第五章 中试放大与生产工艺规程
制药工程学中试放大与工艺规程
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⑶ 搅拌器形式与搅拌速度的考查
多数药物合成是非均相反应，Q反较大。在实验室 ∵V物较小，搅拌效率好，传热、传质问题表现不明显，
但中试时∵搅拌效率的限制，暴露出传热、传质问题。 ∴中试时必须根据物料性质和反应特点注意
研究搅拌器的形式，考查搅拌速度对反应的影响规律， 特别是固-液非均相反应，
例如 磺胺-5-甲氧嘧啶(Sulfarnethoxydiazine)生产中间 体甲氧基乙醛缩二甲酪(5-3)是由氯乙醛缩二甲酯(5-4)与 甲醇钠反应制得，
氯乙醛缩二甲酯
甲氧基乙醛缩二甲酪
甲醇钠浓度为20%左右，T反=140℃，P反=10×105Pa。
此反应条件，对设备要求过高，必须改进。
中试时在反应器上面装分馏塔，随着甲醇馏分流出，反应
根据生产工序的繁杂程度,生产规模的大小,一个药品的生 产过程可分为若干个生产岗位(工序)。
3
工艺过程:直接关系到化学合成及生物合成途径的工序、 条件（包括配料比，温度，反应时间，搅拌方式，后处 理方法和精制条件等）通称为工艺过程。
辅助过程:除工艺过程外的其他过程,
如动力、包装、储运等。
将工艺过程从生产过程中划分出来，
药物合成反应器中,化学反应与流体流动、传热和 传质过程交织在一起,不可能同时保持几何相似 传热相似、流体力学相似、传质相似和反应相似。
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一般情况下，既要考虑反应速度，又要考虑传递
速度，因此采用局部相似的放大法不能解决问题。
相似放大法只有在某些特殊情况下才有可能应用 例如反应器中的搅拌器与传热装置等的放大。
1
5.1 概述
从实验室工艺(小试)到工业化生产,中试放大(中间试验) 是必不可少的过程,是二者之间的桥粱。
中试放大与生产工艺规程
药物合成按研究阶段大致可分为3个阶段:
▪ 其一为实验室小试阶段，即在实验室规模 研究克级(到公斤级))产品的合成方法；
▪ 其二为中试放大阶段，对实验室的工艺进 行中试放大阶段，对实验室的工艺进行 50~100倍的放大，以对小试工艺进行验证 以及进一步优化；
▪ 其三为工业化放大，即在小试和中试的基 础上，完善工艺，实现药物的工业化生产。
▪ 物料衡算目的：是化工计算中最基本，也 是最重要的内容之一。它也是能量衡算的
基础。通过物料衡算，可深入分析生产过
程，对生产全过程有定量了解，就可以知
道原料消耗定额，揭示物料利用情况；了
解产品收率是否达到最佳数值，设备生产
能力还有多大潜力；各设备生产能力是否 匹配等。
▪ 1）物料衡算的理论基础
▪ 物料衡算的理论基础为质量守恒定律： ▪ 即进入一个系统的全部物料量必等于离开
▪ 按岗位名称、原料名称、分子式、分子量 和规格等项目等列表。
▪ (8) 生产工艺过程
▪ 配料比、工艺操作、主要工艺条件及其说 明、生产过程中的中间体及其理化性质和 反应终点控制和后处理方法及收率等。
系统的全部物料量，再加上过程中的损失 量和在系统中的积累量。
▪ 根据上述定义可得到化学过程的物料衡算的 基本关系式为：
▪ 反应器中的积累量＝进入反应器的物料量－ 流出反应器的物料量－反应器中的转化量
▪ 在化学反应系统中，物质的转化服从化学反 应规律，可以根据化学反应方程式求出物质 转化的定量关系。
▪ 转化率：反应过程中，对某一组分来说， 反应物所消耗的物料量与投入反应物料量 之比简称该组分的转化率。一般以百分率 表示。
▪ (3)收率：某重要产物实际收的量与投入原料 计算的理论产量之比值，也以百分率表示， 有两种计算方法。
中试放大与生产工艺规程
中试放大与生产工艺规程1. 引言本文档主要介绍了中试放大与生产工艺规程的相关内容。
中试放大是指从实验室条件下的小规模试验，逐步扩大到中试规模，并最终实现工业化生产。
中试放大的目的是验证实验室条件下的研究结果在中试规模下的可行性，并逐步完善工艺流程，确保生产的稳定性和可持续发展。
2. 工艺流程设计中试放大与生产工艺流程设计是确保产品质量和生产效率的重要环节。
在进行中试放大前，需要对工艺流程进行全面的分析和设计。
以下是常见的工艺流程设计步骤：2.1 原料准备在中试放大和生产工艺中，原料的选择和准备对产品质量和生产效率有着重要影响。
原料准备包括原料的选择、采购、储存和处理等环节。
在中试放大前，需要进行原料的充分测试和分析，确保原料符合要求，并进行相应的处理。
2.2 反应过程反应过程是中试放大和生产工艺中最核心的环节。
反应过程包括反应条件的确定、反应设备的选择和设计、反应控制和监测等。
在中试放大时，需要逐步调整反应条件，寻找最适合规模放大的反应条件。
在生产工艺中，需要建立完善的反应控制和监测系统，确保反应过程的稳定性和可控性。
2.3 分离与纯化在中试放大和生产工艺中，分离与纯化是获取纯净产品的关键环节。
分离与纯化过程包括溶剂提取、蒸馏、结晶、过滤、干燥等步骤。
