关于中试放大的方法
中试放大的几点建议
因为本人从事这方面工作，所以也经常关注这方面的信息，偶尔发现有为仁兄慷慨把自己的经验拿了出来，感觉很好，拿来与大家分享。
希望大家喜欢我工作已经六年了，一直做研发工作，从实验室直接做到车间的那种。
虽然感觉过得很快，但是六年还是一个很长的时间，至少当你真正沉下去做项目的时候，六年可以让你学到很多，我就把这六年在中试过程遇到的小麻烦总结一下，希望新人你吸取一下教训，更希望老手不要笑话我。
一个工艺在实验室小试成功了，这个只能代表他的工艺路线是通的，不代表他中试、工业化也能顺利，甚至中试工业化完全做不出来。
小试和中试有很大的距离。
1：小试我们一般都是三口瓶、四口瓶，这个都是玻璃的，有什么现象清清楚楚，投料量也少，容易控制。
但是生产就不行了，用的是搪玻璃、不锈钢反应釜，他是不透明的，看不到里面的东西。
怎么办?就要在做小试、中试的时候多观察物料的变化情况，以便在工业化的时候做到什么步骤里面的情况能够心中有数，尽量的多增加计量点。
实例：有一个产品（不好意思，出于技术保密，所有物料产品不说名称，见笑），原药用到一个和水互溶的溶剂，合成结束后，脱去部分溶剂，加水析出。
中试时怕溶剂脱干以后出安全事故，溶剂接受罐又没有计量装置，开始3批收率都偏低。
查找原因是溶剂脱出太少，造成加水量不足，有部分产品还在水里。
解决方法，规定脱出溶剂数量。
2：小试玻璃瓶温度计是可以升降的，即使够不着也可以看得到。
但是反应釜就不同了，那个是定下来的。
所以你要对你的设备心中有数。
比如1000L的反应釜，最低多少物料锚能搅得到，多少物料能打到温度计套管。
物料粘度怎么样，量大以后用不用加大电机功率等。
实例：有一个产品，结晶以后回收母液时候没有注意到溶剂脱出以后物料的量，里面液相温度显示不出，一直开汽加热，爆炸，所幸没有伤到人。
解决方法：用热水加热。
浓度低的产品用小釜多次吸入脱溶。
3：小试的时候物料少，后处理时间很短。
但中试工业化就不同了，这个处理时间要延长很多，必须考虑。
中试放大与生产工艺规程
中试放大与生产工艺规程1. 引言本文档主要介绍了中试放大与生产工艺规程的相关内容。
中试放大是指从实验室条件下的小规模试验，逐步扩大到中试规模，并最终实现工业化生产。
中试放大的目的是验证实验室条件下的研究结果在中试规模下的可行性，并逐步完善工艺流程，确保生产的稳定性和可持续发展。
2. 工艺流程设计中试放大与生产工艺流程设计是确保产品质量和生产效率的重要环节。
在进行中试放大前，需要对工艺流程进行全面的分析和设计。
以下是常见的工艺流程设计步骤：2.1 原料准备在中试放大和生产工艺中，原料的选择和准备对产品质量和生产效率有着重要影响。
原料准备包括原料的选择、采购、储存和处理等环节。
在中试放大前，需要进行原料的充分测试和分析，确保原料符合要求，并进行相应的处理。
2.2 反应过程反应过程是中试放大和生产工艺中最核心的环节。
反应过程包括反应条件的确定、反应设备的选择和设计、反应控制和监测等。
在中试放大时，需要逐步调整反应条件，寻找最适合规模放大的反应条件。
在生产工艺中，需要建立完善的反应控制和监测系统，确保反应过程的稳定性和可控性。
2.3 分离与纯化在中试放大和生产工艺中，分离与纯化是获取纯净产品的关键环节。
分离与纯化过程包括溶剂提取、蒸馏、结晶、过滤、干燥等步骤。
在中试放大前，需要对分离与纯化工艺进行初步验证和优化，确保获得高纯度的产品。
在生产工艺中，需要建立完善的分离与纯化工艺流程和操作规程，确保产品质量和生产效率。
2.4 产品质量控制产品质量控制是中试放大与生产工艺中的重要环节。
产品质量控制包括原料质量控制、反应过程控制、分离与纯化过程控制和最终产品质量控制等。
在中试放大前，需要建立原料质量控制体系，确保原料的质量稳定性和可靠性。
在生产工艺中，需要建立完善的质量控制体系，对每个环节进行严格控制和检测，以确保产品的一致性和稳定性。
3. 设备选型与维护在中试放大和生产工艺中，设备选型与维护是确保生产效率和工艺稳定性的重要环节。
中试放大方案计划
中试放大方案计划中试放大方案计划随着科技的不断进步，新产品开发与制造已经成为企业所必需的任务之一，而中试放大便成为了新产品设计的一项重要环节。
如何制定一份详尽可行的中试放大方案，成为了很多企业所需考虑的问题。
本文将从以下几个方面分析如何制定中试放大方案。
一、确定目标在开始制定中试放大方案之前，首先需要确定实验的目标和意义，即需要通过实验达到哪些效果和目的。
同时需要对实验过程中可能出现的问题进行风险评估，制作详细的实验计划，明确实验的安全性、可行性及科学性。
二、选取设备在确定实验的目标后，需要按照设定目标选择实验室仪器，如反应釜、干燥箱等等。
在选择实验设备时，需要考虑设备与实验条件的匹配性、设备的稳定性和使用寿命等诸多因素，然后进行选型比较。
根据不同的实验目标和需求，可以考虑多种设备、选用适合的实验仪器进行设计，最终确定一份合适的设备方案。
三、确定实验流程选完实验仪器后，需要根据实验目标制定出一份详细的实验流程，包括实验条件、实验步骤和实验的时间序列等等。
实验流程需要按照时间、空间原则进行规划，确保实验过程中的流程合理、环节相互衔接。
四、数据收集和处理实验完成之后，需要对实验过程中的数据进行收集和处理，首先需要梳理实验数据，包括数据的来源、收集方式、处理方式等等。
其次，需要将实验数据与实验目标进行比对，制定出相应的统计分析方法，最终得到比较准确的数据分析结论。
五、数据分析和结果展示在完成实验数据的收集和处理后，需要进行数据的分析和结果的展示。
考虑到实验数据的充足性，需要根据实验结果对实验目标进行判定，引导下一步的实验方向和研究重点。
六、实验报告和总结完成实验数据分析和结果展示后，需要从实证研究的角度撰写实验报告。
实验报告可分为实验步骤、实验结果、实验分析和实验结论几个部分，将实验数据、分析过程、结果分析与目标要求博客展示清晰的结论。
综上所述，制定可行的中试放大方案是一个复杂的过程，不仅需要考虑实验所产生的数据，更要注重实验的问题诊断、设备选型、数据处理、结果整理和实验总结。
