中试放大原则
制药工艺学-中试放大与工艺规程PPT
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工艺规程
规定如何进行制药工艺操作的书面文 件，包括原材料的选用、加工步骤、 操作条件、质量检测和控制方法等。
课程目标
01
掌握中试放大的基本原理和方法，理解中试放大过 程中可能出现的问题及其解决方案。
02
了解工艺规程的制定和实施，掌握制药工艺操作的 基本要求和规范。
03
培养学生对制药工艺学的兴趣和热情，提高其解决 实际问题的能力。
结果分析
对实验数据进行整理和分析，评估中试放大结果 与实验室结果的差异和原因。
工业化生产建议
根据中试放大结果，提出工业化生产的工艺参数优化和 设备选型建议。
03
工艺规程概述
工艺规程的定义与重要性
定义
工艺规程是制药生产过程中必须 遵循的操作程序和规范，用于确 保药品质量和安全。
重要性
工艺规程是制药企业生产合格药 品的基础，是实现药品生产标准 化的关键，也是保障药品质量和 安全的重要措施。
02
中试放大概述
中试放大的定义与重要性
定义
中试放大是在实验室工艺确定后，将实验室规模的工艺过程放大至中等规模的 反应器或生产设备，以验证工艺在扩大规模下的可行性、稳定性和重复性。
重要性
中试放大是连接实验室研究和工业化生产的重要桥梁，旨在确保实验室工艺在 工业化生产中的可行性，为工业化生产的工艺参数优化和设备选型提供依据。
规程，提高生产效率与产品质量。
案例三：中试放大与工艺规程的协同优化
要点一
总结词
要点二
详细描述
中试放大与工艺规程在制药工艺学中相互关联，通过协同 优化可实现更高效、经济的药品生产。
中试放大过程中收集的数据和经验可以为工艺规程的制定 提供参考，帮助完善生产流程和参数。同时，工艺规程的 实施过程中也可以根据实际情况对中试放大结果进行验证 和调整，以实现更优化的生产效果。通过中试放大与工艺 规程的协同优化，可以提高药品生产的成功率、降低成本 并缩短商业化生产的时间。
第四章-中试放大与生产工艺规程 第三节 中试放大的研究方法
三、数字模拟放大 ✓ 用数学方程式表达实际过程和实际结果，然
后用计算机进行模拟研究、设计放大。 ✓ 随着化学反应工程学和计算机技术的发展，
模拟和仿真成为了放大研究中的热门话题， 代表了化工工程开发的发展方向。
5
三、数字模拟放大
✓数字模拟放大过程 1.建模：即通过小型化学试验，结合化学、化 学工程理论，建立反应动力学模型。 2.模型检验：通过一定规模的试验进行。 3.模型运用：经过验证的数学模型进行各种模 拟试验，即通过改变参数，用计算机解数学方 程，达到放大和优化的目的。
第四章 中试放大与生产工艺规程
第一节 概述 第二节 中试放大的研究内容 第三节 中试放大的研究方法 第四节 中试放大的工艺问题与故障 排除 第五节 生产规程
1
第三节 中试放大的研究方法
一、逐级经验放大 ✓ 依据开发者的经验，依靠小规模试验的方法 和获得的实测数据，不断适当加大实验规模 （小试装置－中间装置－中型装置－大型装 置），对化学反应和化学反应器进行摸索的一 种过程。
6
三、数字模拟放大
建模思想
建模
基础研究 冷模实验
等效性检验
模拟实验 中试放大
化学反应 发
展
传递过程 中
的
数学模型 数
学
修正Leabharlann 模型检验放大 优化
工业装置
模型参数
7
2
一、逐级经验放大 ✓ 优点：是经典的放大方法，其每次放大均建 立在实验基础之上，可靠程度高。 ✓ 缺点：缺乏理论指导，放大过程中放大系数 不宜过高，开发周期长；同时，每次放大都要 建立装置，开发成本较高。
3
二、相似模拟放大 ✓ 主要是应用相似原理进行放大，即依据放大 后体系与原体系之间的相似性进行放大。 ✓ 相似模拟放大有一定局限性，只适用于物理 过程放大，而不适用于化学过程的放大。 ✓相似模拟放大的一种特例是数量放大法，即 通过增添过程设备单元的方式进行放大。
如何做好中试放大、对小试研究的指导
4、中试阶段的研究内容
4.1、确定放大方法： •经验放大法： 主要是凭借经验通过逐级放大(小试装臵－中间装臵－中 型装臵－大型装臵)来摸索反应器的特征。 •相似放大法： 主要是应用相似原理进行放大。此法有一定局限性，只 适用于物理过程放大。而不适用于化学过程的放大 •数学模拟放大法： 是应用计算机技术的放大法，它是今后发展的方向。
5、新技术/设备的应用给中试放大赋予新的内涵 5.3反应液的在线测试—在线反应红外分析系统 采用傅立叶变换红外（FTIR）技术，将FTIR探头浸入反 应物中直接测量红外区域的吸收 •无需样品处理直接从反应液中在线监测化学组成的实时 情况 •实时跟踪反应物、中间产物和产物的瞬时变化，提供反 应过程和化学组成的实况 •跟踪反应物结构和官能团的变化，提供反应趋势、终点 和各相关反应时段的转化率 •将获得分析结果的时间滞后减到最少
搅拌器类型及搅拌速度的选择与确定
按反应的均相、非均相等反应物料的性质和反应特点及 小试工艺考察中对反应液混合要求的认知，初步选择 搅拌的类型和转速，并通过中试考察搅拌对反应影响 的规律确定搅拌的类型及转速（推进式、涡轮式、桨 式、锚式、框式、螺式）对结晶影响非常大。例如： 166#析晶
4.4、精制、结晶、分离、干燥等单元操作设备的选 择与确定
指导原则（第二稿）对化学原料药的中试放大提出了八 项主要任务