在中试放大前，需要对分离与纯化工艺进行初步验证和优化，确保获得高纯度的产品。
在生产工艺中，需要建立完善的分离与纯化工艺流程和操作规程，确保产品质量和生产效率。
2.4 产品质量控制产品质量控制是中试放大与生产工艺中的重要环节。
产品质量控制包括原料质量控制、反应过程控制、分离与纯化过程控制和最终产品质量控制等。
在中试放大前，需要建立原料质量控制体系，确保原料的质量稳定性和可靠性。
在生产工艺中，需要建立完善的质量控制体系，对每个环节进行严格控制和检测，以确保产品的一致性和稳定性。
3. 设备选型与维护在中试放大和生产工艺中，设备选型与维护是确保生产效率和工艺稳定性的重要环节。
第五章中试放大与生产工艺规程
三、中试放大的前提条件-1
• 1.小试合成路线已确定，小试工艺已 成熟，产品收率稳定且质量可靠。成 熟的小试工艺应具备的条件是：
– 合成路线确定； – 操作步骤明晰； – 反应条件确定； – 提纯方法可靠等。
三、中试放大的前提条件-2
• 2. 小试工艺的考察已完成。已取得小试 工艺多批次稳定翔实的实验数据；进行 了3～5批小试稳定性试验说明该小试工 艺稳定可行。
数学模型的建立
• 合理简化过程，提出物理模型模拟实际过程。 • 对物理模型进行数学描述，得到数学模型。 • 用计算机研究数学模型各参数变化对过程的
影响。 • 数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为
基础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。
数学模拟的前提和发展方向
• 数学模拟进行工程放大，主要取决于预测 大设备的行为的数学模型的可靠性。
3）制定生产工艺
• 在大型设备和车间投入生产，试制若 干批号后，制定出生产工艺规程。
• 生产工艺规程
二、中试放大的重要性
一般要经过一个将小型试验放大50～100倍 的中试放大，以便进一步考察研究在一定 规模的装置设备中各步化学反应条件变化 的规律，以解决小型实验所不能解决或未 发现的问题。
为什么要经过中试放大阶段? Answer should be from reasons and aims!
Example-1
• Preparation and purification of chlormethine • Ethanol as solvent • EtOH + Dichloromethane
HO
CH3NH2
O HOAc
N
HO
POCl3, DMF
Cl
中试放大与生产工艺规程
中试放大与生产工艺规程引言中试放大是指将实验室中研发出的新产品或新工艺进行规模放大，以进行更加真实、全面的验证。
中试放大对于工艺的稳定性、放大比例、能耗等方面的考量非常重要。
本文将介绍中试放大的意义以及相应的生产工艺规程。
中试放大的意义中试放大是从实验室研发到工厂生产的关键技术环节。
通过中试放大，可以对新产品的生产工艺进行全面验证，发现潜在问题并进行修正，以确保产品的质量和稳定性。
中试放大的意义如下：1.验证工艺可行性：中试放大可以验证实验室中开发的新工艺是否适用于生产环境。
通过大规模放大实验，可以发现生产上的问题并进行及时调整。
2.确定最佳工艺参数：中试放大可以通过不同参数的尝试，确定最佳的工艺参数，包括温度、压力、反应时间等。
这些参数的确定对于产品的质量和产能具有重要影响。
3.改进工艺流程：通过中试放大，可以改进工艺流程，提高产品生产的效率和稳定性。
在中试放大过程中发现的问题，可以通过优化工艺流程进行解决。
4.降低生产成本：中试放大可以发现材料及工艺上的优化空间，通过降低成本来增加产品的竞争力。
中试放大工艺规程中试放大的工艺规程应该包括以下内容：1. 原材料准备原材料的选择和准备对于中试放大至关重要。
应根据实验室中的研究结果，选择适合的原材料，并确保原材料的质量稳定。
2. 设备调试在中试放大前，需要对相关设备进行调试和验证。
确保设备正常运行，并进行相应的安全测试，以防止事故发生。
3. 工艺参数确定根据实验室中的研究结果，确定中试放大的工艺参数，包括温度、压力、反应时间等。
同时，应考虑原材料的批次差异性，选择合适的工艺参数范围。
4. 中试放大过程开始中试放大后，需要严格按照工艺参数进行操作。
注意观察和记录每一个关键的操作步骤，包括原材料投料、反应过程控制、产物收集等。
5. 产品质量监控中试放大过程中，应对产品质量进行监控。
可以通过取样、在线检测等方式，进行产品质量的监测和评估。
确保产品达到设计要求。
化学制药工艺学中试放大与生产工艺规程
化学制药工艺学中试放大与生产工艺规程在化学制药工艺学中，中试放大和生产工艺规程是非常重要的环节。
中试放大是将实验室中的小规模合成方法放大到中试规模，以验证合成路线的可行性和优化反应条件；而生产工艺规程则是根据中试放大的结果，制定出适合工业生产的具体操作步骤和参数。
本文将分别介绍中试放大和生产工艺规程的概念、意义和关键步骤。
一、中试放大1. 概念中试放大是将实验室中的小规模合成方法放大到中试规模，通常是几十升到几百升的反应容器。