第五章中试放大与生产工艺规程
三、中试放大的前提条件-1
• 1.小试合成路线已确定，小试工艺已 成熟，产品收率稳定且质量可靠。成 熟的小试工艺应具备的条件是：
– 合成路线确定； – 操作步骤明晰； – 反应条件确定； – 提纯方法可靠等。
三、中试放大的前提条件-2
• 2. 小试工艺的考察已完成。已取得小试 工艺多批次稳定翔实的实验数据；进行 了3～5批小试稳定性试验说明该小试工 艺稳定可行。
数学模型的建立
• 合理简化过程，提出物理模型模拟实际过程。 • 对物理模型进行数学描述，得到数学模型。 • 用计算机研究数学模型各参数变化对过程的
影响。 • 数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为
基础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。
数学模拟的前提和发展方向
• 数学模拟进行工程放大，主要取决于预测 大设备的行为的数学模型的可靠性。
3）制定生产工艺
• 在大型设备和车间投入生产，试制若 干批号后，制定出生产工艺规程。
• 生产工艺规程
二、中试放大的重要性
一般要经过一个将小型试验放大50～100倍 的中试放大，以便进一步考察研究在一定 规模的装置设备中各步化学反应条件变化 的规律，以解决小型实验所不能解决或未 发现的问题。
为什么要经过中试放大阶段? Answer should be from reasons and aims!
Example-1
• Preparation and purification of chlormethine • Ethanol as solvent • EtOH + Dichloromethane
HO
CH3NH2
O HOAc
N
HO
POCl3, DMF
Cl
中试放大研究与生产工艺规程制定
中试放大研究与生产工艺规程制定一、前言在化工、制药、食品等行业，中试放大研究是新产品开发和现有产品生产中必不可少的环节。
中试放大研究与生产工艺规程的制定，对产品质量的稳定性和工艺的可控性具有重要意义。
本文旨在介绍中试放大研究与生产工艺规程制定的一般步骤和注意事项。
二、中试放大研究的目的中试放大研究是将实验室研究成功的新工艺或新产品进行放大，以验证其在工业生产条件下的可行性和稳定性。
中试放大研究的主要目的包括：确定生产工艺的优化条件，验证产品质量的稳定性，探索生产过程中可能出现的问题并提出解决方案。
三、中试放大研究的步骤1.确定研究目标：明确研究的目的和范围，确定研究的主要内容和工作重点。
2.设计实验方案：根据研究目标，制定合理的实验方案，包括工艺参数、原料配方、设备配置等。
3.实验操作：按照实验方案进行实验操作，采集数据并进行记录。
4.数据分析：对实验数据进行分析和统计，评估实验结果的可靠性和可行性。
5.制定规程：根据实验结果，制定中试放大研究的生产工艺规程，包括工艺流程、操作规范、质量控制点等。
四、生产工艺规程的制定1. 工艺流程：明确生产的各个环节和操作步骤，确保生产过程的顺利进行。
2. 操作规范：规定操作人员的操作程序和操作要求，包括设备操作、原料配制、生产记录等。
3. 质量控制点：确定生产过程中的关键质量控制点，确保产品质量的稳定性和可控性。
4. 安全保障：制定安全操作规程和应急预案，保障生产过程的安全可靠。
五、注意事项1. 确保中试放大研究的实验环境和条件与工业生产条件一致，以确保实验结果的可靠性。
2. 严格执行实验操作规范，确保数据的准确性和可比性。
3. 定期对生产工艺规程进行评估和修订，及时调整工艺参数，确保生产工艺的稳定和可控。
通过中试放大研究与生产工艺规程的制定，能够提高产品的质量稳定性和工艺的可控性，为企业的生产和发展提供可靠的保障。
抱歉，我目前不能完成1500字的长篇文章。
232中试放大的基本方法
逐级经验放大
优缺点
逐级经验放大是经典的放大方法，至今仍常 采用。
优点：每次放大均建立在实验基础之上，至 少经历了一次中试实验工厂，可靠程度高。
缺点：缺乏理论指导，对放大过程中存在的 问题很难提出解决方法。因放大系数不可 能太高，开发周期较长。对同一过程，每 次放大都要建立装置，开
等空气量
（3）以单位培养液体积的空气流量相同的原则 进行放大——
① 单 位 培 养 液 体 积 内 通 入 的 空 气 量 VVM （ 标 准 态），即：
经验放大方法
等空气量
②操作状态下空气的线速度 ug(m/h)。两者的 相互换算关系为：
经验放大方法
等空气量
②操作状态下空气的线速度 ug(m/h)。两者的 相互换算关系为：
➢ 这些规律大多是半定性的，是简单和粗放的 定量。
经验放大
放大系数
在放大过程中，称放大后的试验(或生产)规模与 放大前规模之比为放大系数。
比较的基准：每小时投料量、每批投料量或年产 量等等。
经验放大
放大系数
例如： （1）实验室每小时投料量20g，中试试验每小
时投料lkg，放大系数为l000／20＝50。
（7）混合时间相同的准则——
通过因次分析，得到以下关系：
对于几何相似的反应器， 可以得出：
时，从上式
经验放大方法
各方法比较
以 10L 反应器（n＝500r/min，通气 1VVM）放 大到10000 L时为例，按不同放大原则得出的 结果列表如下：
中试放大的基本方法 相似模拟放大
23.2.2 其它放大方法
23.2 中试放大的基本方法
• 23.2.1 逐级经验放大 • 23.2.2 其它放大方法
中试放大的研究方法
中试放大的研究方法1. 前言随着科技的进步和社会的发展，中试放大已成为了新产品研发和工业化生产的重要环节。
中试放大的目的是验证实验室研究的可行性，为工业化生产提供技术支持。
然而，中试放大的研究方法并未得到足够的重视，导致许多研究项目的中试放大效果不佳。
因此，本文将介绍几种常用的中试放大研究方法，希望能对相关研究人员有所启示。
