药品杂质分析指导原则(第二次征求意见稿)
ICH指导原则-Q3A(R2)-新原料药中的杂质-中文版
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Impurities In New Drug Substances 新原料药中的杂质 无机盐 其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）
溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于它们 一般具有已知毒性，故容易选择控制方法（见 ICH 指导原则 Q3C 残留溶剂项下）。
若在研制期间，分析方法发生了变化，报告测试结果时，应附上所用的分析方法。 并提供相应的方法学论证资料。应提供有代表性的色谱图。方法学论证中，显示杂质分 离度和检测灵敏度的、具有代表性批次（例如：加样试验）的色谱图和常规杂质检测得
原编码 Q3 Q3A
Q3A(R) Q3A(R)
Q3A(R2) 文件历程
历程日期指导委员会批准源自为第二阶段草案发布，对外征求意见。
1994 年 3 月 15 日
指导委员会批准作为第四阶段草案推荐给 ICH 三方的法规机构采 纳。
Q3 重命名为 Q3A.
1995 年 3 月 30 日
指导委员会批准作为第二阶段草案发布，对外征求意见。
有机杂质可能会在新原料药的生产过程和（或）储存期间有所增加。这些杂质可能 是已确定的或者是未确定的、挥发性的或者非挥发性的。它包括：
副产物 中间体 降解产物 试剂、配位体、催化剂
无机杂质可能来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。包括：
试剂、配位体、催化剂 重金属或其他残留金属
5. 各批次产品杂质含量的报告
注册申请应提供用于临床、安全性研究、稳定性试验的所有新原料药批次产品的分 析结果以及用于准备上市产品的分析结果。定量测定结果应数字化，不应用“符合规定”， “符合限度”等一般性术语。在新原料药的所有批次中，应报告检测到的大于（＞）报告阈 值（见附录 1）的任何杂质和总杂质，并附所用的分析方法。若低于 1.0%，结果应报告 至小数点后两位（如 0.06%，0.13%），若大于或等于 1.0%，结果报告至小数点后 1 位 （如 1.3%）。结果应按传统规则修约（见附录 2）。建议使用数据表格（如电子数据 表），各杂质均应以编号或合适的描述表示（如保留时间）。如果采用较高的报告阈 值，应进行充分论证。所有大于（＞）报告阈值的杂质应进行累加，报告为“总杂质”。
附录 ⅩⅩ F 药品杂质分析指导原则---中国药典
附录ⅩⅩ F 药品杂质分析指导原则本附录为药品质量标准中化学合成或半合成的有机原料药及其制剂杂质分析的指导原则，供药品研究、生产、质量标准起草和修订参考。
任何影响药品纯度的物质均称为杂质。
药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或在贮存过程中产生的杂质。
药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质，也不包括掺入或污染的外来物质。
药品生产企业变更生产工艺或原辅料，并由此带进新的杂质对原质量标准的修订，均应依法向有关药品监督管理部门申报批准。
药品中不得掺入或污染药品或其组分以外的外来物质。
对于假劣药品，必要时应根据各具体情况，可采用非法定分析方法予以检测。
1．杂质的分类及其在药品质量标准中的项目名称按化学类别和特性，杂质可分为：有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。
按其来源，杂质可分为：有关物质（包括化学反应的前体、中间体、副产物和降解产物等）、其他杂质和外来物质等。
按结构关系，杂质又可分为：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。
按其毒性，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。
普通杂质即为在存在量下无显著不良生物作用的杂质，而毒性杂质为具强烈不良生物作用的杂质。
由于杂质的分类方法甚多，所以，药品质量标准中检查项下杂质的项目名称，应根据国家药典会编写的《国家药品标准工作手册》的要求进行规范。
如有机杂质的项目名称可参考下列原则选用。
（1）检查对象明确为某一物质时，就以该杂质的化学名作为项目名称，如磷酸可待因中的“吗啡”，氯贝丁酯中的“对氯酚”，盐酸苯海索中的“哌啶苯丙酮”，盐酸林可霉素中的“林可霉素B”以及胰蛋白酶中的“糜蛋白酶”等。
如果该杂质的化学名太长，又无通用的简称，可参考螺内酯项下的“巯基化合物”、肾上腺素中的“酮体”、盐酸地芬尼多中的“烯化合物”等，选用相宜的项目名称。
元素杂质限度和测定指导原则
元素杂质限度和测定指导原则本指导原则提供了评估和控制化学药品中元素杂质有关依据，以及元素杂质种类及其限度的确认方法、测定元素杂质的可选方法。
除另有规定外，化学药品中元素杂质的限度应符合本指导原则的相关要求。
元素杂质包括可能存在于原料药、辅料或药品中的催化剂和环境污染物。
这些元素杂质可能是天然存在的，或是人为引入的（如催化剂），也可能是非人为引入的（例如：药品生产过程中由所用原料药、水或辅料或生产设备引入，以及包装材料可能迁移带入）。
本指导原则规定的限度不适用于中药、中成药、放射性药物、疫苗、细胞代谢产物、DNA产品、过敏原提取物、细胞、全血、血细胞成份或包括血浆及血浆衍生物在内的血液衍生物、非体循环透析液，以及为了治疗作用而人为引入到药品中的元素；也不适用于基于基因（基因治疗）、细胞（细胞治疗）和组织（组织工程）的药品。
除另有规定外，本指导原则规定的限度不直接适用于原料药和辅料。
但为使药品中的元素杂质限度能符合规定，药品生产企业需要一些原料药或辅料中元素杂质含量（或浓度）相关信息。
药品生产企业可以使用原料药或辅料生产企业提供的元素杂质测试数据或者风险评估报告。
原料药和辅料的合格供应商提供的元素杂质数据可供药品生产企业用于证明最终药品是否符合本指导原则的限度要求。
原料药和辅料生产企业选择进行风险评估的元素，须依照表2进行。
对某些天然来源的原料，因其含有自然界与生俱来的元素，必须在风险评估中加以考虑。
1. 风险评估中应考察的元素根据药品中元素杂质分类及其毒性、是否人为引入以及给药途径，风险评估中应考虑的元素杂质见表1。