中试放大的目的是验证实验室中的合成路线在更大规模下是否依然有效，以及优化反应条件，寻找最佳的合成方法。
2. 意义中试放大的意义在于，通过放大规模的实验验证合成路线的可行性，避免了直接将实验室中的方法应用到工业生产中可能出现的问题。
同时，中试放大也可以优化反应条件，提高产率和纯度，降低成本，为后续的生产工艺规程制定提供重要参考。
3. 关键步骤中试放大的关键步骤包括：确定放大规模、选择反应设备、优化反应条件、验证产物结构和性质、评估安全风险等。
在确定放大规模时，需要考虑反应容器的大小、搅拌方式、加热方式等因素；选择反应设备时，需要考虑反应物的混合方式、产物的分离方式等；优化反应条件包括温度、压力、反应时间等参数的调整，以提高产率和纯度；验证产物结构和性质是通过分析手段确定产物的结构和纯度，评估安全风险则是考虑反应中可能出现的危险情况，制定相应的安全措施。
二、生产工艺规程1. 概念生产工艺规程是根据中试放大的结果，制定出适合工业生产的具体操作步骤和参数。
生产工艺规程包括原辅料的采购、生产设备的选择和维护、操作步骤、反应条件、产物的分离和纯化、质量控制等内容。
2. 意义生产工艺规程的意义在于，将中试放大的结果转化为具体的操作步骤和参数，为工业生产提供了可操作性的指导。
生产工艺规程的制定可以保证产品的质量和稳定性，提高生产效率，降低生产成本，确保生产过程的安全和环保。
3. 关键步骤生产工艺规程的关键步骤包括：原辅料的采购和质量控制、生产设备的选择和维护、操作步骤的制定、反应条件的控制、产物的分离和纯化、质量控制的建立等。
第五章 中试放大与生产工艺规程
CHO OH HO
O
CHO
n
盐酸的用量是关键！
糠醛
例 2：
CH3CHO
Cl2/ CH3OH
Cl OCH3 OCH3
CH3ONa /CH3OH
H3CO
OCH3 OCH3
H2N NH O O S NH NH2
BaSiO3-H2SiO3
H3CO
OCH3
PCl3/ DMF / CH3ONa
H2N NH O O S N N OCH3
例：
CHO H HO H H OH H OH OH CH2OH H HO H H CH2OH OH H OH OH CH2OH CH2OH O
H2/Raney Ni 催化氢化
黑乙酸菌 氧化
H HO HO
OH H H CH2OH
D-葡萄糖
D-山梨醇
COOH
L-山梨糖
OH O HO H OH O
氧化葡萄糖酸杆菌/假单孢杆菌 氧化
《药品生产质量管理规范（附录）》（1998年修订） 1999年6月19日印发，其中关于原料药的规定 连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规 定限度内的均质产品为一批； 间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混 合所得的在规定时间内均质产品为一批，混合前的 产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可 追踪的纪录。
磺胺-5-甲氧嘧啶
例 3：
OH HO OH O OH OC12H21O9
O / NaOH HOH CH CO 2 2
OCH2CH2OH OCH2CH2OH OH O OC12H21O9
芦丁
7，4’，3’-三羟基芦丁
5. 工艺流程与操作方法的确定 在中试放大阶段由于处理物料增加，因而又必要考虑 使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特 别要注意缩短工序、简化操作。
优选第五章中试放大与生产工艺规程
二、中试放大的重要性
1 . 从实验室研究到工业化生产阶段，如果不做好中试放大， 将存在许多问题：试剂的纯度问题，工业生产中所用的原 料都是工业级的，将不可避免的多混入杂质；经济的问题； 尽量选用毒性低的溶剂。
四、中试放大的研究方法
（一）研究背景
(1) 当一种药物的小试工艺稳定后，一般要经过一个比实验室 规模放大50~100倍的中试放大过程。
(2) 新药研究开发中也需要一定数量的样品，以供临床前药学 和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品剂量大小和疗 程长短，通常需要2-10kg数量，这一般是实验室条件所难以完 成的。
（3）在中试放大的基础上制定生产工艺规程，也就是把 生产工艺过程的各项内容归纳形成文件。
3. 工业化生产 化学制药工业利用化工原料或自然界中的天然物质，
通过化学合成及生物合成等方法，制备化学结构明确，具 有治疗、诊断、预防疾病或改善人体机能等作用的产品， 这种由原料到成品之间若干个相互联系的劳动过程的总和 称为生产过程。
各个阶段前后衔接，相互促进，任务各不相同， 研究的重点也有差异，制备的规模逐渐由小变大。新 药申请注册前应完成中试生产。
1. 实验室研究阶段
这是新药研究的探索阶段，目的首先是发现先导化合 物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主要任 务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成，不惜 采用一切分离纯化手段。显然，这样的合成方法与工业生 产的距离很大。