2. 中试放大研究方法2.1. 相关数据的收集和分析中试放大过程中需要收集和分析大量的数据，以便优化产出，提高效率和节约成本。
在中试放大的初期，需要在实验室进行大量的试验，分析实验室的数据，确定实验室的操作参数，并预估实验放大后可能出现的问题。
在实验室进行试验时需要充分考虑实验室的实际条件，并保证实验结果的可重复性。
在中试规模上进行试验时，需要尽量模拟工业化生产的操作流程，以充分验证实验室规模下的结果。
在中试放大的每一个阶段，都需要对收集的数据进行分析，及时发现问题，确保实验结果的正确性和可靠性。
2.2. 明确中试放大的目标和计划中试放大的目标和计划是每个研究项目的核心。
在研究之初，需要明确中试放大的目标和计划，以便确定实验室规模的选择和中试放大的方向。
在制定中试放大计划时，需要考虑各项实际条件，包括时间、资源、预算、设备、人员等。
在中试放大的过程中，需要按照计划不断调整和优化，确保实验进度的顺利进行，同时尽量保证实验过程的科学性和可控性。
2.3. 设计合理的实验方案实验方案的设计是中试放大的关键环节之一。
在实验方案的设计时，需要考虑实验过程的可行性和可靠性，避免实验结果的误差和偏差。
在实验方案的设计中，需要合理地选择实验变量，确定实验条件，制定实验流程和操作标准。
在实验方案的实施过程中，需要充分考虑实验的可重复性和稳定性，避免不必要的错误和变化。
2.4. 充分利用模拟仿真技术模拟仿真技术在中试放大的研究中有着重要作用。
在中试放大的初期，可以利用模拟仿真技术预估实验参数和可能出现的问题。
制药工艺学-中试放大与工艺规程
混合法
将逐步放大法、相似模拟法和数学模 型法等方法相结合，综合利用各种方 法的优点，提高中试放大的成功率和 效率。
其他方法
如经验放大法、专家系统法等，这些 方法在某些特定情况下也能取得较好 的效果，但一般需要根据具体情况进 行选择和应用。
03 工艺规程制定及优化
工艺规程内容及格式要求
工艺规程内容
05 生产过程控制与质量保障 体系建设
生产过程控制关键环节识别
原料质量控制
确保原料来源可靠，质量稳定，符合相关标准和 要求。
生产工艺控制
严格按照工艺规程进行操作，确保生产过程的稳 定性和可控性。
中间品和成品检验
建立完善的检验制度，对中间品和成品进行全面、 准确的检测，确保产品质量符合要求。
质量保障体系构建要素分析
考虑设备升级
随着技术的不断进步，应考虑设备的 可升级性，以便在未来进行技术升级 时能够降低成本。
设备布局设计思路和方法
工艺流程导向
空间利用率
根据生产工艺流程，将设备按照生产顺序进 行合理布局，减少物料搬运和人员走动距离， 提高生产效率。
充分利用厂房空间，合理规划设备布局，提 高空间利用率，降低生产成本。
过程控制和检验
通过严格的过程控制和检验，确保生产过 程中的每一个环节都符合预期要求，防止 不合格品的产生。
持续改进策略探讨
采用先进技术和设备
积极引进先进的生产技术和设备，提 高生产效率和产品质量水平。
加强员工培训和教育
定期开展员工培训和教育活动，提高 员工的专业技能和质量意识。
实施绩效评估和奖励机制
02 中试放大方法与策略
逐步放大法
实验室规模研究
01
在小试阶段，对反应条件、原料配比、催化剂等进行详细研究，
中试放大与生产工艺规程概述
中试放大与生产工艺规程概述一、概述中试放大与生产工艺规程是指在实际生产前进行的中试阶段，通过放大实验规模验证实验室小试结果的可行性和稳定性，明确合理的生产工艺参数和操作规程，为产品的批量生产提供坚实的基础。
本文将从中试放大的意义、中试放大工艺设计、中试放大实验操作和中试放大结果分析等方面进行概述。
二、中试放大的意义中试放大是将实验室小试结果按一定比例进行放大规模，以验证实验结果的可靠性和稳定性，论证产品的生产可行性，为产品的工艺设计提供依据。
通过中试放大，可以发现实验室小试中未曾考虑、不易发现的问题，并及时改进和优化工艺流程，提高产品的生产效率和质量。
三、中试放大工艺设计1.原料准备：中试放大工艺设计首先要考虑原材料的配比和质量要求，应注意原料的来源、存储和处理方法。
2.生产设备：根据中试放大的规模确定生产设备的选型和数量，保证生产设备的正常运转和稳定性。
3.工艺流程：设计中试放大的工艺流程，包括生产步骤、操作要点和关键控制点等，确保工艺流程的稳定性和可控性。
4.环境条件：考虑生产环境的温度、湿度、通风等条件要求，确保生产环境符合生产要求。
四、中试放大实验操作1.实验前准备：检查实验设备、原料和安全措施，确保实验操作的安全性。
2.实验操作步骤：按照规定的工艺流程和操作要点，进行实验操作，及时记录实验数据。
3.实验安全防护：严格遵守实验操作规范，加强实验安全防护，防止意外事件的发生。
4.实验数据分析：对实验得到的数据进行分析，评估实验效果和操作规程的合理性，及时调整并优化中试工艺流程。
五、中试放大结果分析1.实验结果统计：统计中试放大实验的结果数据，包括产量、质量、损耗等各项指标。
2.结果对比分析：将中试放大的实验结果与实验室小试结果进行对比分析，验证中试放大结果的可靠性和稳定性。
3.问题发现与解决：分析中试放大实验中存在的问题和不足，制定改进措施，提出优化建议。
4.方案总结与展望：总结中试放大的实验效果和经验教训，展望后续的工作方向和重点，为产品的批量生产做好准备。
关于中试放大的方法
关于中试放大的方法中试是产品从孕育走向成年的必经之路，是产品生命的纽带．中间实验阶段是进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题。
虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同而改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。
因此，中试放大很重要。
实验进行到什么阶段才进行中试呢？至少要具备下列的条件：1，小试收率稳定，产品质量可靠。
2，造作条件已经确定，产品、中间体和原理的分析检验方法已确定。