表1 风险评估中应考察的元素注：①1类元素是对人体有害元素，在药品生产中禁用或限制使用。
②2类元素通常被认为是给药途径依赖型的人体有害元素。
根据它们出现于药品中的相对可能性，进一步分成2A和2B亚类。
③3类元素口服给药途径的毒性相对较低（高PDE值，通常>500µg/天），但在吸入和注射给药途径的风险评估中仍需考虑。
化学药物杂质研究的技术指导原则
化学药物杂质研究的技术指导原则一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。
杂质的研究是药品研发的一项重要内容。
它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。
这一研究贯穿于药品研发的整个过程。
由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。
例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。
所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。
本指导原则是在借鉴国外相关指导原则[1][2]的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。
目的是为我国的药品研发提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。
由于新药研究的探索性很强，每种药品的具体研究情况差异有可能很大，本指导原则不可能涵盖杂质研究的全部，仅提供了一个基本的研究思路和方法。
特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中存在的杂质可被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。
本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。
发酵工艺生产的抗生素类药物一般不包括在本原则的讨论范畴，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。
由于我国对临床研究也实行行政审批的管理，所以，本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产申请，也适用于临床研究的申请。
二、杂质的分类药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。
按照其来源，杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。
按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。
杂质还可按其化学结构分类，如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。
本指导原则主要按照杂质的理化性质分类。
仿制药申请原料药杂质研究指导原则
杂质的特性（毒性、生物活性）
安全性实验和临床研究用样品的杂质情
况及其表现
药品本身的稳定性
适当考虑大生产的可行性及批间的正常
波动（GMP控制）
检测方法的重现性
化学药物中杂质控制及测定方法
➢杂质限度的确定
考虑的基本因素：
杂质的特性（毒性、生物活性）
安全性实验和临床研究用样品的杂质情
况及其表现
某些情况下，已知杂质限度可超出原研药物的实际检
测水平。特别是当已经有充分的质控数据时，例如杂
质是活性代谢产物（杂质A）。
如果未能提供充分的质控数据，预期的限度通常不应
超过控制限度。
对于药物制剂，仅需要对潜在的降解产物进行监控，
而无需对原料药工艺杂质进行监控。
药物标准研究的几个重要指导原则
几个重要考虑要点－非药典收载制剂
不合 适（如，缺少专属性），开发可接受的替代分析
方法以监 测原料药和药物制剂中的杂质。
二、化学药物中杂质控制及测定方法
1.杂质控制的方法
2.杂质对照品的使用
3.药品质量标准中杂质的命名
4.复方制剂杂质控制
化学药物中杂质控制及测定方法
1.杂质控制的方法
➢杂质的分类
➢杂质的检测方法
➢杂质限度的确定
化学药物中杂质控制及测定方法
如因生产规模放大产生了新的杂质，或已有杂质含量超出
原有限度时，应根据表中规定来判断该杂质含量是否合理，
如不合理，应考虑进一步的研究工作。
化学药物中杂质控制及测定方法
小
结
药品杂质能否被全面准确地控制，直接关系到药品
的质量可控与安全有效。
①关注杂质检测方法的选择与验证。
ICH指导原则-Q3A(R2)-新原料药中的杂质-中文版
人用药品注册技术要求国际协调会
ICH 协调的三方指导原则 新原料药中的杂质 Q3A(R2)
现行第四版本 2006 年 10 月 25 日发布
根据ICH进程，本指导文件由相应的ICH专家工作组提出，并提交给管理当局征询过意见。 在ICH进程第四阶段，最后的草案推荐给欧盟、日本和美国当局采纳。
1999 年 10 月7日
指导委员会批准作为第四阶段草案推荐给 ICH 三方的法规机构采 2002 年 2
纳。
月6日
新编码 2005 年 11 月
Q3A
Q3A
Q3A(R1) Q3A(R1)
Q3A(R2)
现行第四版本
指导委员会批准作为第四阶段草案推荐给 ICH 三方的法规机构采 2006 年 10
纳。
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Impurities In New Drug Substances 新原料药中的杂质 无机盐 其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）
溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于它们 一般具有已知毒性，故容易选择控制方法（见 ICH 指导原则 Q3C 残留溶剂项下）。
有机杂质可能会在新原料药的生产过程和（或）储存期间有所增加。这些杂质可能 是已确定的或者是未确定的、挥发性的或者非挥发性的。它包括：
副产物 中间体 降解产物 试剂、配位体、催化剂
无机杂质可能来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。包括：
试剂、配位体、催化剂 重金属或其他残留金属
.