验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工 艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和 工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时， 就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。
中试放大与生产工艺
重庆大学化学化工学院 耐劳苦 尚俭朴 勤学业 爱国家
6)原辅材料和中间体的质量控制 ▲原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定：
为解决生产工艺和安全措施中的问题，须测定某些物 料的性质和化工参数，如比热、粘度、爆炸极限等。
2、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 ⑴物料衡算的基准
通常采用的基准有： ▲以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定 型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。 ▲以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 ▲以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。 ⑵每年设备操作时间 车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算， 其中余下的36天作为车间检修时间。
3) 搅拌器型式与搅拌速度考查 小试时，由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传
质的问题表现不明显；中试放大时，必须根据物料性质 和反应特点，注意研究搅拌器的型式，考查搅拌速度对 反应影响的规律，特别是固一液非均相反应时，选择适 宜的搅拌器型式和搅拌转速。
儿茶酚
胡椒环
中试放大时，起初采用180r.p.m的搅拌速度，反应过于激烈而发 生溢料；将搅拌速度降至56r.p.m，控制反应温度在90~100℃(实验 室时温度为105℃)，结果胡椒环的收率超过小试水平，达到90％
⑴放大系数： 在放大过程中，称放大后的试验(或 生产)规模与放大前规模之比为放大系数。
⑵放大现象：由于未充分认识放大规律，因过程规 模变大造成指标不能重复的现象，称为放大现象。
⑶放大效应 ①多指放大后反应状况的恶化、转化率下降、选择 性下降，造成收率下降或产品质量劣化的现象—负放 大效应。 ②放大中较好地解决了小型实验中不易解决的诸 如计量、传热、搅拌等现象，少数场合也可使反应得 到改善—正放大效应。
第五章 中试放大与生产工艺
▲副产品和三废的回收、综合利用及处理问题在中试 阶段不可能全部解决。
重庆大学化学化工学院 耐劳苦 尚俭朴 勤学业 爱国家
第二节 放大试验的基本概念和方法
中试放大的方法有逐级经验放大法、相似放大法和 数学模拟放大法。 1.相关概念
重庆大学化学化工学院 耐劳苦 尚俭朴 勤学业 爱国家
什么是中试放大？
采用金属或玻璃制造的小型工业器械．应用工业级原料， 按照实验室最佳工艺条件进行操作。通过一系列的实验研 究之后，可以核对、校正和补充实验室获得的数据。
▲为什么要进行中试放大 G.E.Davis(第一部《化学工程手册》的作者)指出：
与原体第之间的存在一定的相似性进行放大。 ⑵相似理论 几何相似：几何相似要求两个大小不同体系的对应
尺寸具有比例性。 运动相似：运动相似要求具有时间的比例性，即在
几何相似的两体系中，各对应点的运动速率相同。 动力相似：动力相似要求具有力的比例性，即在几
何相似的两体系中，各对应点承受的作用力相同。 热相似：热相似要求在几何相似的两体系间，各对
“在实验室中几克物料的小实验，对于指导大型工厂 的建设工作并没有什么作用。但用数公斤物料进行的 试验，则无疑可提供大型工厂需要的全部数据。” 可 见，工业化设计工作要在一定规模的完整试验基础上 才能进行。
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确定工艺路结后，每步化学合成反应或生物合成反应 一般不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明 显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等 外部条件的不同而有可能需要调整。这是因为：
4.化学反应工程理论指导放大 化学反应工程理论指出，“放大效应”的主要原因
中试放大与生产工艺规程