1、考核实验室提供的工艺路线在工艺设备、条件、原材料等 方面在中试放大时是否有特殊的要求，是否适合工业化生 产； 2、确定所用起始原料、试剂或有机溶媒的规格或标准 3、验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产 要求； 4、进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均 应取得基本稳定的数据； 5、根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、 分析方法； 6、根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标 核算； 7、提出“三废”的处理方案； 8、提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。 一般来说，中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生 产时一致。
中试放大与生产工艺规程介绍
中试放大与生产工艺规程介绍一、引言中试放大与生产工艺是指将实验室阶段的新产品或生产工艺进行适度的放大，以验证其可行性、稳定性和经济性，并制定相应的生产工艺规程。
为了确保中试放大与生产工艺的顺利进行，本文将介绍中试放大与生产工艺规程的重要性、编制原则以及常见内容。
二、中试放大与生产工艺规程的重要性中试放大与生产工艺规程的主要目的是为了确保生产过程能够高效、稳定、可靠地进行，从而保证产品的质量和产量。
通过编制规程，可以规范生产操作，提高生产效率，减少生产事故的发生。
此外，中试放大与生产工艺规程还可以为产品的质量控制、过程改进和技术升级提供指导。
三、中试放大与生产工艺规程编制原则编制中试放大与生产工艺规程应遵循以下原则：1.科学合理性原则：规程应基于科学研究和实际生产经验，结合产品特性、生产设备和工艺流程等因素，确保规程具有科学性、可行性和可操作性。
2.完整性原则：规程应包含全面的生产工艺流程、操作规范、设备维护要求等内容，确保生产过程的每个环节都得到规范和控制。
3.可操作性原则：规程应简明扼要，具备良好的操作性，方便操作人员理解并执行。
4.可追溯性原则：规程应明确记录每次生产过程的关键参数和操作记录，以便追踪产生问题的原因，并进行后续的改进和优化。
四、中试放大与生产工艺规程常见内容中试放大与生产工艺规程通常包括以下内容：1.工艺流程：详细描述产品的生产工艺流程，包括原料的配制、工艺步骤、反应条件等。
工艺流程应具备可操作性、高效性和安全性。
2.操作规范：明确规定操作人员应遵循的操作规范，包括操作流程、操作要点、操作顺序、安全注意事项等。
操作规范应简明扼要、易于执行，并定期进行复核和修订。
3.设备维护要求：规定设备的维护和保养要求，包括设备的清洁、润滑、检修、校准等。
设备维护要求应能够确保设备的正常运行，减少设备故障和停机时间。
4.质量控制指标：设置产品的质量控制指标，包括关键工艺参数、产品质量标准等，以确保生产过程中产品的一致性和稳定性。
太简单，以反应量大小区分小试与中试！
太简单，以反应量大小区分小试与中试！工业生产相对于实验室研发，主要是实验量上的放大，相对应的必然的有设备放大，放大工艺条件以及伴随反应中放热效应剧增。
没有确定的中试放大实验就很难把握放大过程所产生的变化，容易造成工业事故。
化工工业生产过程，既不是豺狼虎豹，也不是洪水猛兽，看一眼就让人魂飞魄散。
其关键在于理清楚放大过程中，条件变化，相对于于设备、工艺、安全预案的变化，确保其生产的合理性与安全性。
化工，艺高人胆大，并不是什么值得骄傲的事情。
如何能够做到有效的实践工艺放大实验呢？中试放大工艺试验概念、目的及规模中试放大工艺试验概念：实验室工艺路线完成后，模拟工业化生产条件对工艺在研究，确保工业生产具有可行性，研发工艺与生产工艺具有一致性。
中试放大工艺试验目的：验证、复审以及完善实验室工艺条件，以及所研究工艺确定工业化生产设备、材质、车间布置等，为正式生产设计提供实验依据。
中试放大工艺试验规模：一般比小型试验规模放大50-100倍，采用逐级放大原则。
中试放大工艺试验方法及具备条件中试放大工艺试验方法：经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。
其中，以经验放大法为主，凭借经验逐级放大，包括：小试装置、中间装置、中型装置、大型装置来摸索反应器的特征和反应条件。
然而，相似放大方法、数学模拟均具有一定的缺陷性。
中试放大工艺试验具备条件：工艺小试稳定，如：工艺路线，工艺参数已经确定，成本的精制、纯化方式方法已经确定且产品的指标参数稳定，具备中试放大工艺试验要求。
中试放大工艺试验实验内容中试放大工艺试验研究内容：1、小试工艺路线验证，工艺路线是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产需求；2、使用的工业化原料产品、质量控制以及成品品质控制要求；3、中试工艺参数确定以及设备、管道等设备需求汇总；4、生产成本核算以及三废管理处理措施。
中试放大工艺试验的内容是无限的接近实际生产，模拟实际生产，获得生产所需要第一手资料信息。
中试放大工艺试验原则中试放大工艺试验的原则：一般分步进行，待上一步操作正常后，再进行下一步的操作，试验的批次一般不少于3～5批。