3，某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备。
4，进行了物料衡算。
三废问题已有初步的处理方法。
5，已提出原材料的规格和单耗数量。
6，已提出安全生产的要求。
中试放大的方法有：经验放大：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征。
它也是目前药物合成中采用的主要方法。
相似放大：主要是应用相似原理进行放大。
此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。
而不适用于化学过程的放大。
数学模拟放大：是应用计算机技术的放大，它是今后发展的方向。
此外，微型中间装置的发展也很迅速，即采用微型中间装置替代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。
其优点是费用低廉，建设快。
中试放大阶段的任务主要有以下十点，实践中可以根据不同情况，分清主次，有计划有组织地进行。
1，工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。
特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新选择其他路线，再按新路线进行中试放大。
2，设备材质和型号的选择。
对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。
3，搅拌器型式和搅拌速度的考察。
反应很多是非均相的，且反应热效应较大。
在小试时由于物料体积小，搅拌效果好，传热传质问题不明显，但在中试放大时必须根据物料性质和反应特点，注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律，以便选择合乎要求的搅拌器和确定适用的搅拌速度。
中试放大实施方案
中试放大实施方案为了更好地推进中试放大工作，提高中试放大的效率和质量，制定本方案。
一、中试放大的目标。
中试放大是新产品研发过程中非常重要的一环，其目标是验证实验室小试结果，确认产品工艺参数，为产品的工业化生产提供依据。
因此，中试放大的目标是确保产品在工业化生产中具有稳定的性能和质量。
二、中试放大的内容。
1. 中试放大的工艺参数确认。
在中试放大过程中，需要对产品的工艺参数进行确认，包括原材料的选用、生产工艺流程、设备操作参数等。
通过中试放大，可以验证实验室小试的结果，找出实际生产中可能存在的问题，并进行相应的调整和改进。
2. 中试放大的设备调试。
中试放大需要使用工业化生产所使用的设备进行试验，因此需要对设备进行调试和验证。
这包括设备的运行稳定性、生产效率、产品质量等方面的测试，以确保设备能够满足实际生产的需求。
3. 中试放大的产品性能验证。
在中试放大过程中，需要对产品的性能进行验证，包括产品的物理性能、化学性能、使用寿命等方面。
通过中试放大，可以验证产品在工业化生产中的性能表现，为产品的进一步优化提供数据支持。
三、中试放大的实施步骤。
1. 制定中试放大计划。
在中试放大之前，需要制定详细的中试放大计划，包括试验内容、试验参数、试验设备、试验人员等。
通过制定计划，可以确保中试放大工作的有序进行，提高工作效率。
2. 进行中试放大试验。
根据制定的中试放大计划，进行中试放大试验工作。
在试验过程中，需要严格按照计划进行，及时记录试验数据，并进行数据分析和总结。
3. 分析总结试验结果。
在中试放大试验结束后，需要对试验结果进行分析和总结。
通过分析总结，可以找出试验过程中存在的问题，为产品的进一步优化提供依据。
四、中试放大的质量控制。
为了保证中试放大工作的质量，需要加强质量控制，包括对试验过程的监控、数据的准确性验证、试验结果的可靠性评估等方面的工作。
五、中试放大的意义。
中试放大是新产品研发过程中非常重要的一环，其意义在于验证实验室小试结果，确认产品工艺参数，为产品的工业化生产提供依据。
第四章-中试放大与生产工艺规程 第三节 中试放大的研究方法
三、数字模拟放大 ✓ 用数学方程式表达实际过程和实际结果，然
后用计算机进行模拟研究、设计放大。 ✓ 随着化学反应工程学和计算机技术的发展，
模拟和仿真成为了放大研究中的热门话题， 代表了化工工程开发的发展方向。
5
三、数字模拟放大
✓数字模拟放大过程 1.建模：即通过小型化学试验，结合化学、化 学工程理论，建立反应动力学模型。 2.模型检验：通过一定规模的试验进行。 3.模型运用：经过验证的数学模型进行各种模 拟试验，即通过改变参数，用计算机解数学方 程，达到放大和优化的目的。
第四章 中试放大与生产工艺规程
第一节 概述 第二节 中试放大的研究内容 第三节 中试放大的研究方法 第四节 中试放大的工艺问题与故障 排除 第五节 生产规程
1
第三节 中试放大的研究方法
一、逐级经验放大 ✓ 依据开发者的经验，依靠小规模试验的方法 和获得的实测数据，不断适当加大实验规模 （小试装置－中间装置－中型装置－大型装 置），对化学反应和化学反应器进行摸索的一 种过程。
6
三、数字模拟放大
建模思想
建模
基础研究 冷模实验
等效性检验
模拟实验 中试放大
化学反应 发
展
传递过程 中
的
数学模型 数
学
修正Leabharlann 模型检验放大 优化
工业装置
模型参数
7
2
一、逐级经验放大 ✓ 优点：是经典的放大方法，其每次放大均建 立在实验基础之上，可靠程度高。 ✓ 缺点：缺乏理论指导，放大过程中放大系数 不宜过高，开发周期长；同时，每次放大都要 建立装置，开发成本较高。
3
二、相似模拟放大 ✓ 主要是应用相似原理进行放大，即依据放大 后体系与原体系之间的相似性进行放大。 ✓ 相似模拟放大有一定局限性，只适用于物理 过程放大，而不适用于化学过程的放大。 ✓相似模拟放大的一种特例是数量放大法，即 通过增添过程设备单元的方式进行放大。
第五章-中试放大与生产工艺(2024版)
1. 生产工艺路线的确认和复审 例：抗癌药物氮芥（chlormethine，5-6）曾用乙醇做溶剂
