围产期药理学 重庆医科大学附属第一医院

3.3 胎盘的发育变化：胎盘发育对转运药 胎盘的发育变化： 物有影响，如抗生素和营养物。 物有影响，如抗生素和营养物。 3.4 胎盘外转运途径：皮肤、口—肾—羊 胎盘外转运途径：皮肤、 水循环。 水循环。 3.5胎盘的药物代谢：胎盘除转运作用外， 3.5胎盘的药物代谢 胎盘除转运作用外， 胎盘的药物代谢： 还有明显代谢药物的能力。 还有明显代谢药物的能力。
1. 药物致畸发生的特点
1.1 选择性：致畸剂可干扰胚胎或胎儿的 选择性： 发育， 对胎盘或母体器官无任何影响， 发育 ， 对胎盘或母体器官无任何影响 ， 因此他们是选择性的胚胎毒或胎儿毒， 因此他们是选择性的胚胎毒或胎儿毒 ， 严重时可致胚胎或者胎盘死亡、流产。 严重时可致胚胎或者胎盘死亡、流产。 1.2 种族差异：种属不同对某些致畸物质 种族差异： 的敏感性不同， 的敏感性不同 ， 这提示基因是畸胎发生 的因素。 的因素。
3. 影响胎盘转运的因素
3.1 胎盘循环动力学 母体循环： ①母体循环：凡能影响子宫血流量和母血在 胎盘中流量皆可影响药物的胎盘转运（ 胎盘中流量皆可影响药物的胎盘转运（母血 胎盘流量500-600ml/min） 胎盘流量500-600ml/min）。 胎儿循环：任何影响胎儿循环的因素， ②胎儿循环：任何影响胎儿循环的因素，均 可改变进入胎儿组织的药物浓度和进出胎儿 循环的药物比率。 循环的药物比率。
3. 药物代谢：胎儿对药物的代谢能力是不足的， 药物代谢：胎儿对药物的代谢能力是不足的， 许多药物代谢主要在肝中进行， 许多药物代谢主要在肝中进行，但胎儿肝组织 使苯胺羟化和使去甲基丙咪嗪与乙基吗啡的氧 化脱甲基的活性分别为成人的40%和35%， 化脱甲基的活性分别为成人的40%和35%，胎 儿肝中醇脱氧酶活性仅为成人的3 4%。 儿肝中醇脱氧酶活性仅为成人的3-4%。药物 常需氧化和氧化后物与葡萄糖醛酸结合，形成 常需氧化和氧化后物与葡萄糖醛酸结合， 葡萄糖醛酸甙类衍生物由尿中排出。 葡萄糖醛酸甙类衍生物由尿中排出。对某些药 物的解毒是不足的，如巴比妥、磺胺、 物的解毒是不足的，如巴比妥、磺胺、水场酸 类和激素等， 类和激素等，在某些条件下可在胎儿体内达到 毒性浓度。 毒性浓度。
3.研究内容包括胎盘，胎儿和新生儿对药 3.研究内容包括胎盘， 研究内容包括胎盘 物转运转化的影响， 物转运转化的影响，以及药物对胎儿和 新生儿形态和各种生理变化过程的影响。 新生儿形态和各种生理变化过程的影响。
二、胎盘的药物转运
1. 胎盘是将母血和胎儿血液分隔开的屏障。 胎盘是将母血和胎儿血液分隔开的屏障。 从妊娠第13天起 绒毛开始形成血管、 天起， 从妊娠第13天起，绒毛开始形成血管、子宫内 膜螺旋动脉伸入绒毛间隙， 膜螺旋动脉伸入绒毛间隙，第4-5周，胎盘循环开 始建立并逐渐完善， 始建立并逐渐完善，此时母体任何药物都必须通过 胎盘循环才能到达胎儿循环。药物通过胎盘的程度， 胎盘循环才能到达胎儿循环。药物通过胎盘的程度， 取决于药物的理化性质外， 取决于药物的理化性质外，同用药时胎盘的结构和 功能状况以及药物在孕妇体内分布的特点有关。 功能状况以及药物在孕妇体内分布的特点有关。
围产期药理学
重庆医科大学附属第一医院 临床药理教研室 周远大
一、概述
1. 概念：围产期药理学是药理的一门分枝学科， 概念：围产期药理学是药理的一门分枝学科， 主要研究围产期间药物与胎儿或新生儿之间相 互作用及其作用规律的一门学科。 互作用及其作用规律的一门学科。