第五章中试放大与生产工艺规程
三、中试放大的前提条件-1
• 1.小试合成路线已确定，小试工艺已 成熟，产品收率稳定且质量可靠。成 熟的小试工艺应具备的条件是：
– 合成路线确定； – 操作步骤明晰； – 反应条件确定； – 提纯方法可靠等。
三、中试放大的前提条件-2
• 2. 小试工艺的考察已完成。已取得小试 工艺多批次稳定翔实的实验数据；进行 了3～5批小试稳定性试验说明该小试工 艺稳定可行。
数学模型的建立
• 合理简化过程，提出物理模型模拟实际过程。 • 对物理模型进行数学描述，得到数学模型。 • 用计算机研究数学模型各参数变化对过程的
影响。 • 数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为
基础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。
数学模拟的前提和发展方向
• 数学模拟进行工程放大，主要取决于预测 大设备的行为的数学模型的可靠性。
3）制定生产工艺
• 在大型设备和车间投入生产，试制若 干批号后，制定出生产工艺规程。
• 生产工艺规程
二、中试放大的重要性
一般要经过一个将小型试验放大50～100倍 的中试放大，以便进一步考察研究在一定 规模的装置设备中各步化学反应条件变化 的规律，以解决小型实验所不能解决或未 发现的问题。
为什么要经过中试放大阶段? Answer should be from reasons and aims!
Example-1
• Preparation and purification of chlormethine • Ethanol as solvent • EtOH + Dichloromethane
HO
CH3NH2
O HOAc
N
HO
POCl3, DMF
Cl
化学制药工艺学中试放大与生产工艺规程
化学制药工艺学中试放大与生产工艺规程在化学制药工艺学中，中试放大和生产工艺规程是非常重要的环节。
中试放大是将实验室中的小规模合成方法放大到中试规模，以验证合成路线的可行性和优化反应条件；而生产工艺规程则是根据中试放大的结果，制定出适合工业生产的具体操作步骤和参数。
本文将分别介绍中试放大和生产工艺规程的概念、意义和关键步骤。
一、中试放大1. 概念中试放大是将实验室中的小规模合成方法放大到中试规模，通常是几十升到几百升的反应容器。
中试放大的目的是验证实验室中的合成路线在更大规模下是否依然有效，以及优化反应条件，寻找最佳的合成方法。
2. 意义中试放大的意义在于，通过放大规模的实验验证合成路线的可行性，避免了直接将实验室中的方法应用到工业生产中可能出现的问题。
同时，中试放大也可以优化反应条件，提高产率和纯度，降低成本，为后续的生产工艺规程制定提供重要参考。
3. 关键步骤中试放大的关键步骤包括：确定放大规模、选择反应设备、优化反应条件、验证产物结构和性质、评估安全风险等。
在确定放大规模时，需要考虑反应容器的大小、搅拌方式、加热方式等因素；选择反应设备时，需要考虑反应物的混合方式、产物的分离方式等；优化反应条件包括温度、压力、反应时间等参数的调整，以提高产率和纯度；验证产物结构和性质是通过分析手段确定产物的结构和纯度，评估安全风险则是考虑反应中可能出现的危险情况，制定相应的安全措施。
二、生产工艺规程1. 概念生产工艺规程是根据中试放大的结果，制定出适合工业生产的具体操作步骤和参数。
生产工艺规程包括原辅料的采购、生产设备的选择和维护、操作步骤、反应条件、产物的分离和纯化、质量控制等内容。
2. 意义生产工艺规程的意义在于，将中试放大的结果转化为具体的操作步骤和参数，为工业生产提供了可操作性的指导。
生产工艺规程的制定可以保证产品的质量和稳定性，提高生产效率，降低生产成本，确保生产过程的安全和环保。
3. 关键步骤生产工艺规程的关键步骤包括：原辅料的采购和质量控制、生产设备的选择和维护、操作步骤的制定、反应条件的控制、产物的分离和纯化、质量控制的建立等。
中试放大研究内容
孟寅
概述
中试放大阶段是进一步研究在一定规模的装置
中各步化学反应的变化规律，并解决实验室中 所不能解决或发现的问题 。 各步化学反应的最佳工艺条件可能随实验规模 和设备等外部条件的不同而改变，因此中试放 大很重要。
中试的重要性
中试是小型生产规模试验，是小试到工业化生产
人接受
中试放大研究的内容
生产工艺路线的复审 设备材质与型式的选择 反应条件的进一步研究
工艺流程与操作方法的确定
原材料和中间体的质量控制
进行中试的条件：
小试路线已确定，小试工艺成熟，产品收率稳
定且质量可靠 小试的工艺考察已经完成 对成品的精制，结晶，分离和干燥的方法及要 求已经确定 建立了质量标准和检测分析方法 进行了物料衡算 提出了原材料的规格和单耗数量
验证溶剂回收利用等方案
验证工业化特殊操作过程 确定安全性措施
制备中间体及成品3-5批次，以便积累数据，
完善中试生产资料
中试产品的用途
确认产品质量（杂质，溶剂残留等） 工作标准品的制备 进行稳定性研究及方法开发
提供给客户进行初步剂型研究
谢谢!
中试生产的一切活动要符合《药品生产质 量管理规范》，产品的质量和纯度要达到 药用标准
必不可少的环节。 药品或化学品工艺路线确定后，一般都需要经过 一个比小试规模放大50-100倍的中试放大，以便 进一步研究在大型装置中各步反应条件的变化规 律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问 题。
