5．色谱法

主要用于制剂的鉴别，对原料药仅在没有其它更好的方法时，或检查和含量测定中已使用了色谱法时使用。

方法：取供试品和对照品，在相同的色谱条件下进行色谱分离，其R f 或t R 应一致。

例1 盐酸苯海索片的鉴别（p.726）

取本品的细粉适量，加氯仿制成每1ml中含盐酸苯海索2mg的溶液，滤过，作为供试品溶液，另取盐酸苯海索对照品，加氯仿制成每1ml中含盐酸苯海索2mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法试验，吸取上述溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇（9∶1）为展开剂，展开后晾干，喷以稀碘化铋钾试液使显色。供试品溶液主斑点的位置应与对照品溶液主斑点相同。

例2 盐酸林可霉素的鉴别（p.727）

取本品与盐酸林可霉素对照品，分别加流动相制成每1ml中含2mg的溶液，照含量测定项下的色谱条件进行试验，供试品与对照品主峰的保留时间应一致。

6、生物化学或生物学方法

四. 检查

检查项下包括有效性、均一性、纯度要求和安全性四个方面。

（一）有效性指与疗效有关，但在鉴别、纯度检查和含量测定中不能控制的特殊性质的检查。

如：结晶性（利福平）；制酸力（氢氧化铝）；吸着力（药用炭）；凝冻浓度（明胶）；乙炔基（炔诺孕酮）；含氟量（诺氟沙星）