精制，所得产品熔程长，杂物较多，质量难以保证。 中试放大时，改变氯化反应条件和提纯方法，先用无 水乙醇溶解，再加入非极性溶剂二氯乙烷，使其结晶
析出，从而解决了产品质量问题。
例：硝基苯电解还原生成对氨基酚，进一步反 应制备对乙酰氨基酚（paracetamol ，扑热息痛， 5-7）
物料 流量 摩尔组 名称 /kmolh-1 成/%
物料 流量 摩尔组 名称 /kmolh-1 成/%
输 苯和
甲苯
入
混合 液
输 馏出液
80
200 苯：0.4
甲苯：0.6 出 釜液
120
苯： 0.985 甲苯： 0.015
苯：0.01 甲苯： 0.99
总计 200
总计 200
Hale Waihona Puke 化学过程的物料衡算例3 甲苯用浓硫酸磺化制备对甲苯磺酸。 已知甲苯的投料量为1000kg，反应产物中 含对甲苯磺酸1460kg，未反应的甲苯20kg。 试分别计算甲苯的转化率、对甲苯磺酸的 收率和选择性。
X
A
反应消耗 A组分的量 投入反应 A组分的量
100 %
3.收率（产率） 某重要产物实际收的量与投入原料计算
的理论产量之比值，也以百分率表示。
产物实际得量 Y 按某一主要原料计算的 理论产量 100 %
产物收得量折算成原料 量
Y
原料投入量
100 %
4.选择性 各种主、副产物中，主产物所占分率。
主产物生成量折算成原料量
二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间
1.物料衡算的基准
通常采用的基准有：
中试放大的研究方法
中试放大的研究方法中试放大是指在小规模试验研究过程中表现出良好效果的干预措施，经过一系列控制、调整和改进后，将其应用在更大规模的研究中进行验证和验证效果。
中试放大的研究方法是一种重要的研究设计，可以有效地评估干预措施的有效性、可行性和适用性，为实践提供科学依据和指导。
下面将详细介绍中试放大的研究方法。
一、中试放大的研究设计1.确定研究目的和问题：在进行中试放大研究之前，首先需要明确研究目的和问题，明确需要验证的干预措施以及研究的影响因素和假设。
2.选择适当的中试规模：中试放大的规模应该是介于小规模试验和大规模实施之间，一般选择几十到上百个研究单位进行干预，以验证干预措施的有效性和可靠性。
3.设计研究方案：根据研究目的和问题，确定研究的实施方式、时间周期、样本选择、数据采集和分析方法等研究方案，确保研究的科学性和可操作性。
4.建立对照组和干预组：在中试放大研究中，需要建立对照组和干预组进行比较，以评估干预措施的效果和影响，确保结果的可信度和可靠性。
5.实施干预措施：根据研究设计和方案，对干预组进行实施干预措施，确保干预的质量、时机和效果，保证研究的准确性和有效性。
6.监测和评估效果：在中试放大研究过程中，需要定期对干预组和对照组进行监测和评估，收集数据、分析结果，及时发现问题和调整措施，确保研究的顺利进行和有效实施。
7.总结和结论：在完成中试放大研究后，需要对研究结果进行总结和归纳，得出结论和建议，为实践提供科学依据和决策支持。
1.案例研究法：通过案例研究法，深入研究中试放大的个案，分析其中的关键因素、影响因素和影响路径，揭示其干预效果和机制，为实践提供借鉴和启示。
2.实地调查法：通过实地调查法，对中试放大的研究对象进行实地观察和访谈，了解其实施情况、效果评估和问题反馈，为研究提供真实性和可靠性。
3.问卷调查法：通过问卷调查法，对中试放大的干预对象进行问卷调查和量表测评，收集相关数据和信息，评估其实施效果和满意度，为研究提供客观性和系统性。
232中试放大的基本方法
（7）混合时间相同的准则——
通过因次分析，得到以下关系：
对于几何相似的反应器， 可以得出：
时，从上式
经验放大方法
各方法比较
以 10L 反应器（n＝500r/min，通气 1VVM）放 大到10000 L时为例，按不同放大原则得出的 结果列表如下：
中试放大的基本方法 相似模拟放大
23.2.2 其它放大方法
经验放大方法
等空气线速度
（4）以空气线速度相同的原则进行放大——
亦即
经验放大方法
等氧传质系数
（5）以KLa相同的原则进行放大——
由于：
则：
故：
又因：
经验放大方法
所以： 又因：
故：
等氧传质系数
经验放大方法
等叶端速度
（6）搅拌器叶尖速度相同的准则——
即
N1D1 = N2D2
所以：
经验放大方法
混合时间
应用
采用经验放大法的前提条件是放大的反应装 置必须与提供经验数据的装置保持完全相同 的操作条件。 经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结构等 反应条件相似的情况，而且放大倍数不宜过 大。
逐级经验放大
应用
由于化学合成药物生产中化学反应复杂，原料与 中间体种类繁多，化学动力学方面的研究往往 又不够充分，因此难于从理论上精确地对反应 器进行计算。反应器的放大问题还没有解决， 主要采用经验放大。
23.2 中试放大的基本方法
• 23.2.1 逐级经验放大 • 23.2.2 其它放大方法
放大的方法
经验放大
23.2.1 逐级经验放大
➢ 主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中 间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应 器的特征。
中试放大与生产工艺规程
第三章中试放大与生产工艺规程第一节概述当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，即药品工艺路线经论证确定后，一般都需要经过一个比小型试验规模放大50~100倍的中试放大。
1.中试放大的目的：①以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规律，②并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。