中试的目的
验证实验室确定的工艺路线，是否成熟 、合理 审核主要经济技术指标是否接近生产要求 确定生产设备的结构，材质和车间布置
中试放大阶段的任 务：
第五章中试放大
三 中试放大研究的基本方法
+
COOH
3(CH3)2SO4
NaOH 2
MeO
OMe
+
COOH
3CH3OSO2OH
188
212
X
25.0 2.0 100 % 89.2% 25.0
Y
24.0 100 % 83.1% 212 25.0 188
188 212 100 % 93.1% 25.0 2.0 24.0
物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。
反应消耗A组分的量 XA 100 % 投入反应A组分的量
3. 收率（产率）
某重要产物实际收的量与投入原料计算的理 论产量之比值，也以百分率表示。
产物实际得量 Y 100 % 按某一主要原料计算的理论产量
产物收得量折算成原料量 Y 100 % 原料投入量
在中试放大阶段由于处理物料增加。因而有必要
考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生 产的要求，特别是注意缩短工序，简化操作。要 从加料方法、物料分离和输送等方面考虑。为减 轻劳动强度，尽可能采取自动加料和管道输送。
6、 原辅材料和中间体的质量监控
原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定 为解决生产工艺
1、生产工艺路线的复审
一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本 选定。 在中试放大阶段，只是确定具体的工艺操作和条件以适应 工业生产。 但当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的
232中试放大的基本方法
逐级经验放大
优缺点
逐级经验放大是经典的放大方法，至今仍常 采用。
优点：每次放大均建立在实验基础之上，至 少经历了一次中试实验工厂，可靠程度高。
缺点：缺乏理论指导，对放大过程中存在的 问题很难提出解决方法。因放大系数不可 能太高，开发周期较长。对同一过程，每 次放大都要建立装置，开
等空气量
（3）以单位培养液体积的空气流量相同的原则 进行放大——
① 单 位 培 养 液 体 积 内 通 入 的 空 气 量 VVM （ 标 准 态），即：
经验放大方法
等空气量
②操作状态下空气的线速度 ug(m/h)。两者的 相互换算关系为：
经验放大方法
等空气量
②操作状态下空气的线速度 ug(m/h)。两者的 相互换算关系为：
➢ 这些规律大多是半定性的，是简单和粗放的 定量。
经验放大
放大系数
在放大过程中，称放大后的试验(或生产)规模与 放大前规模之比为放大系数。
比较的基准：每小时投料量、每批投料量或年产 量等等。
经验放大
放大系数
例如： （1）实验室每小时投料量20g，中试试验每小
时投料lkg，放大系数为l000／20＝50。
（7）混合时间相同的准则——
通过因次分析，得到以下关系：
对于几何相似的反应器， 可以得出：
时，从上式
经验放大方法
各方法比较
以 10L 反应器（n＝500r/min，通气 1VVM）放 大到10000 L时为例，按不同放大原则得出的 结果列表如下：
中试放大的基本方法 相似模拟放大
23.2.2 其它放大方法
23.2 中试放大的基本方法
• 23.2.1 逐级经验放大 • 23.2.2 其它放大方法
第五章 中试放大与生产工艺规程
CHO OH HO
O
CHO
n
盐酸的用量是关键！
糠醛
例 2：
CH3CHO
Cl2/ CH3OH
Cl OCH3 OCH3
CH3ONa /CH3OH
H3CO
OCH3 OCH3
H2N NH O O S NH NH2
BaSiO3-H2SiO3
H3CO
OCH3
PCl3/ DMF / CH3ONa
H2N NH O O S N N OCH3
例：
CHO H HO H H OH H OH OH CH2OH H HO H H CH2OH OH H OH OH CH2OH CH2OH O
H2/Raney Ni 催化氢化
黑乙酸菌 氧化
H HO HO
OH H H CH2OH
D-葡萄糖
D-山梨醇
COOH
L-山梨糖
OH O HO H OH O
氧化葡萄糖酸杆菌/假单孢杆菌 氧化
《药品生产质量管理规范（附录）》（1998年修订） 1999年6月19日印发，其中关于原料药的规定 连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规 定限度内的均质产品为一批； 间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混 合所得的在规定时间内均质产品为一批，混合前的 产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可 追踪的纪录。
磺胺-5-甲氧嘧啶
例 3：
OH HO OH O OH OC12H21O9
O / NaOH HOH CH CO 2 2
