抗菌药的基本概念

抗菌药的基本概念

任务一抗菌药的基本概念

学习目标

知识目标

（1）掌握抗生素、抗菌谱、抗菌活性、化学治疗、抗生素后效应、细菌耐药性的基本概念；掌握抗菌药物联合应用的目的和原则；

（2）熟悉抗菌药物的作用机制；熟悉肝、肾功能减退时抗菌药物的应用；

（3）了解细菌产生耐药性的机制。

能力目标

针对不同个体合理选择抗菌药，并能分析抗菌药联合应用的合理性。

案例引导

妊娠期孕妇服用的多数抗生素能通过胎盘进入胎儿体内，某些药物可能导致胎儿畸形或发育不良，尤其在器官发生的器官形成期（孕8周前）更易导致胎儿畸形。妊娠期及哺乳期用药应如何选择？

案例分析：青霉素类属B类药物，是妊娠期应用最安全的抗生素，包括广谱青霉素，如氟哌嗪青霉素及与青霉素配伍的β－内酰胺酶抑制剂（克拉维酸、舒巴坦等）。大环内酯类属B类药物，常用于青霉素过敏者，红霉素最为常用。无味红霉素可导致妊娠期可逆性亚临床肝损害（转氨酶升高），应避免使用，其他类型未发现有此影响，妊娠期可用。哺乳期服用对乳儿无不良影响。头孢菌素类亦属B类药物，产科应用广泛，但妊娠早期的应用还缺乏系统的研究。应把青霉素类、大环内酯类作为妊娠早期的一线药物。头孢菌素类极少量分泌入乳汁中。氯霉素属C类药物，由于胎儿缺乏葡萄糖醛酰转移酶，氯霉素不能失活，积蓄在体内达高浓度时，可导致“灰婴综合征”，妊娠期禁用。哺乳期妇女应用氯霉素可导致婴儿医源性骨髓抑制及肠道菌群失调，哺乳期也应禁用。万古霉素属C类药物，因其有导致严重的肾毒性和耳毒性的可能，故在妊娠期禁用。万古霉素可分泌入乳汁中，对乳儿的影响不显著。

美国儿科学会认为哺乳期可以服用乙胺丁醇、异烟肼、利福平，但宜对婴儿定期进行体格检查。

一、抗菌药基本概念

对病原微生物、寄生虫及恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗，简称化疗。抗微生物药是一类能抑制或杀灭病原微生物，用于防治感染性疾病的药物，主要包括抗菌药、抗真菌药及抗病毒药。使用抗菌药时，必须注意机体、药物和病原体三者间的关系（图7－1－1）。理想的抗菌药应对病原体有高度的选择性，不易产生耐药性，对机体无毒或低毒。

图7－1－1机体、药物和病原体三者间的关系

（一）抗菌药物的常用术语

（1）抗菌药（antibacterial drugs）：指能抑制或杀灭细菌，用于防治细菌性感染的药物，有些也可用于寄生虫感染。广义的细菌还包括放线菌、衣原体、支原体、立克次体和螺旋体。抗菌药包括抗生素和人工合成抗菌药。

（2）抗生素（antibiotics）：指由某些微生物（如细菌、真菌、放线菌属等）分泌产生、能抑制或杀灭其他病原微生物的物质。抗生素分为天然抗生素和人工半合成抗生素两类。

（3）抗菌谱：指抗菌药的抗菌范围。可分为以下两种：①窄谱抗菌药：仅对单一菌种或菌属有抗菌作用，如青霉素、红霉素、氨基糖苷类等。②广谱抗菌药：对多种致病菌有抑制或杀灭作用。如四环素类、氯霉素等。

（4）抗菌活性：抗菌药抑制或杀灭病原菌的能力。经体外培养试验，能抑制培养基中细菌生长的最低浓度称为最低抑菌浓度（MIC）；能杀灭培养基中细菌的最低浓度称为最低杀菌浓度（MBC）。MIC和MBC对临床用药具有一定的指导作用。

（5）抗菌后效应（post－antibiotic effect，PAE）：指细菌与抗菌药短暂接触后，当药物浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持久抑制的效应。PAE是评价抗菌药活性的重要指标之一，PAE较长的药物，给药间隔时间可适当延长，而疗效不减。

（6）耐药性：指长期应用化疗药物后，病原体（微生物、寄生虫、肿瘤细胞）对化疗药物的敏感性下降甚至消失，耐药性又称抗药性。

（二）抗菌药物的作用机制

抗微生物药主要通过干扰病原微生物的生化代谢过程，影响其结构与功能，从而出现抑菌或杀菌作用（图7－1－2）。

图7－1－2细菌结构与抗菌药物作用部位示意图

（1）抑制细菌细胞壁的合成青霉素类、头孢菌素类、万古霉素等通过抑制转肽酶，干扰病原菌细胞壁黏肽的合成，使新生细胞壁缺损，然后在自溶酶的影响下，导致菌体肿胀、破裂、溶解而死亡。

（2）影响胞浆膜通透性多黏菌素、两性霉素B等能选择性地与病原体胞浆膜中磷脂或固醇类物质结合，增加胞浆膜的通透性，使菌体内蛋白质、核苷酸、氨基酸等重要营养成分外漏，导致病原体死亡。

（3）抑制蛋白质合成大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、氯霉素、林可霉素类等通过作用于病原体的核糖体，抑制菌体蛋白质合成的不同环节而出现抑菌或杀菌作用。

（4）抑制核酸合成喹诺酮类抑制DNA回旋酶，阻碍细菌DNA复制而产生杀菌作用；利福平抑制DNA依赖性RNA多聚酶，阻碍mRNA合成。

（5）抑制叶酸合成磺胺类、甲氧苄啶分别通过抑制病原体叶酸代谢过程中二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，从而影响四氢叶酸形成，抑制细菌的生长繁殖。

（三）细菌产生耐药性的机制

细菌产生耐药性的机制主要有以下几点。

1.产生灭活酶

（1）β－内酰胺酶（水解酶）：可水解青霉素类和头孢菌素类药物分子结构中的β－内酰胺环，使其断裂而丧失抗菌作用。

（2）氨基糖苷类抗生素钝化酶（合成酶）：如乙酰转移酶、磷酸转移酶及核苷转移酶等，可改变氨基糖苷类抗生素的分子结构而使其失去抗菌作用。

2.改变药物作用的靶位耐药的细菌可改变靶蛋白结构使药物不能与靶蛋白结合，如细菌对利福霉素的耐药；增加靶蛋白的数量，如金黄色葡萄球菌对甲氧西林耐药；生成新的对抗生素亲和力低的耐药靶蛋白，如甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌对β－内酰胺类抗生素产生的耐药。

3.降低细胞膜的通透性铜绿假单胞菌的某些菌株失去其外膜上的特异通道后导致对亚胺培南产生耐药性。

4.改变代谢途径耐药菌对磺胺类药物产生的耐药性，就是通过产生大量的对氨苯甲酸（PABA），或直接利用叶酸生成二氢叶酸而实现的。

5.增强药物主动外排在细菌的胞浆膜上存在药物主动外排系统（由转运分子、外膜蛋白和附加蛋白组成），三种蛋白的联合作用将药物泵出细菌体。细菌可通过此组跨膜蛋白主动外排药物，从而形成低水平非特异性、多重性耐药。如大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等。

二、抗菌药的合理应用