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Impurities In New Drug Substances 新原料药中的杂质
【中文版】Q3D(R2)元素杂质指导原则
人用药品注册技术要求国际协调会ICH协调指导原则元素杂质指导原则Q3D(R2)最终版2022年4月26日通过根据ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家工作组提出，并提交给监管机构征求过意见。
在ICH进程第4阶段，最终草案推荐给ICH监管机构采用。
Q3D (R2)文件历史法律声明：本文件受到版权保护，除了ICH标志以外，可以持公共许可证使用、翻印、合并至其他著作中、改编、调整、翻译或传播，前提是文件中的ICH 版权在任何时候均被承认。
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因此，对于版权归属第三方的文件，必须征得版权所有人的翻印许可。
ICH协调指导原则元素杂质指导原则Q3D(R2)ICH协调指导原则目录1. 前言 (1)2. 范围 (1)3. 潜在元素杂质的安全性评估 (2)3.1 口服、注射和吸入给药途径的元素杂质的安全性评估原则 (2)3.2 其他给药途径 (3)3.3 元素杂质水平高于既定PDE值的论证 (3)3.4 注射剂 (4)4. 元素分类 (4)5. 元素杂质的风险评估和控制 (6)5.1 总则 (6)5.2 元素杂质的潜在来源 (6)5.3 潜在元素杂质的识别 (7)5.4 风险评估建议考虑的元素 (9)5.5 评估 (9)5.6 风险评估过程总结 (10)5.7 生物制品的特殊考虑 (11)6. 元素杂质的控制 (11)7. PDE值与浓度限度的相互转换 (12)8. 形态和其他考虑 (14)9. 分析方法 (14)10. 生命周期管理 (14)词汇表 (16)参考文献 (21)附录1：建立暴露限度的方法 (22)附录2：元素杂质的既定PDE值 (26)附录3：各元素的安全性评估 (28)附录4：举例 (84)附录5：皮肤和透皮给药途径的元素杂质的限度 (91)元素杂质指导原则Q3D（R2）1. 前言药品中的元素杂质有多种来源；它们可能是在合成中有意添加的催化剂的残留，也可能是实际存在的杂质（如：与生产设备或包装系统相互作用产生的杂质或药品各个组分中存在的杂质）。
仿制药申请原料药杂质研究指导原则
药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
第一，对比分析法 仿制药（ANDA）中原料药的杂质可采用相同的分析方 法（如HPLC研究方法），与FDA已批准的同品种进行 对比研究。一般情况下，已批准同品种应选择参比产 品（RLD）。 如果无法获得RLD药物，也可与具有相同给药途径的 药物进行对比研究（如片剂与胶囊比较）。 建议用具有可比性的样品（如样品的留样时间要一致 ）进行稳定性研究，以获得有意义的杂质对比研究结 果。如果原料药杂质水平与FDA已批准的同品种的杂 质水平相当，那么可以认为该杂质得到合理控制。
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药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
第二，科学文献和主要代谢物法 如果已定性杂质的水平得到科学文献的充分论证， 那么该杂质的限度就无需进一步论证。 如果某杂质本身也是原料药在体内的主要代谢物， 通常也认为该杂质已得到合理控制。 第三，遗传毒性研究法 考虑到遗传毒性试验既费时间又代价不菲，此法一 般是在前两种方法都无法对杂质合理研究论证才采 取的方法。 这项研究可以采用含拟控制杂质的制剂或原料药， 也可以使用分离得到的杂质直接进行研究。
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药物标准研究的几个重要指导原则
制剂
研究对象：合成过程中和降解途径引入的潜在副产 物，以预测原料药中可能产生的杂质 原料药质量标准是否纳入某个杂质,考虑： ---药物开发过程中各批次产品杂质谱 ---用预期商业化工艺生产的各批次产品杂质谱 质量标准杂质目录应包括： 已知特定杂质－结构可能已知，也可是未知 含量超过鉴定限度的特定未知杂质 对结构未明确杂质，需要清楚地陈诉杂质水平建立 过程中所用的方法以及所作的假设。使用恰当的定 性分析描述方法（如：未定性杂质A，结构未明确，相对保留时间
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药物标准研究的几个重要指导原则
遗传毒性杂质控制指导原则
遗传毒性杂质控制指导原则遗传毒性杂质控制指导原则用于指导药物遗传毒性杂质的危害评估、分类、定性和限值制定，以控制药物中遗传毒性杂质潜在的致癌风险。
为药品标准制修订，上市药品安全性再评价提供参考。
一、总则遗传毒性（Genotoxcity）是指遗传物质中任何有害变化引起的毒性，而不考虑诱发该变化的机制，又称为基因毒性。
遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities，GTIs）是指能引起遗传毒性的杂质，包括致突变性杂质和其它类型的无致突变性杂质。
其主要来源于原料药的生产过程，如起始原料、反应物、催化剂、试剂、溶剂、中间体、副产物、降解产物等。
致突变性杂质（Mutagenic Impurities）指在较低水平时也有可能直接引起DNA损伤，导致DNA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质。