药效学、毒理学 药效学、
药物
药代动力学
3.2 药物的理化性质 ①药物的胎溶性和解离度 凡脂溶性较高的药物易通过胎盘到达胎 儿 分子量： 分子量越小越易通过胎盘， ② 分子量 ： 分子量越小越易通过胎盘 ， 如分子量在250-500的药物易通过 的药物易通过。 如分子量在250-500的药物易通过。 蛋白结合力： ③ 蛋白结合力 ： 药物和蛋白结合后形成 大分子物质，妨碍药物通过胎盘。 大分子物质，妨碍药物通过胎盘。
妊娠中期及后期，由于胎儿发育和机能 妊娠中期及后期， 日益成熟， 日益成熟，药物对胎儿主要引起功能障 碍，如肝脏功能及中枢神经系统功能障 有时能造成不可逆性的损害。 碍，有时能造成不可逆性的损害。
3. 致畸与药物剂量的关系：有些药物对孕 致畸与药物剂量的关系： 妇只产生治疗效果， 妇只产生治疗效果，但对胎儿却可引起中 毒反应。 毒反应。①胃肠道外用药比口服更易达到 较高的组织浓度。 较高的组织浓度。②短时间大量用药较长 时间小量用药更易发生畸形。 时间小量用药更易发生畸形。③致畸取决 于一定数量的细胞被破坏超过了组织的修 补能功。 补能功。④在无作用的剂量到胚胎死亡剂 量之间存在一个狭窄的剂量带——致畸带 致畸带， 量之间存在一个狭窄的剂量带——致畸带， 即此剂量足以干扰胚胎正常发育但不会杀 死胚胎。致畸带宽的药品， 死胚胎。致畸带宽的药品，其致畸的危险 性更大。 性更大。
胎儿、新生儿 胎儿、
围产期是指产前、产时和产后的一段时间， 围产期是指产前、产时和产后的一段时间，包 括胎儿在母体内生长发育列出生、新生儿阶段， 括胎儿在母体内生长发育列出生、新生儿阶段， 国际上对围产期有4种规定： 国际上对围产期有4种规定： 从妊娠第28周 胎儿体重1000g 身长35cm） ①从妊娠第28周（胎儿体重1000g，身长35cm） 到产后1 到产后1周 从妊娠第28周到产后 周到产后4 ②从妊娠第28周到产后4周 从妊娠第18 周 胎儿体重500 g 身长25 cm） ③ 从妊娠第 18周 （ 胎儿体重 500g， 身长 25cm） 到产后4 到产后4周 从胚胎形成到产后1 ④从胚胎形成到产后1周。
1.3 特异性：不同类型的致畸物质在同一临 特异性： 界期给予， 可发生同样的畸形。 界期给予 ， 可发生同样的畸形 。 虽然在分 子水平上来说， 子水平上来说 ， 不同的药物可产生各种各 样的生化作用或引起不同的结构改变， 样的生化作用或引起不同的结构改变 ， 但 胚胎发生异常的表现则为数不多。 胚胎发生异常的表现则为数不多 。 因此虽 为不同致畸物却产生同样的缺陷。 为不同致畸物却产生同样的缺陷。 1.4 异常发育的表现形式：异常发育最后的 异常发育的表现形式： 结局可能是胎儿死亡、 畸形、 结局可能是胎儿死亡 、 畸形 、 缓生长的功 能紊乱。 能紊乱
2. 致畸与受孕时间的关系：药物对胚胎 致畸与受孕时间的关系： 影响与胎龄及胚胎组织高度选择性反应 有关。 受精卵种植前药物对其无影响， 有关 。 受精卵种植前药物对其无影响 ， 因受精卵发育靠卵泡细胞本身的兹养细 胞和透明带、受孕后2 胞和透明带、受孕后2周内一般认为胚胎 对环境影响有相对的抵抗， 对环境影响有相对的抵抗 ， 即外因不致 引起畸形。 胎儿前期， 引起畸形 。 胎儿前期 ， 对所有致畸因素 包括药物在内， 特别敏感， 包括药物在内 ， 特别敏感 ， 可导致形态 及功能异常， 及功能异常 ， 称为畸形胎儿发生的临界 期。
