小试、放大试验与中试的联系与区分

小试、放大试验与中试的联系与区分

一、小试与中试分别要解决的问题

小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、以及所用设备的大小之上，两者是要完成不同时段的不同任务。小试主要从事探索、开发性的工作，化学小试解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的分析认定，拿出合格试样，且收率等经济技术指标达到预期要求，就可告一段落，转入中试阶段。中试过程要解决的问题是：如何釆用工业手段、装备，完成小试的全流程，并基本达到小试的各项经济技术指标，当然规模也扩大了。该过程也不乏创新、发明的内容。如：小试中将一种物料从一个容器定量的移入另一器皿，往往是举手之劳，但在中试中就要解决选用何种类型、何种规格、何种材质的泵，采用何种计量方式，以及所涉及的安全、环保、防腐等一系列问题，这就不是简单的放大了，有时要解决此类问题也颇令人伤脑筋，甚至很难达到满意的结果，中试就是要解决诸如此类的釆用工业装置与手段过程中所碰到的问题；不仅保含小试中非常注意的物料衡算，也包括小试中不大在意的热量、动量的衡算问题……为进一步扩大规模，实现真正工业意义的经济规模的大生产提供可靠的流程手段及数据基础。

二、进入中试阶段要具备要具备的条件

1.小试收率稳定，产品质量可靠。

2.造作条件已经确定，产品，中间体和原理的分析检验方法已确定。

3.某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备。

4.进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。

5.已提出原材料的规格和单耗数量。

6.已提出安全生产的要求。

三、中试放大的方法

1.经验放大法：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征。它也是目前药物合成中采用的主要方法。

2.相似放大法：主要是应用相似原理进行放大。此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。而不适用于化学过程的放大。

3.数学模拟放大法：是应用计算机技术的放大法，它是今后发展的方向。

4.此外，微型中间装置的发展也很迅速，即采用微型中间装置替代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。其优点是费用低廉，建设快。

四、中试放大阶段的任务

主要有以下十点，实践中可以根据不同情况，分清主次，有计划有组织地进行。

1.工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新选择其他路线，再按新路线进行中试放大。

2.设备材质和型号的选择。对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。

3.搅拌器型式和搅拌速度的考察。反应很多是非均相的，且反应热效应较大。在小试时由于物料体积小，搅拌效果好，传热传质问题不明显，但在中试放大时必须根据物料性质和反应特点，注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律，以便选择合乎要求的搅拌器和确定适用的搅拌速度。

4.反应条件的进一步研究。试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影响因素，如加料速度，搅拌效果，反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素，进行深入研究，以便掌握其在中间装置中的变化规律。得到更适用的反应条件。

5.工艺流程和操作方法的确定。要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求。特别注意缩短工序，简化操作，提高劳动生产率。从而最终确定生产工艺流程和操作方法。

6.进行物料衡算。当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就一些收率低，副产物多和三废较多的反应进行物料衡算。反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。以便为解决薄弱环节。挖潜节能，提高效率，回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据。对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。

7.原材料、中间体的物理性质和化工常数的测定。为了解决生产工艺和安全措施中的问题，必须测定某些物料的性质和化工常数，如比热，黏度，爆炸极限等。

8.原材料中间体质量标准的制订。小试中质量标准有欠完善的要根据中试实验进行修订和完善。

9.消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。在中试研究总结报告的基础上，可以进行基建设计，制订型号设备的选购计划。进行非定型设备的设计制造，按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。在全部生产设备和辅助设备安装完毕。如试产合格和短期试产稳定即可制订工艺规程，交付生产。

五、中试放大与生产工艺规程

中试放大的目的是验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。

（一）中试放大的研究内容

1、概述

工艺过程—在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序、条件（配料比、温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法和精制条件等）统称为工艺条件。其它过程则成为辅助过程。

2、中试放大的重要性和形状

当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，即产品工艺路线经论证确定后，一般都需要经过一个比小型试验规模放大50~100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。

确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。

i.经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大

型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经

验放大法，也是化工研究中的主要方法。

ii.相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程，有一定局限性。

iii.（非线性）数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。

3、中试放大的研究

i.生产工艺路线的复审一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶

段就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业生产。

但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。

ii.设备材质与型式的选择：开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。

iii.搅拌器型式与搅拌速度的考查：药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。在实验室中由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传质的问题

表现不明显，但是在中试放大时，由于搅拌效率的影响，传热，传质的问题就突

出地暴露出来。因此，中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器

的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别是在固－液非均相反应时，要选

择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。

iv.反应条件的进一步研究：实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热

面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置

中的变化规律，以得到更合适的反应条件。