本指导原则主要关注致突变机制的遗传毒性杂质，非致突变机制的遗传毒性杂质在杂质水平的剂量下，一般可忽略其致癌风险。
药品生产、药品标准提高及上市药品再评价过程中发现杂质后，可按本指导原则进行风险评估，确定其是否为遗传毒性杂质，尤其是致突变性杂质。
如果一个杂质被鉴定为具有潜在的致癌风险，应制定相应的限值。
在制订可忽略致癌风险的杂质限值时，应进一步分析生产工艺，兼顾安全性和质量风险管理成本两方面的因素，综合考虑制定合适的限值。
本指导原则包括危害评估方法、可接受摄入量计算方法和限值制定方法。
本指导原则中描述的对杂质潜在致突变性的评估方法不适用于以下类型的原料药和制剂：生物/生物技术制品、肽类、寡核苷酸、放射性药物、发酵产品、中药和动物或植物来源的粗制品。
也不适用于已上市药物中使用的辅料、调味剂、着色剂和香料，以及与药物包材相关的可浸出物。
本指导原则中对杂质潜在致突变性的评估方法不适用于用于晚期癌症适应症的原料药和制剂，以及用于其它适应症但本身在治疗剂量下就具有遗传毒性，且预计可能与癌症风险增加有关的原料药。
在这些情况下，致突变性杂质不会显著增加原料药的致癌风险。
20200110 化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(征求意见稿)
附件化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）一、概述自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）起，陆续在其它沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺（NDEA）等。
进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。
亚硝胺类杂质属于ICH M7（R1）（《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》）指南【1】中提及的“关注队列”物质；其中根据世界卫生组织公布的致癌物清单【2】，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质；根据CPDB（Carcinogenicity Potency Database）数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等。
为了保证药品的安全和质量可控，实现有效的风险控制，特制定本技术指导原则，旨在为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供指导。
申请人应切实履行药品质量管理的主体责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质控制在安全限度以下。
二、亚硝胺类杂质产生的原因根据目前所知，亚硝胺类杂质有多种产生原因【3】，如工艺产生、降解途径和污染引入等。
具体来讲，亚硝胺类杂质可能通过以下途径引入【4】：（一）由工艺引入亚硝胺类杂质的风险目前所知，NDMA、NDEA杂质可能通过亚硝化机理生成。
即在一定条件下，胺类化合物尤其是仲胺，与亚硝酸钠（NaNO2）或其它亚硝化试剂反应产生亚硝胺类杂质。
在同一工艺步骤中使用了能引入仲胺和亚硝酸盐类的物料（包括起始物料、溶剂、试剂、催化剂、中间体等），有较高的风险引入亚硝胺类杂质；即使在不同的工艺步骤中分别使用能引入仲胺和亚硝酸盐类的物料，也可能会产生亚硝胺类杂质。
Q3C(R7)杂质：残留溶剂指导原则(中文翻译公开征求意见稿)
注：2005 年 11 月 机构采纳。
修订前本版本命
名为 Q3C（M）：
THF
对母指导原则所含 NMP 的 PDE 信息的修订
Q3C（R2）
N-甲基吡咯烷酮（NMP）的每日允许暴露量（PDE）：根据2000 年 7 月 20 日
注：2005 年 11 月新的毒理学数据修订 PDE。
修 订 前 本 版 本 命指导委员会经第二阶段后批准修订版，并发布以便向公众征
药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或辅料的生产中以及制剂制备过程中使用 或产生的有机挥发性化合物。这些溶剂在实际生产技术中不能完全除去。选择适当的溶 剂合成原料药可提高收率或决定药物的性质，如晶型、纯度和溶解度。因此，溶剂有时 可能是合成工艺的关键因素。本指导原则并不针对特意用作辅料的溶剂，也不针对溶剂 化物。然而这些制剂中的溶剂也应进行评价，并论证其合理性。
异丙基苯文档的 PDE 已经作为第 IV 部分整合在核心 Q3C （R4）指导原则中，指导原则更名为 Q3C（R5）。
已对表 2、表 3 和附录 1 进行更新，以反映对异丙基苯的 PDE 进行的修订。
修订母指导原则所含甲基异丁基酮的 PDE 信息，并纳入三乙胺的 PDE
Q3C（R6） Q3C（ห้องสมุดไป่ตู้6）
名为 Q3C（M）：求意见。
NMP
Q3C（R2）
指导委员会经第四阶段后批准，并建议 ICH 的 3 个监管机2002 年 9 月 12 日
注：2005 年 11 月 构采纳。
修订前本版本命
名为 Q3C（M）：
NMP
Q3C（R3）
指导委员会批准的计算公式勘误。
注：2005 年 11 月
修订前本版本命
2002 年 10 月 28 日
药品杂质分析指导原则