中试放大与生产工艺规程中试放大是指将实验室研发的工艺转化为生产规模的过程，是新产品开发过程中的关键环节。
中试放大不仅需要充分考虑产品的工艺特点和生产条件，还需要制定详细的工艺规程，以确保产品的质量和效率。
在中试放大过程中，制定和执行严谨的生产工艺规程至关重要。
生产工艺规程是将实验室研发的工艺转化为生产实践的指导文件，其中包括了生产设备的操作要点、生产操作流程、原材料选用、工艺参数设定、产品质量控制等内容。
首先，生产工艺规程应该明确规定生产所需的设备、原材料和工艺条件。
要求生产人员按照规定的生产操作流程进行生产，确保产品的工艺参数和质量标准得到满足。
其次，生产工艺规程中还应包括了对生产过程中可能出现的异常情况的应对方案。
这些异常情况包括设备故障、原材料质量不良、工艺参数偏差等，需要事先制定应对方案，以便及时解决问题，保证生产的正常进行。
最后，生产工艺规程还需要对产品的质量管控进行详细规定。
包括产品的抽样检测、检验标准、记录和报告等要求，以确保产品质量的稳定和可控。
总之，中试放大需要依据生产工艺规程进行操作，以确保产品的质量和效率。
因此，制定完善的生产工艺规程是中试放大成功的关键之一。
抱歉，我可以提供一些内容相关的思路和建议，帮助你完成剩余部分的写作。
如果你愿意，我可以在这个话题上为你写更多的内容。
这里有一些你可以继续探讨的话题：1. 生产工艺规程的具体内容：- 详细介绍生产设备的操作要点，包括设备的设置和参数调整，以及保养和清洁等要求。
- 描述生产操作流程，包括原材料的配比和加工过程，生产中可能出现的关键步骤和注意事项。
- 对原材料的选用进行详细规定，包括对原材料的质量要求和采购要求等。
- 生产工艺参数的设定，包括温度、压力、速度等关键参数的控制范围和调整方法。
- 产品质量控制的要求，包括对产品外观、尺寸、成分、性能等方面的检测方法和标准。
2. 生产工艺规程的制定过程：- 如何根据实验室研发的工艺，将其转化为适用于生产实践的规程。
第五章-中试放大与生产工艺(2024版)
1. 生产工艺路线的确认和复审 例：抗癌药物氮芥（chlormethine，5-6）曾用乙醇做溶剂
精制，所得产品熔程长，杂物较多，质量难以保证。 中试放大时，改变氯化反应条件和提纯方法，先用无 水乙醇溶解，再加入非极性溶剂二氯乙烷，使其结晶
析出，从而解决了产品质量问题。
例：硝基苯电解还原生成对氨基酚，进一步反 应制备对乙酰氨基酚（paracetamol ，扑热息痛， 5-7）
物料 流量 摩尔组 名称 /kmolh-1 成/%
物料 流量 摩尔组 名称 /kmolh-1 成/%
输 苯和
甲苯
入
混合 液
输 馏出液
80
200 苯：0.4
甲苯：0.6 出 釜液
120
苯： 0.985 甲苯： 0.015
苯：0.01 甲苯： 0.99
总计 200
总计 200
Hale Waihona Puke 化学过程的物料衡算例3 甲苯用浓硫酸磺化制备对甲苯磺酸。 已知甲苯的投料量为1000kg，反应产物中 含对甲苯磺酸1460kg，未反应的甲苯20kg。 试分别计算甲苯的转化率、对甲苯磺酸的 收率和选择性。
X
A
反应消耗 A组分的量 投入反应 A组分的量
100 %
3.收率（产率） 某重要产物实际收的量与投入原料计算
的理论产量之比值，也以百分率表示。
产物实际得量 Y 按某一主要原料计算的 理论产量 100 %
产物收得量折算成原料 量
Y
原料投入量
100 %
4.选择性 各种主、副产物中，主产物所占分率。
主产物生成量折算成原料量
二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间
1.物料衡算的基准
通常采用的基准有：
第五章中试放大与生产工艺规程
1. 实验室研究阶段
这是新药研究的探索阶段，目的首先是发现先导化合 物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主要任 务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成，不惜 采用一切分离纯化手段。显然，这样的合成方法与工业生 产的距离很大。
第五章 中试放大与生产工艺规程
第一节 中试放大
一、新药研究
新药研究的最终目的 生产出质量合格的药品、供医疗应用 新药投入大量生产以前，必须研制出一条成熟、稳定、适合 于工业生产的技术工艺路线。研制过程分阶段进行。
新药合成研究的三个阶段：
1. 实验室研究阶段 2. 中试放大阶段 本章所指的化学制药工艺的放大 3. 工业化生产阶段
四、中试放大的研究方法
（一）研究背景
(1) 当一种药物的小试工艺稳定后，一般要经过一个比实验室 规模放大50~100倍的中试放大过程。
(2) 新药研究开发中也需要一定数量的样品，以供临床前药学 和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品剂量大小和疗 程长短，通常需要2-10kg数量，这一般是实验室条件所难以完 成的。
例：
CHO
CH2OH
CH2OH
H
OH