OCH2CH2OH OCH2CH2OH OH O OC12H21O9
芦丁
7，4’，3’-三羟基芦丁
5. 工艺流程与操作方法的确定 在中试放大阶段由于处理物料增加，因而又必要考虑 使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特 别要注意缩短工序、简化操作。
小试、放大试验与中试的联系与区分解读
小试、放大试验与中试的联系与区分一、小试与中试分别要解决的问题小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、以及所用设备的大小之上,两者是要完成不同时段的不同任务。
小试主要从事探索、开发性的工作,化学小试解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的分析认定,拿出合格试样,且收率等经济技术指标达到预期要求,就可告一段落,转入中试阶段。
中试过程要解决的问题是:如何釆用工业手段、装备,完成小试的全流程,并基本达到小试的各项经济技术指标,当然规模也扩大了。
该过程也不乏创新、发明的內容。
如:小试中将一种物料从一个容器定量的移入另一器皿, 往往是举手之劳,但在中试中就要解决选用何种类型、何种规格、何种材质的泵,采用何种计量方式,以及所涉及的安全、环保、防腐等一系列问题,这就不是简单的放大了,有时要解决此类问题也颇令人伤脑筋,甚至很难达到满意的结果,中试就是要解决诸如此类的釆用工业装置与手段过程中所碰到的问题;不仅保含小试中非常注意的物料衡算,也包括小试中不大在意的热量、动量的衡算问题……为进一步扩大规模,实现真正工业意义的经济规模的大生产提供可靠的流程手段及数据基础。
二、进入中试阶段要具备要具备的条件1. 小试收率稳定,产品质量可靠。
2. 造作条件已经确定,产品,中间体和原理的分析检验方法已确定。
3. 某些设备,管道材质的耐腐蚀实验已经进行,并有所需的一般设备。
4. 进行了物料衡算。
三废问题已有初步的处理方法。
5. 已提出原材料的规格和单耗数量。
6. 已提出安全生产的要求。
三、中试放大的方法1. 经验放大法:主要是凭借经验通过逐级放大 (小试装置-中间装置-中型装置-大型装置来摸索反应器的特征。
它也是目前药物合成中采用的主要方法。
2. 相似放大法:主要是应用相似原理进行放大。
此法有一定局限性,只适用于物理过程放大。
而不适用于化学过程的放大。
3. 数学模拟放大法:是应用计算机技术的放大法,它是今后发展的方向。
4. 此外,微型中间装置的发展也很迅速,即采用微型中间装置替代大型中间装置,为工业化装置提供精确的设计数据。
制药工程学中试放大与工艺规程
02
03
审核
由专业技术人员对工艺规 程进行审核，确保其符合 相关法规和标准要求，以 及生产的实际情况。
批准
经审核合格的工艺规程， 应由企业技术负责人批准， 并加盖公章后生效。
变更控制
对工艺规程的任何变更， 都应进行严格的变更控制， 确保变更的合理性和可行 性。
04 中试放大过程中的问题与 对策
设备选型与配置问题
中试放大的实施步骤与监管要求
实施中试放大
按照设计流程进行操作，记录详细步骤和数据。
中试放大结果评估
对实验数据进行分析，评估放大效果，提出改进意见。
中试放大的实施步骤与监管要求
01
监管要求
02
03
04
制定详细的中试放大监管规定 ，确保实验过程的安全性和数
据的可靠性。
对中试放大的原料、设备、操 作等进行全面检查，确保符合
经验总结
深入市场调研，明确产品质量标准； 系统梳理工艺流程，制定详细操作规 范；建立严格的质量监控体系，保障 产品质量。
失败案例分析及教训汲取
案例一
某制药公司中试放大失 败
背景介绍
该公司试图将一种新型 抗病毒药物从实验室规 模放大到中试规模，但 在放大过程中遇到严重 问题，导致项目失败。
原因分析
工艺参数未经充分优化， 导致产品质量不稳定； 设备选型不当，生产效 率低下；团队建设不足， 操作技能欠缺。
失败案例分析及教训汲取
• 教训汲取：充分优化工艺参数，确保产品质量稳定；谨慎选择 设备型号和配置，提高生产效率；重视团队建设与培训，提升 员工操作技能。
失败案例分析及教训汲取
案例二
另一制药公司工艺规程执行不力
背景介绍
医学专题制药工艺学中试放大与工艺规程
剂的制备(zhìbèi)、副产物处理、回收套用等）及其反应原理。还要包括反应终 点的控制方法和快速化验方法。
3)生产工艺流程 以生产工艺过程中的化学反应为中心，用图解形式把冷却、加热、
过滤、蒸馏、提取分离、中和、精制等物理化学过程加以描述。
6.原辅材料和中间体的质量控制 1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。
2)原辅材料、中间体质量标准的制定。
第六页，共十七页。
第二节 物料衡算
物料衡算是化工计算中最基本，也是最重要的内容之一。它也是能量衡算的 基础。通过物料衡算，可深入分析生产过程，对生产全过程有定量了解，就可 以知道原料消耗定额，揭示物料利用情况；了解产品收率是否达到最佳数值， 设备生产能力还有多大潜力；各设备生产能力是否匹配等。
实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。应该就其 中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与 传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装 置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。