9102药品杂质分析指导原则本附录为药品质量标准中化学合成或半合成的有机原料药及其制剂杂质分析的指导原则,供药品研究㊁生产㊁质量标准起草和修订参考㊂任何影响药品纯度的物质均称为杂质㊂药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中,由其生产工艺或原辅料带入的杂质,或在贮存过程中产生的杂质㊂药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质,也不包括掺入或污染的外来物质㊂药品生产企业变更生产工艺或原辅料,并由此带进新的杂质对原质量标准的修订,均应依法向有关药品监督管理部门申报批准㊂药品中不得掺入或污染药品或其组分以外的外来物质㊂对于假劣药品,必要时应根据各具体情况,可采用非法定分析方法予以检测㊂1.杂质的分类及其在药品质量标准中的项目名称按化学类别和特性,杂质可分为:有机杂质㊁无机杂质㊁有机挥发性杂质㊂按其来源,杂质可分为:有关物质(包括化学反应的前体㊁中间体㊁副产物和降解产物等)㊁其他杂质和外来物质等㊂按结构关系,杂质又可分为:其他甾体㊁其他生物碱㊁几何异构体㊁光学异构体和聚合物等㊂按其毒性,杂质又可分为:普通杂质和毒性杂质等㊂普通杂质即为在存在量下无显著不良生物作用的杂质,而毒性杂质为具强烈不良生物作用的杂质㊂由于杂质的分类方法甚多,所以,药品质量标准中检查项下杂质的项目名称,应根据国家药典委员会编写的‘国家药品标准工作手册“的要求进行规范㊂如有机杂质的项目名称可参考下列原则选用㊂(1)检查对象明确为某一物质时,就以该杂质的化学名作为项目名称,如磷酸可待因中的 吗啡 ,氯贝丁酯中的 对氯酚 ,盐酸苯海索中的 哌啶苯丙酮 ,盐酸林可霉素中的 林可霉素B 以及胰蛋白酶中的 糜蛋白酶 等㊂如果该杂质的化学名太长,又无通用的简称,可参考螺内酯项下的 巯基化合物 ㊁肾上腺素中的 酮体 ㊁盐酸地芬尼多中的 烯化合物 等,选用相宜的项目名称㊂在质量标准起草说明中应写明已明确杂质的结构式㊂(2)检查对象不能明确为某一单一物质而又仅知为某一类物质时,则其项目名称可采用 其他甾体 ㊁ 其他生物碱 ㊁ 其他氨基酸 ㊁ 还原糖 ㊁ 脂肪酸 ㊁ 芳香第一胺 ㊁ 含氯化合物 ㊁ 残留溶剂 或 有关物质 等㊂(3)未知杂质,仅根据检测方法选用项目名称,如 杂质吸光度 ㊁ 易氧化物 ㊁ 易炭化物 ㊁ 不挥发物 ㊁ 挥发性杂质 等㊂2.质量标准中杂质检查项目的确定新原料药和新制剂中的杂质,应按国家有关新药申报要求进行研究,也可参考I C H的文本Q3A(新原料药中的杂质)和Q3B(新制剂中的杂质)进行研究,并对杂质和降解产物进行安全性评价㊂新药研制部门对在合成㊁纯化和贮存中实际存在的杂质和潜在的杂质,应采用有效的分离分析方法进行检测㊂对于表观含量在0.1%及其以上的杂质以及表观含量在0.1%以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质,予以定性或确证其结构㊂对在稳定性试验中出现的降解产物,也应按上述要求进行研究㊂新药质量标准中的杂质检查项目应包括经研究和稳定性考察检出的,并在批量生产中出现的杂质和降解产物,并包括相应的限度,结构已知和未知的这类杂质属于特定杂质(s p e c i f i e d i m p u r i t i e s)㊂除降解产物和毒性杂质外,在原料中已控制的杂质,在制剂中一般不再控制㊂原料药和制剂中的无机杂质,应根据其生产工艺㊁起始原料情况确定检查项目,但对于毒性无机杂质,应在质量标准中规定其检查项㊂在仿制药品的研制和生产中,如发现其杂质模式与其原始开发药品不同或与已有法定质量标准规定不同,需增加新的杂质检查项目的,应按上述方法进行研究,申报新的质量标准或对原质量标准进行修订,并报有关药品监督管理部门审批㊂共存的异构体和抗生素多组分一般不作为杂质检查项目,作为共存物质,必要时,在质量标准中规定其比例,以保证生产用的原料药与申报注册时的一致性㊂但当共存物质为毒性杂质时,该物质就不再认为是共存物质㊂在单一对映体药物中,其可能共存的其他对映体应作为杂质检查,并设比旋度项目;㊁对消旋体药物,当已有其单一对映体药物的法定的质量标准时,应在该消旋体药物的质量标准中可以设旋光度检查项目㊂残留溶剂,应根据生产工艺中所用有机溶剂及其残留情况,确定检查项目㊂可参考本药典关于残留溶剂的要求,或参考I C H文本Q3C(残留溶剂指导原则)㊂对残留的毒性溶剂,应规定其检查项目㊂3.杂质检查分析方法和杂质的限度杂质检查分析方法应专属㊁灵敏㊂杂质检查应尽量采用现代分离分析手段,主成分与杂质和降解产物均能分开,其检测限应满足限度检查的要求,对于需作定量检查的杂质,方法的定量限应满足相应的要求㊂杂质检查分析方法的建立应按本药典的要求作方法验证㊂在研究时,应采用几种不同的分离分析方法或不同测试条件以便比对结果,选择较佳的方法作为质量标准的检查方法㊂杂质检查分析方法的建立,应考虑普遍适用性,所用的仪器和试材应容易获得㊂对于特殊试材,应在质量标准中写明㊂在杂质分析的研究阶段,可用可能存在的杂质㊁强制降解产物,分别或加入主成分中,配制供试溶液进行色谱分析,调整色谱条件,建立适用性要求,保证方法专属㊁灵敏㊂新药研究中的杂质和降解产物,或在非新药中发现的新杂质和新降解产物杂质研究中,应进行杂质的分离纯化制备㊃543㊃9102药品杂质分析指导原则9102药品杂质分析指导原则或合成制备,以供进行安全性和质量研究㊂对确实无法获得的杂质和降解产物,研制部门在药物质量研究资料和药物质量标准起草说明中应写明理由㊂在采用现代色谱技术对杂质进行分离分析的情况下,对特定杂质中的已知杂质和毒性杂质,应使用杂质对照品进行定位;如无法获得该对照品时,可用相对保留值进行定位;特定杂质中的未知杂质可用相对保留值进行定位㊂应使用多波长检测器研究杂质在不同波长下的检测情况,并求得在确定的一个波长下,已知杂质,特别是毒性杂质对主成分的相对响应因子㊂已知杂质或毒性杂质对主成分的相对响应因子在0.9~1.1范围内时,可以用主成分的自身对照法计算含量,超出0.9~1.1范围时,宜用对照品对照法计算含量㊂也可用经验证的相对响应因子进行校正后计算㊂特定杂质中未知杂质的定量可用主成分自身对照品法进行计算㊂非特定杂质(u