③新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验及留样观察之用。
根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2~10kg数量，这是一般实验室条件所难以完成的。
虽然化学反应的本质不会因小型实验、中试放大和大规模生产的不同而改变，但各步化学反应的最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能改变。
如果把实验室玻璃仪器条件下所获得的最佳工艺条件原封不动地搬到工业生产中去，有时会影响收率和质量；发生溢料或爆炸等不良后果；甚至会使产品一无所得。
因此，搞好中试放大是十分重要的。
2.中试放大的方法中试放大的方法有经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。
在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。
相似放大法—主要应用相似理论进行放大。
使用于物理过程，有一定局限性。
（非线性）数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。
第二节中试放大的研究内容中试放大(中间试验)阶段的研究任务主要有下列八点，可根据不同情况，分清主次，有计划、有组织地进行。
一、工艺路线和单元反应方法的最后确定在一般情况下，工艺路线和各步化学反应所采用的方法应当在实验室研究阶段就确定下来。
但当原来选定的工艺路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出一时难以克服的重大问题时，那就不得不重新选择其它路线，再按新路线进行中试放大。
二.设备材质与型式的选择开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是否合适，对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。
中试放大研究与生产工艺规程制定
第一节 中试放大研究
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反 应器的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要 方法。
相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程，有一定局限性。（非线性） 数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。（数字工厂）
一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只是确 定具体工艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出 难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。
如：硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅阳极的腐蚀问题，电解槽的定期拆洗等。
第二节 物料衡算
❖ 解：（1）每天应生产的对硝基乙苯的量为： ❖ 300× 1000/300=1000kg ❖ （2）每天需投料乙苯：
❖
（纯乙苯）
❖
❖ x=1351/0.95=1422kg（工业品）
x10.167 100103k5g1 15.117 0.52
第二节 物料衡算 ❖ 每天副产邻、间位硝基乙苯：
第二节 物料衡算
10.2.2 确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 通常采用的物料衡算的基准有： ①以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算，化学制药产品的生 产间歇操作居多。 ②以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 ③以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。
氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa
C l C H 2 C H ( O C H 3 ) 2
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关于中试放大的方法中试是产品从孕育走向成年的必经之路，是产品生命的纽带．中间实验阶段是进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题。
虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同而改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。
因此，中试放大很重要。
实验进行到什么阶段才进行中试呢？至少要具备下列的条件：1，小试收率稳定，产品质量可靠。
2，造作条件已经确定，产品、中间体和原理的分析检验方法已确定。
3，某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备。
4，进行了物料衡算。
三废问题已有初步的处理方法。
5，已提出原材料的规格和单耗数量。
6，已提出安全生产的要求。
中试放大的方法有：经验放大：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征。
它也是目前药物合成中采用的主要方法。
相似放大：主要是应用相似原理进行放大。
此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。