因为此时期胎儿各器宫和系统正处于相继分化和 联合阶段，各系统尚未完成全形成， 联合阶段，各系统尚未完成全形成，而其中最敏 感的一段时间为妊娠13-56天 妊娠16周后 周后， 感的一段时间为妊娠13-56天。妊娠16周后，药物 对胎儿一般不再有致畸作用。 对胎儿一般不再有致畸作用。在胎儿各器官及各 系统形成的不同时间给药，可造成不同的畸形； 系统形成的不同时间给药，可造成不同的畸形； 如神经系统的敏感期是在受孕的第15-25天 如神经系统的敏感期是在受孕的第15-25天，心脏 的敏感期是在妊娠的20-40天 的敏感期是在妊娠的20-40天，胎肢的敏感期在妊 娠的24-45天 此后敏感性则大为降低。 娠的24-45天，此后敏感性则大为降低。在组织分 化期（妊娠12周以内 周以内） 化期（妊娠12周以内），如果药物对组织不引起 肉眼可见的畸形，亦可产生组织上的缺陷。 肉眼可见的畸形，亦可产生组织上的缺陷。
五、药物的致畸作用一般规律
1. 致畸与遗传物质的关系：对致畸剂的 致畸与遗传物质的关系： 敏感性取决于胚胎的基因。 敏感性取决于胚胎的基因 。 基因是遗传 的物质基础，染色体是基因的载体。 的物质基础，染色体是基因的载体。 在药物影响下染色体可以发生变异， 在药物影响下染色体可以发生变异，称 染色体畸变， 染色体畸变，染色体畸变可引起胚胎发 育பைடு நூலகம்常。 育异常。
三、药物与胎儿
胎儿药动学特点 胎儿处于不同的发育阶段， 胎儿处于不同的发育阶段 ， 各器官功能 尚不够完善， 对药物分布、 尚不够完善 ， 对药物分布 、 灭活和反应 与成年人有明显差异。 与成年人有明显差异。 1. 药物分布：有些药物在母体和胎儿各 药物分布： 组织中的分布状态基本一致， 组织中的分布状态基本一致，但有些药 物对母体和胎儿组织有不同选择， 物对母体和胎儿组织有不同选择，如安 定在胎儿妊娠12-16周时胎儿体内较母体 定在胎儿妊娠12-16周时胎儿体内较母体 为高。 为高。
四、药物的致畸作用
致畸作用包括所有干扰配子、 致畸作用包括所有干扰配子、胚胎或子宫内 的胎儿正常发育，导致流产新生儿畸形。 的胎儿正常发育，导致流产新生儿畸形。引 起畸形的因素很多，有的在胚胎时服药， 起畸形的因素很多，有的在胚胎时服药，接 受放射线，环境污染或中有害化学物质， 受放射线，环境污染或中有害化学物质，营 养不良和某些病毒感染等。 养不良和某些病毒感染等。但药物引起人类 先天性畸形较其他因素所引起的为少， 先天性畸形较其他因素所引起的为少，据估 计大药仅1 5%的先天畸形是与药物有关 的先天畸形是与药物有关。 计大药仅1-5%的先天畸形是与药物有关。如： 卵子的发育、 卵子的发育、精子的发育 。
2. 药物的转运方式主要有 ： 2.1 简单扩散：是胎盘药物转动的主要方式，它 简单扩散：是胎盘药物转动的主要方式， 与药物分子大小， 与药物分子大小 ， 解离度及脂溶性有着密切的 关系，如分子量大于1000者难于通过 者难于通过， 关系，如分子量大于1000者难于通过，脂溶性 高者易于透过，解离度大的物质亦难于通过。 高者易于透过，解离度大的物质亦难于通过。 2.2 主动转运：如K+、Na+、VB12、氨基酸等， 主动转运： 氨基酸等， 能量阻断剂可影响转运。 能量阻断剂可影响转运。 2.3 特殊转运：某些药物在转运前需经胎盘代谢 特殊转运： 后才通过胎盘，如抗坏血酸， 后才通过胎盘， 如抗坏血酸， 先转化为去氢抗 坏血酸通过胎盘进入胎儿循环， 坏血酸通过胎盘进入胎儿循环 ， 继之在胎儿体 内再还原成抗坏血酸而利用。 内再还原成抗坏血酸而利用。