n s p e c i f i e di m p u r i t i e s)的限度一般为不得超过0.10%㊂杂质定量计算方法应明确规定在质量标准中㊂一般,质量标准中还应有单个杂质限量和总杂质限量的规定㊂在用薄层色谱法分析杂质时,可采用杂质对照品或主成分的梯度浓度溶液比对,对杂质斑点进行半定量评估,质量标准中应规定杂质的个数及其限度㊂杂质含量应按照薄层色谱法(通则0502)和高效液相色谱法(通则0512)测定㊂对于立体异构体杂质的检测广泛采用手性色谱法和高效毛细管电泳法等㊂尤其是手性高效液相色谱法,包括手性固定相法和手性流动相添加剂法(直接法)㊁手性试剂衍生化法(间接法),其中手性固定相法由于其一般不需衍生化㊁定量分析准确性高㊁操作简便等特点,在手性药物的杂质检测中应用较多,缺点是每种固定相的适用对象有限制,需根据药物的结构特征选择合适的手性柱㊂对于立体异构体杂质检查方法的验证,立体专属性(选择性)和手性转化是实验考察的重点;通常立体异构体杂质的出峰顺序在前,而母体药物在后,有利于两者的分离和提高检测灵敏度㊂另外,由于手性色谱法不能直接反映手性药物的光学活性,需要与旋光度或比旋度测定相互补充,以有效控制手性药物的质量㊂由于色谱法杂质限度检查受色谱参数设置值的影响较大,有关操作注意事项应在起草说明中写明,必要时,可在质量标准中予以规定㊂杂质限度的制订应考虑如下因素:杂质及含一定限量杂质的药品的毒理学研究结果;给药途径;每日剂量;给药人群;杂质药理学可能的研究结果;原料药的来源;治疗周期;在保证安全有效的前提下,药品生产企业对生产高质量药品所需成本和消费者对药品价格的承受力㊂药品质量标准对毒性杂质和毒性残留有机溶剂应严格规定限度㊂残留有机溶剂的限度制订可参考本药典和I C H的有关文本㊂㊃643㊃。
最新化学药物杂质研究的技术指导原则
化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。
杂质的研究是药品研发的一项重要内容。
它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。
这一研究贯穿于药品研发的整个过程。
由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。
例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。
所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。
本指导原则是在借鉴国外相关指导原则[1][2]的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。
目的是为我国的药品研发提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。
由于新药研究的探索性很强，每种药品的具体研究情况差异有可能很大，本指导原则不可能涵盖杂质研究的全部，仅提供了一个基本的研究思路和方法。
特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中存在的杂质可被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。
本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。
发酵工艺生产的抗生素类药物一般不包括在本原则的讨论范畴，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。
由于我国对临床研究也实行行政审批的管理，所以，本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产申请，也适用于临床研究的申请。
二、杂质的分类药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。
按照其来源，杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。
按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。
杂质还可按其化学结构分类，如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》(征求意见稿)
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）二O一九年十一月目录一、概述 (2)二、已上市化学药品药学变更研究工作的基本原则 (3)三、变更原料药生产工艺 (5)四、变更制剂处方中的辅料 (9)五、变更制剂生产工艺 (23)六、变更原料药生产场地 (28)七、变更制剂生产场地 (32)八、变更制剂所用原料药的供应商 (37)九、变更生产批量 (38)十、变更注册标准 (42)十一、变更包装材料和容器 (46)十二、变更有效期和贮藏条件 (52)十三、增加规格 (54)附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (56)附录二、属于治疗窗窄的部分药物目录 (65)参考文献 (67)名词解释 (69)著者 (69)一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。
根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。