而不适用于化学过程的放大。
数学模拟放大：是应用计算机技术的放大，它是今后发展的方向。
此外，微型中间装置的发展也很迅速，即采用微型中间装置替代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。
其优点是费用低廉，建设快。
中试放大阶段的任务主要有以下十点，实践中可以根据不同情况，分清主次，有计划有组织地进行。
1，工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。
特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新选择其他路线，再按新路线进行中试放大。
2，设备材质和型号的选择。
对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。
3，搅拌器型式和搅拌速度的考察。
反应很多是非均相的，且反应热效应较大。
在小试时由于物料体积小，搅拌效果好，传热传质问题不明显，但在中试放大时必须根据物料性质和反应特点，注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律，以便选择合乎要求的搅拌器和确定适用的搅拌速度。
4，反应条件的进一步研究。
试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影响因素，如加料速度，搅拌效果，反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素，进行深入研究，以便掌握其在中间装置中的变化规律。
得到更适用的反应条件。
5，工艺流程和操作方法的确定。
要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求。
特别注意缩短工序，简化操作，提高劳动生产率。
从而最终确定生产工艺流程和操作方法。
6，进行物料衡算。
当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就一些收率低，副产物多和三废较多的反应进行物料衡算。
反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。
以便为解决薄弱环节。
挖潜节能，提高效率，回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据。
对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。
7，原材料，中间体的物理性质和化工常数的测定。
为了解决生产工艺和安全措施中的问题，必须测定某些物料的性质和化工常数，如比热，黏度，爆炸极限等。
8，原材料中间体质量标准的制订。
小试中质量标准有欠完善的要根据中试实验进行修订和完善。
9，消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。
在中试研究总结报告的基础上，可以进行基建设计，制订型号设备的选购计划。
进行非定型设备的设计制造，按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。
在全部生产设备和辅助设备安装完毕。
如试产合格和短期试产稳定即可制订工艺规程，交付生产。
中试放大的工作步骤先前写了中试放大的一篇帖子，反响不错。
现在有了想把这方面的内容系统化的想法。
结合自己的经验，会陆续发些供大家讨论。
首先来说说中试的目的。
中试是从小试实验到工业化生产比经的过渡环节；是利用在小型的生产设备进行生产的过程，其设备的设计要求，选择及工作原理与大生产基本一致；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺，设备选型，为工业化设计提供依据。
原料药和中间体的中试放大要进行的工作步骤包括：1，以据小试操作步骤进行物料衡算和中试工艺流程。
物料衡算包括原材料消耗和生产成本估算。
原料消耗表中应包括回收溶剂的回收估算。
工艺流程应是操作步骤和设备结合的综合体现。
2，依据流程图和中试工艺进行中试工艺装置的安装。
其中重要的方面包括：在改装车间是要从安全，通风，采暖，照明，配电等方面加以考虑。
依据设备布置来布置操作平台。
设备安装和调试。
3，在设备完备的情况下，依据小试操作步骤和流程来编制中试操作规程。
4，同时配合车间人员的操作培训，进行试车。
试车的一般原则是先分步进行，考察每步操作和试车情况，然后在同时进行。
5，开始正式实验。
正式实验过程中要考察的项目主要有：1），验证工艺，稳定収率。
2），验证小试所用操作。
3），确定产品精制方法。
4），验证溶剂回收套用等方案。
5）验证工业化特殊操作过程。
6），详细观察各步反应热效应。
7），确定安全性措施。
6，提出工业化生产工艺方案，并确定大生产工艺流程。
这是中试的最终目的。
工业化生产依据中试提供的数据，可行工艺过程和设备选型，进行工业化设计，安装，试车，正式投入生产。
原料药和中间体的中试放大要进行的工作步骤包括：1，以据小试操作步骤进行物料衡算和中试工艺流程。
物料衡算包括原材料消耗和生产成本估算。
原料消耗表中应包括回收溶剂的回收估算。
工艺流程应是操作步骤和设备结合的综合体现。
2，依据流程图和中试工艺进行中试工艺装置的安装。
其中重要的方面包括：在改装车间是要从安全，通风，采暖，照明，配电等方面加以考虑。
依据设备布置来布置操作平台。
设备安装和调试。
3，在设备完备的情况下，依据小试操作步骤和流程来编制中试操作规程。
4，同时配合车间人员的操作培训，进行试车。
试车的一般原则是先分步进行，考察每步操作和试车情况，然后在同时进行。
5，开始正式实验。
正式实验过程中要考察的项目主要有：1），验证工艺，稳定収率。
2），验证小试所用操作。
3），确定产品精制方法。
4），验证溶剂回收套用等方案。