第五页，共十七页。
5.工艺流程与操作方法的确定
在中试放大阶段由于处理物料增加，因而又必 要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业 生产的要求，特别要注意缩短(suōduǎn)工序、简化操 作。
8)生产工艺过程 配料比；工艺操作；主要工艺条件及其说明；生产过程中的 中间体及其理化性质和反应终点控制；后处理方法及收率等。
第十五页，共十七页。
9)生产技术经济指标 生产能力（年，月）；中间体、成品收率，分步收率和产品总收 率，收率计算方法；劳动生产率及成本；原辅材料及中间体消耗 (xiāohào)定额。
全面介绍工艺研发：小试、中试、放大
全面介绍工艺研发：小试、中试、放大什么是工艺过程工艺过程的概念：在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序，条件（包括配料比，温度，反应时间，搅拌方式，后处理方法和精制条件等）通称为工艺条件。
制药通行惯例是：1、小试阶段——开发和优化方法2、中试阶段——验证和使用方法3、工艺验证/商业化生产阶段——使用方法，并根据变更情况以决定是否验证4、批量的讨论备注：中试批量应该不小于大生产批量的十分之一（√）大生产批量不得大于中试批量的十倍（×）小量试制阶段对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。
在改革的基础上通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。
小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。
如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等。
小试阶段的主要任务：1.工艺：反应参数，工艺过程后处理方式2.物料: 物料属性, 物料控制3.结构确证小量试制阶段的任务：1、研究确定一条最佳的合成工艺路线：一条比较成熟的合成工艺路线应该是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。
2. 用工业级原料代替化学试剂：实验室小量合成时，常用试剂规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。
大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。
小试阶段应探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响。
通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。
3. 原料和溶剂的回收套用：合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。
有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。
原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。
中试放大原则
中试放大原则中间实验阶段是进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题。
虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同二改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。
因此，中试放大很重要。
实验进行到什么阶段才进行中试呢？至少要具备下列的条件：1，小试收率稳定，产品质量可靠。
2，造作条件已经确定，产品，中间体和原理的分析检验方法已确定。
3，某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备。
4，进行了物料衡算。
三废问题已有初步的处理方法。
5，已提出原材料的规格和单耗数量。
6，已提出安全生产的要求。
中试放大的方法有：经验放大法：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征。
它也是目前药物合成中采用的主要方法。
相似放大法：主要是应用相似原理进行放大。
此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。
而不适用于化学过程的放大。
数学模拟放大法：是应用计算机技术的放大法，它是今后发展的方向。
此外，微型中间装置的发展也很迅速，即采用微型中间装置替代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。
其优点是费用低廉，建设快。
中试放大阶段的任务主要有以下十点，实践中可以根据不同情况，分清主次，有计划有组织地进行。
1，工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。