重大变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有重大潜在不利影响的变更。
中等变更是指对药品安全性、有效性或质量可控性具有中度潜在不利影响的变更。
微小变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有微小潜在不利影响的变更。
药品上市后变更管理属于全生命周期管理的一部分。
变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。
注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
持有人可以参考本指导原则对变更进行分类，也可以在对产品及工艺不断深入理解的基础上，通过各种变更管理工具的运用，对变更进行分类和管理，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。
本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。
《中国药典》2020年版四部通则历次增修订目录(共计25批))
0102 注射剂.pdf 0104颗粒剂.pdf 0106 鼻用制剂.pdf
0108 丸剂.pdf 0121贴剂.pdf 0122贴膏剂.pdf 1101无菌检查法-第三次征求意见稿.pdf 9206无菌检查用隔离系统验证指导原则-第三次征求意见稿.pdf 灭菌用生物指示剂指导原则-第三次征求意见稿.pdf 生物指示剂耐受性检查法指导原则-第三次征求意见稿.pdf 1105微生物计数法-第二次征求意见稿.pdf 1121 抑菌效力检查法-第二次征求意见稿.pdf 1143 细菌内毒素检查法-第二次征求意见稿.pdf 1213 硫酸鱼精蛋白效价测定法-第二次征求意见稿.pdf 9203药品微生物实验室质量管理指导原则-第二次征求意见稿.pdf 0109-软膏剂、乳膏剂.pdf 0183-煎膏剂（膏滋).pdf 0184胶剂.pdf 9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则.pdf 9014 微粒制剂指导原则.pdf 0105 眼用制剂.pdf 0107 栓剂.pdf 0111 吸入制剂.pdf 0112 喷雾剂.pdf 0113 气雾剂.pdf 0119 涂膜剂.pdf 0181 合剂.pdf 0182 锭剂.pdf 0185 酒剂.pdf 0187 露剂.pdf 0188 茶剂.pdf 1431 生物检定统计法.pdf DNA测序技术指导原则.pdf 标准核酸序列建立指导原则.pdf 9013 缓释、控释和迟释制剂指导原则-第二次公示稿.pdf 1101- 无菌检查法（第二次征求意见稿）.pdf
0123 口服溶液剂 口服混悬剂 口服乳剂.pdf 0124 植入剂.pdf 0125 膜剂.pdf 0126 耳用制剂.pdf 0127 洗剂.pdf 0128 冲洗剂.pdf 0129 灌肠剂.pdf
0512 高效液相色谱法 0601 相对密度测定法振荡型密度计法（第二次征求意见稿）
20200110 化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(征求意见稿)
附件化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）一、概述自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）起，陆续在其它沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺（NDEA）等。
进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。
亚硝胺类杂质属于ICH M7（R1）（《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》）指南【1】中提及的“关注队列”物质；其中根据世界卫生组织公布的致癌物清单【2】，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质；根据CPDB（Carcinogenicity Potency Database）数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等。
为了保证药品的安全和质量可控，实现有效的风险控制，特制定本技术指导原则，旨在为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供指导。
申请人应切实履行药品质量管理的主体责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质控制在安全限度以下。
二、亚硝胺类杂质产生的原因根据目前所知，亚硝胺类杂质有多种产生原因【3】，如工艺产生、降解途径和污染引入等。
具体来讲，亚硝胺类杂质可能通过以下途径引入【4】：（一）由工艺引入亚硝胺类杂质的风险目前所知，NDMA、NDEA杂质可能通过亚硝化机理生成。
即在一定条件下，胺类化合物尤其是仲胺，与亚硝酸钠（NaNO2）或其它亚硝化试剂反应产生亚硝胺类杂质。
在同一工艺步骤中使用了能引入仲胺和亚硝酸盐类的物料（包括起始物料、溶剂、试剂、催化剂、中间体等），有较高的风险引入亚硝胺类杂质；即使在不同的工艺步骤中分别使用能引入仲胺和亚硝酸盐类的物料，也可能会产生亚硝胺类杂质。
化学药物杂质研究技术指导原则