5）验证工业化特殊操作过程。
6），详细观察各步反应热效应。
7），确定安全性措施。
8），制备中间体及成品的批次一般不少于３~５批，以便积累数据，完善中试生产资料。
6，提出工业化生产工艺方案，并确定大生产工艺流程。
这是中试的最终目的。
工业化生产依据中试提供的数据，可行工艺过程和设备选型，进行工业化设计，安装，试车，正式投入生产。
中试生产的原料药供临床试验，属于人用药物。
中试生产的一切活动要符合《药品生产质量管理规范》（ＧＭＰ），产品的质量和纯度要达到药用标准。
美国ＦＤＡ规定，在新药申请（ＮＤＡ）时要提供原料药中试生产（或今后大规模生产）的资料。
一、实验进行中试至少要具备的条件：1、小试收率稳定，产品质量可靠。
2、造作条件已经确定，产品，中间体和原理的分析检验方法已确定。
3、某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备。
4、进行了物料衡算。
三废问题已有初步的处理方法。
5、已提出原材料的规格和单耗数量。
6、已提出安全生产的要求。
二、中试放大的方法有：1、经验放大：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征。
它也是目前药物合成中采用的主要方法。
2、相似放大：主要是应用相似原理进行放大。
此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。
而不适用于化学过程的放大。
3、数学模拟放大：是应用计算机技术的放大，它是今后发展的方向。
此外，微型中间装置的发展也很迅速，即采用微型中间装置替代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。
其优点是费用低廉，建设快。
三、中试放大阶段的任务：主要有以下十点，实践中可以根据不同情况，分清主次，有计划有组织地进行。
1、工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。
特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新选择其他路线，再按新路线进行中试放大。
2、设备材质和型号的选择。
对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。
3、搅拌器型式和搅拌速度的考察。
反应很多是非均相的，且反应热效应较大。
在小试时由于物料体积小，搅拌效果好，传热传质问题不明显，但在中试放大时必须根据物料性质和反应特点，注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律，以便选择合乎要求的搅拌器和确定适用的搅拌速度。
4、反应条件的进一步研究。
试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影响因素，如加料速度，搅拌效果，反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素，进行深入研究，以便掌握其在中间装置中的变化规律。
得到更适用的反应条件。
5、工艺流程和操作方法的确定。
要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求。
特别注意缩短工序，简化操作，提高劳动生产率。
从而最终确定生产工艺流程和操作方法。
6、进行物料衡算。
当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就一些收率低，副产物多和三废较多的反应进行物料衡算。
反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。
以便为解决薄弱环节。
挖潜节能，提高效率，回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据。
对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。
7、原材料，中间体的物理性质和化工常数的测定。
为了解决生产工艺和安全措施中的问题，必须测定某些物料的性质和化工常数，如比热，黏度，爆炸极限等。
8、原材料中间体质量标准的制订。
小试中质量标准有欠完善的要根据中试实验进行修订和完善。
9、消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。
在中试研究总结报告的基础上，可以进行基建设计，制订型号设备的选购计划。
进行非定型设备的设计制造，按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。
在全部生产设备和辅助设备安装完毕。
如试产合格和短期试产稳定即可制订工艺规程，交付生产。
10、从实验室研究至中试生产。
四、新药研究的最终目的：最终目的是生产出质量合格的药品，供医疗应用。
新药投入大量生产以前，必须研制出一条成熟、稳定、适合于工业生产的技术工艺路线。
研制过程分阶段进行，包括：实验研究阶段，小量试制剂段，中试生产阶段，最后才能过渡到工业生产。
各个阶段前后衔接，相互促进，任务各不相同，研究的重点也有差异，制备的规模逐渐由小变大。
新药申请注册前应完成中试生产。
下面以合成药物为例，说明各个阶段的主要任务。
1、实验室研究阶段：这是新药研究的探索阶段，目的是发现先导化合物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。
其主要任务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成；利用各种手段，确证化合物的化学结构；测定化合物的主要物理参数；了解化合物的一般性质，而对化合物的合成方法不作过多的研究。
为了制备少量的样品供药理筛选，不惜采用一切分离纯化手段，如反复分馏，多次重结晶，各种层析技术等。