H
OH
O
HO
H
HO
H2/Raney Ni
H
黑乙酸菌
H
OH
H
催化氢化 OH
H
氧化 OH
HO
H
H
OH
H
OH
HO
H
CH2OH
D-葡 萄 糖
氧化葡萄糖酸杆菌/假单孢杆菌 氧化
CH2OH
中试放大与生产工艺规程PPT课件( 42页)
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
三、中试放大的研究内容
1、生产工艺路线的复审
当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难 以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正 其工艺过程。
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因为小试、 中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件， 则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。
三、中试放大的方法
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装 置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物 的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究 中的主要方法。
31 中试放大 2 物料平衡 3 生产工艺规程
第二节 物料平衡
一、物料平衡的理论基础
物料衡算——是研究某一个体系内进、出物料及组成的变 化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是 一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过 程。
物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中 的转化量＝反应器中的积累量
二、中试放大的重要性
当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需要经过一个比小 型试验规模放大50-100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装 置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现 的问题。
新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验 及留样观察之用。根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2-10kg 数量，这是一般实验室条件所难以完成的。
第五章 中试放大与生产工艺规程
中试放大与生产工艺规程概述
中试放大与生产工艺规程概述一、概述中试放大与生产工艺规程是指在实际生产前进行的中试阶段，通过放大实验规模验证实验室小试结果的可行性和稳定性，明确合理的生产工艺参数和操作规程，为产品的批量生产提供坚实的基础。
本文将从中试放大的意义、中试放大工艺设计、中试放大实验操作和中试放大结果分析等方面进行概述。
二、中试放大的意义中试放大是将实验室小试结果按一定比例进行放大规模，以验证实验结果的可靠性和稳定性，论证产品的生产可行性，为产品的工艺设计提供依据。
通过中试放大，可以发现实验室小试中未曾考虑、不易发现的问题，并及时改进和优化工艺流程，提高产品的生产效率和质量。
三、中试放大工艺设计1.原料准备：中试放大工艺设计首先要考虑原材料的配比和质量要求，应注意原料的来源、存储和处理方法。
2.生产设备：根据中试放大的规模确定生产设备的选型和数量，保证生产设备的正常运转和稳定性。
3.工艺流程：设计中试放大的工艺流程，包括生产步骤、操作要点和关键控制点等，确保工艺流程的稳定性和可控性。
4.环境条件：考虑生产环境的温度、湿度、通风等条件要求，确保生产环境符合生产要求。
四、中试放大实验操作1.实验前准备：检查实验设备、原料和安全措施，确保实验操作的安全性。
2.实验操作步骤：按照规定的工艺流程和操作要点，进行实验操作，及时记录实验数据。
3.实验安全防护：严格遵守实验操作规范，加强实验安全防护，防止意外事件的发生。
4.实验数据分析：对实验得到的数据进行分析，评估实验效果和操作规程的合理性，及时调整并优化中试工艺流程。
五、中试放大结果分析1.实验结果统计：统计中试放大实验的结果数据，包括产量、质量、损耗等各项指标。
2.结果对比分析：将中试放大的实验结果与实验室小试结果进行对比分析，验证中试放大结果的可靠性和稳定性。
3.问题发现与解决：分析中试放大实验中存在的问题和不足，制定改进措施，提出优化建议。
4.方案总结与展望：总结中试放大的实验效果和经验教训，展望后续的工作方向和重点，为产品的批量生产做好准备。