特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新选择其他路线，再按新路线进行中试放大。
2，设备材质和型号的选择。
对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。
3，搅拌器型式和搅拌速度的考察。
反应很多是非均相的，且反应热效应较大。
在小试时由于物料体积小，搅拌效果好，传热传质问题不明显，但在中试放大时必须根据物料性质和反应特点，注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律，以便选择合乎要求的搅拌器和确定适用的搅拌速度。
4，反应条件的进一步研究。
22_中试放大
tM = (nD )
2 i
2 3
g
1 6
D H
1 2 i
1 2 L
D
3 2 i
对于几何相似的反应器t 对于几何相似的反应器tM1=tM2时，从上式可以得 出： n2 D1 1 4 = ( ) n1 D2
六、恒定单位培养液体积的空气流量放大
单培养液体积在单位时间内通入的空气量，即：
V V M = Q V
四、新药研究的基本步骤
1. 实验室研究阶段
① 改掉不符合工业生产的合成步骤和方法； ② 用工业级原料代替化学试剂； ③ 原料和溶剂的回收套用； ④ 安全生产和环境卫生。
2. 小量试制阶段
3. 中试生产阶段
① 考核小试提供的工艺路线是否合乎工业生产； ② 验证小试提供的工艺路线是否成熟、合理、经济； ③ 在考核和验证过程中，获取并积累试验数据； ④ 根据研究结果制定质量标准和分析鉴定方法； ⑤ 提出三废处理措施，进行经济核算，提出生产成本； ⑥ 制定完整的工艺规程、安全操作规定。
第一节 发酵中试比拟放大的目的和任务
一、发酵中试比拟放大的条件
① 小试工艺已成熟。（合成路线确定，操作步骤 明晰，反应条件确定，提纯方法可靠） ② 取得了多批次稳定详实的小试实验数据，完成 物料衡算。 ③ 确定了各阶段的检测分析方法，并建立了质量 标准。 ④ 完成了发酵相关设备的耐腐蚀实验，具备安全 生产保证。
第三节 通气发酵罐的放大设计
一、几何相似放大
按反应器的各个部件的几何尺寸比例进行放大。 放大倍数实际上就是反应器的增加倍数。
H1 H2 = =常数 D1 D2
H1 =m H2
1 3
V2 D2 = =m V1 D 1
中试放大指南
中试放大指南中试实验项目实施指南-郭海泉设备选择、根据小试的结果，在按“逐步放大”原则在中试车间对设备进行选择。
设备容量是否适宜，设备一定要有余量。
设备材质与工艺介质的适应型，是否耐腐蚀，加热、冷却和搅拌速度是否符合要求。
物料的输送方法（投料，出料各步之间的流转），如何防止跑料、凝固和堵塞等。
物料的计量和加料的方法，如滴加如何有效控制？反应有无气体产生？会否冲料？离心等分离条件是否满足？编制操作规程和安全规程编制并向车间技术员解释实验操作规程和实验安全规程。
投料前的准备1、对设备进行试压、试漏，要结合清洗工作进行设备试运转。
2、做好设备的清洗和清场工作，确保不让杂物带入反应体系，防止产生交叉污染和确保有序的工作。
3、根据工艺要求和试验的需要核定投料系数，计算投料量。
原材料准备充足，质量合格，标志清楚，分类定置安放。
4、计划和准备好中间体的盛放器具和堆放场所。
5、检查：油浴、冷却水是否通畅，阀门开关是否符合要求。
6、物料是否均相，搅拌是否足以使他们混合均匀，固体是否沉积在底阀凹处，尤其固体催化剂或难溶原料的沉积，如何采取避免沉积的措施。
7、各种仪表是否正常？估计整个过程温度计是否能插到物料里。
8、根据反应原料及反应过程毒性，挥发性准备劳动保护器具。
9、对所有参与项目的工作人员要讲清楚控制指标和要点，违犯操作规程的危害，落实超出控制指标和突发事件的应急措施。
10、明确项目的责任人，组织好班次，明确相互之间的沟通联络方法。
11、做好应急措施预案和必要的准备工作。
实验过程注意事项：1、严格按操作规程、安全规程操作，不能随意更改。
如发现新问题需更改，必须有充分的小试作基础。
2、严格控制反应条件如温度，PH值等，万一超标应及时进行处理（小试就应考虑到，小试应做过破坏性试验，找出处理办法）3、注意中试温度计的传热敏感度与小试不一样，温度变化存在滞后性，应提前预计到这一点进行有关操作。
4、真空系统出现漏气如何检查和应急处理，尤其在高温情况下，应及时采取应急措施。
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中试放大原则
中间实验阶段是进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题。
虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同二改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。
因此，中试放大很重要。
实验进行到什么阶段才进行中试呢？至少要具备下列的条件：
1，小试收率稳定，产品质量可靠。
2，造作条件已经确定，产品，中间体和原理的分析检验方法已确定。
3，某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备。
4，进行了物料衡算。