指导原则编号：【H】G P H 3-1化学药物杂质研究的技术指导原则二○○五年三月目 录一、概述 (1)二、杂质的分类 (2)三、分析方法 (3)(一)分析方法的选择 (3)1、有机杂质的分析方法 (3)2、无机杂质的分析方法 (3)(二)分析方法的验证 (5)(三)有机杂质的定量方法 (6)四、杂质检测数据的积累 (7)五、杂质限度的制订 (9)(一)有机杂质的限度确定 (10)1、创新药物 (10)2、仿制已有国家标准的药品 (12)3、其它新药 (12)(二)无机杂质的限度确定 (12)六、临床研究申请与上市生产申请阶段的杂质研究 (13)七、结语 (13)八、名词解释 (14)九、附件 (14)附件1：原料药的杂质限度 (14)附件2：制剂的杂质限度 (14)附件3：决策树 (15)十、参考文献 (15)十一、著者 (16)化学药物杂质研究的技术指导原则一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。
杂质的研究是药品研发的一项重要内容。
它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。
这一研究贯穿于药品研发的整个过程。
由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。
例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。
所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。
本指导原则是在借鉴国外相关指导原则[1][2]的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。
目的是为我国的药品研发提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。
由于新药研究的探索性很强，每种药品的具体研究情况差异有可能很大，本指导原则不可能涵盖杂质研究的全部，仅提供了一个基本的研究思路和方法。
特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中存在的杂质可被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。
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9102 药品杂质分析指导原则
本原则用于指导药品质量标准中化学合成的有机原料药及其制剂的杂质分析，并供药品研究、生产、质量标准起草和修订参考。
本原则不涵盖生物/生物技术制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药品、发酵产品与其半合成产品、
以及制剂制备过程中使用的，但在工艺操作过程中未能完全去除的有机溶剂，一
所以，药品质量标准中检査项下杂质的项
的单个杂质或毒性杂质，予以定性或确证其结构。
对在药品稳定性试验中出现的降解产物，也应按上述要求进行研究。
新药质量标准中的杂质检查项目应包括经质量研究和稳定性考察检出的，并以及在批量生产中出现的杂质和降解产物，并需包括制定相应的检查限度。
结构已知和未知的这类杂质属于特定杂质。
除降解
原料药中已控制的杂质，在制剂中一般不再控制。
原料药和制剂中的无机杂质，应根据其生产工艺、起始原料情况确定检査项目，但对于
毒性无机杂质，应在质量标准中规定其检查项。
鉴
ICH（Q3A）新原料药中的杂质（Q3A）和（Q3B）新制
剂中的杂质（Q3B）指导原则（表1）1阈值，则需
intake）。
在仿制药品的研制和生产中，如发现其杂质模式谱与其原始开发药品原研药不同或与已有法定质量标准规定不同，需增加新的杂质检査项目的时，也应按上
述方法进行研究，申报新的质量标准或对原质量标准进行修订，
督管理部门审批。
要时，在质量标准中规定其比例，原料药
一致性。
毒性杂质进行检查。
在单一对映异构体药物药品中，可能共存的其他对映异构体和非对映异构体应作为杂质检査
主成分与杂质和降解产物均能分开，其检测限应满足限度检查的要求，对于需作定量检查的杂质，方法的定量限应满足相应的要求。
杂质检查应尽量采用现代分离分析手段，用于杂质检测和定量测定的分析方法须按照本药典分析方法验证指
需根据药物药品的结构特征选择合适的手性柱。
是实验考察的重点；。
母体药物药品
由于手性色谱法不能直接反映手性药物药品的光学活性，需要与旋光度或比旋度测定相互补充，以有效控制手性药物药品的质
量。
对消旋体药物的质量标准，必要时亦可以设旋光度检查项目。
由于采用色谱法进行杂质限度检查时，受色谱参数设置值的影响较大，有关操作注意事项应在起草说明中写明，必要时，可在质量标准中予以规定。
杂质限度的制订应考虑如下因素：杂质及含一定限量杂质的药品的毒理学研究结果；给药途径；每日剂量；给药人群；杂质药理学可能的研究结果；原料药的来源；治疗周期；在保证安全有效的前提下，药品生产企业对生产髙质量药品所需成本和消费者对药品价格的承受力。
4. 杂质的限度
药品质量标准对毒性杂质和毒性残留有机溶剂应严格规定限度。
残留有机溶剂的限度杂质限度的制订可参考本药典和ICH的有关文本。
相关指导原则的要求，考虑如下因素：杂质及含一定限量杂质药品的毒理学和药效学研究数据，原料药的来源，给药途径，每日剂量，给药人群，治疗周期等。
药品杂质鉴定与质控的决策树：原料药和制剂质量标准应包括：
* 每种特定的已鉴定杂质；
* 每种特定的非鉴定杂质；
* 任何不超过鉴定阈值的非特定杂质；
* 杂质总量（所有超过报告阈值的特定和非特定杂质或降解产物的总和）。
药品杂质鉴定与质控的决策树：。