中试放大
经验放大法的前提条件
• 经验放大法的前提： 放大的反应装置必须与提供经验数据 的装置保持完全相同的操作条件。
经验放大法的适用情况
• 经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结 构等反应条件相似的情况，而且放大倍数 不宜过大。 • 由于化学合成药物生产中化学反应复杂， 原料与中间体种类繁多，化学动力学方面 的研究往往又不够充分，因此难于从理论 上精确地对反应器进行计算。反应器的放 大问题还没有解决，主要采用经验放大。
经验放大的原则
• 1、几何相似放大。按反应器各部件的几何 尺寸比例进行放大，放大倍数是实际反应 器体积的倍数。当体积放大10倍时，反应 器的高度和直径均放大倍。 2、恒定等体积搅拌功率放大，是一般化学 反应器的放大准则。 3、恒定体积氧传质系数放大。 4、恒定空气线速度放大。 5、恒定体积的空气流量放大。 6、恒定搅拌器叶尖速度放大。 7、恒定混合时间放大。
Example-2
• Preparation of paracetaol • Electrolysis of nitrobenzene • Catalized hydrogenation
O NO2 Electrolysis reduction OH or H2, Pt-C OH NH2 HOAc OH HN
1、什么叫中试放大（Scale up）
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“多功能车间”
• 化学制药工业中反应设备的模块化 • 不需要按生产流程来布置生产设备， 而是根据工艺过程的需要来选用反应 设备 • 特点：灵活、高效、通用性强
相似放大法
几何尺寸 流体力学 传热过程 传质过程
按相似准数相等的原则进行放大的方法。 一般适用于物理过程的放大。 特殊情况下方能使用，如传热装置的放大。
2.原辅材料和包装材料质量标准及规格 3.化学反应过程及生产工艺、设备流程图 （整个生产工艺的核心部分）
通过物料衡算，可深入分析生产过程， 生产全过程有定量了解 原料消耗定额 物料利用情况 产品收率是否达到最佳数值 设备生产能力还有多大潜力 各设备生产能力是否匹配
物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物 料量－反应器中的转化量＝反应器中 的积累量 物料平衡根据目的不同可分为 分析验证型和设计型。
中试放大的必要性
2.新药开发中也需要一定数量的样品，以供 应临床试验和作为药品检验及留样观察之 用。 根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需 要2~10kg数量，这是一般实验室条件所难 以完成的。
中试放大的必要性
3.确定工艺路线后，每步化学合成反应或生 物合成反应不会因小试、中试放大和大型 生产条件不同而有明显变化，但各步最佳 工艺条件，则随试验规模和设备等外部条 件的不同而有可能需要调整。 在生产过程中凡直接关系到化学合成反应 或生物合成途径的次序、条件（配料比、 温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法 和精制条件等）统称为工艺条件。其它过 程则成为辅助过程。
L-山梨糖
中试放大问题一： 催化氢化前葡萄糖 液的pH应严格控 制在8.0～8.5。 中试放大问题二： 避免使用Fe、C u、Al等材质，而 采用不锈钢设备 (山梨醇是一种多元 醇, 高温下具有溶 解多种金属的能 力)。
D－葡萄糖
D－山梨醇
混合菌
COOH O HO H HCl H OH HO H CH2OH
1)收集和计算所必需的基本数据。 2)列出化学反应方程式，包括主反应和副 反应；根据给定条件画出流程简图。 3)选择物料计算的基准。 4)进行物料衡算。 5)列出物料平衡表。
（1）输入与输出的物料平衡表 （2）三废排量表 （3）计算原辅材料消耗定额（kg ）
例：乙苯用混酸硝化，原料（工业用）乙 苯的纯度为95%，混酸中(HNO3 32%、 H2SO4 56%、H2O 12%)，HNO3过剩率 （HNO3过剩量与理论消耗量之比）为 0.052，乙苯的转化率99%，生成对、 邻、间位的收率分别为52%、43%和4%， 若年产300吨对硝基乙苯，年工作日300 天，试以一天为基准作硝化反应的物料 衡算。
(5)反应消耗乙苯： 1351×0.99=1337.5kg 剩余乙苯：1351-1337.5=13.5kg （6）反应消耗HNO3：
1351× 63.02 y1 = × 0.99 = 793.9kg 106.17
剩余HNO3：843.7-793.9=49.8kg （7）反应生成的H2O：
1351× 18.02 y2 = × 0.99 = 227 kg 106.17
物料衡算中的几个常见参数
转化率
反应消耗A组分的量 XA = × 100% 投入反应A组分的量
收率