三废问题已有初步的处理方法。
5，已提出原材料的规格和单耗数量。
6，已提出安全生产的要求。
中试放大的方法有：
经验放大法：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征。
它也是目前药物合成中采用的主要方法。
相似放大法：主要是应用相似原理进行放大。
此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。
而不适用于化学过程的放大。
数学模拟放大法：是应用计算机技术的放大法，它是今后发展的方向。
此外，微型中间装置的发展也很迅速，即采用微型中间装置替代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。
其优点是费用低廉，建设快。
中试放大阶段的任务
主要有以下十点，实践中可以根据不同情况，分清主次，有计划有组织地进行。
1，工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。
特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新选择其他路线，再按新路线进行中试放大。
2，设备材质和型号的选择。
对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。
3，搅拌器型式和搅拌速度的考察。
反应很多是非均相的，且反应热效应较大。
在小试时由于物料体积小，搅拌效果好，传热传质问题不明显，但在中试放大时必须根据物料性质和反应特点，注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律，以便选择合乎要求的搅拌器和确定适用的搅拌速度。
4，反应条件的进一步研究。
试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影响因素，如加料速度，搅拌效果，反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素，进行深入研究，以便掌握其在中间装置中的变化规律。
得到更适用的反应条件。
5，工艺流程和操作方法的确定。
要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求。
特别注意缩短工序，简化操作，提高劳动生产率。
从而最终确定生产工艺流程和操作方法。
6，进行物料衡算。
当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就一些收率低，副产物多和三废较多的反应进行物料衡算。
反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。
以便为解决薄弱环节。
挖潜节能，
提高效率，回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据。
对无分析方法的化学成分要
进行分析方法的研究。
7，原材料，中间体的物理性质和化工常数的测定。
为了解决生产工艺和安全措施中的问题，必须测定某些物料的性质和化工常数，如比热，黏度，爆炸极限等。
8，原材料中间体质量标准的制订。
小试中质量标准有欠完善的要根据中试实验进行修订和完善。
9，消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。
在中试研究总结报告的基础上，可以进行基建设计，制订型号设备的选购计划。
进行非定型设备的设计制造，
按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。
在全部生产设备和辅助设备安装完毕。
如试产合格和短期试产稳定即可制订工艺规程，交付生产。
原料药及中间体的中试放大要进行的工作步骤包括：
1，依据小试操作步骤进行物料衡算和中试工艺流程。
物料衡算包括原材料消耗和生产成本估算。
原料消耗表中应包括回收溶剂的回收估算。
工艺流程应是操作步骤和设备结合的综合体现。
2，依据流程图和中试工艺进行中试工艺装置的安装。
其中重要的方面包括：
A.在改装车间是要从安全，通风，采暖，照明，配电等方面加以考虑。
B.依据设备布置来布置操作平台。
C.设备安装和调试。
3，在设备完备的情况下，依据小试操作步骤和流程来编制中试操作规程。
4，同时配合车间人员的操作培训，进行试车。
试车的一般原则是先分步进行，考察每步操作和试车情况，然后再同时进行。
5，开始正式实验。
正式实验过程中要考察的项目主要有：
A.验证工艺，稳定収率。
B.验证小试所用操作。
C.确定产品精制方法。
D.验证溶剂回收套用等方案。
E.验证工业化特殊操作过程。
F.详细观察各步反应热效应。
G.确定安全性措施。
H.制备中间体及成品的批次一般不少于３~５批，以便积累数据，完善中试生产资料。
6，提出工业化生产工艺方案，并确定大生产工艺流程。
这是中试的最终目的。
工业化生产依据中试提供的数据，可行工艺过程和设备选型，进行工业化设计，安装，试车，正式投入生产。
中试生产的原料药供临床试验，属于人用药物。
中试生产的一切活动要符合《药品生产质量管理规范》（ＧＭＰ），产品的质量和纯度要达到药用标准。
美国ＦＤＡ规定，在新药申请（ＮＤＡ）时要提供原料药中试生产（或今后大规模生产）的资料。