产物实际得量 Y= ×100% 按某一主要原料计算的理论产量 产物收得量折算成原料量 Y= ×100% 原料投入量
选择性
各种主、副产物中，主产物所占分率。
主产物生成量折算成原料量 ϕ= × 100% 反应掉原料量
数学模拟放大法
用数学模型来描述反应器中各参数的相互关 系，从而预测大设备的行为。 关键：数学模型的准确性。 以后的发展方向。 中试放大中也应注意抓住关键的环节重点考查。
中试放大的研究内容
1.生产工艺路线的复审
一般在中试放大阶段进行具体工艺操作和条件 的优化。 当选定的工艺路线和工艺过程暴露出难以克服 的重大问题时，就需要对工艺过程进行修改。
3.搅拌器形式与搅拌速度
的考查
药物合成反应中的反应 大多是非均相反应，其反 应热效应较大。 小试时传热、传质的问题往 往不突出，但放大后搅拌 对传热、传质的影响往往 很大。特别是在固－液非 均相反应时，要选择合乎 反应要求的搅拌器型式和 适宜的搅拌速度。
4.反应条件的进一步研究
实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中 试放大要求。 应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料 速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等 因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的 变化规律，以求得到更合适的反应条件。
不经中试放大 的可能不良后果：
①收率低于小试，甚至得不到产品； ②产品质量达不到要求； ③发生冲料或发生其它安全事故。
两步法制备维生素C（抗坏血酸）
H HO H H CHO OH H OH H2 / Raney Ni OH CH2OH H HO H H CH2OH OH H OH 黑乙酸菌 OH CH2OH CH2OH O H OH HO H HO H CH2OH
能否顺利进行? 还需哪些改进？
药物生产工艺研究的过程
se 1 Phase 1 Phase 2 Phase 2 Phase 3 Phase 3
实验室工艺 实验室工艺 研究 研究 （小试） （小试）
中试放大 中试放大 研究 研究 （中试） （中试）
工业生产 工业生产 工艺 工艺 研究 研究
中试放大的目的：
解：（1）每天应生产的对硝基乙苯的量为： 300× 1000/300=1000 kg （2）每天需投料乙苯：
106.17 ×1000 x= = 1351kg （纯乙苯） 151.17 × 0.52
y=1351/0.95=1422kg（工业品）
邻硝基乙苯和间硝基乙苯的生成量：
（3）每天副产邻、间位硝基乙苯：
①验证、完善实验室工艺所确定的反应 条件； ②研究确定工业化生产所需设备的结 构、材质、安装和车间布置等； ③为临床前研究和临床试验提供一定量 的样品。
中试放大的必要性
1.当化学制药工艺研究的实验室工艺 成后，即药品工艺路线经论证确定 后，一般都需要经过一个比小型试验 规模放大50~100倍的中试放大，以便 进一步研究在一定规模装置中各步反 应条件的变化规律，并解决实验室阶 段未能解决或尚未发现的问题。
收率 = 转化率×选择性
车间总收率 Y=Y1×Y2×Y3×Y4×Y5˙
˙ ˙
例 甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反 应制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸 共25.0kg，未反应的没食子酸2.0kg，生成三甲 氧苯甲酸24.0kg，求该反应的收率和选择性。
OH HO OH
OMe
+
COOH
3(CH3)2SO4
OH OH O HO O OH
维生素C
中试放大的方法：
经验放大法 相似放大法 数学模拟放大法
经验放大法
凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间 装置、中型装置、大型装置）来摸索反应 器的特征。 依据：空时得率相等的原则。 适用于反应器的搅拌形式、结构等反应条 件相似的情况。 在化学合成药物的中试放大中应用最多。 这也与化学制药的特点（品种多、产量 小、附加值高、更新快）相适应。
CHO OH OCH3 Me2SO4 / NaOH TEBA CHO OCH3 OCH3
按小试工艺条件，中试收率仅78％，而若 采用相转移催化反应，收率可提高到90％以 上，而且操作更简便。
6.原辅材料和中间体的质量控制
1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数 的查阅或测定。 工艺参数计算、安全生产的需要 如：DMF与强氧化剂以一定比例混合时易引起 爆炸。 2)原辅材料、中间体质量标准的制定。 另外，中试放大过程中还要考虑“三废”和 污染治理的问题。
NO2
电解还原
or H2 / Pt-C
NHOH
NH2 HOAc
NHAc
OH
OH 扑热息痛
铅阳极的腐蚀问题，电解槽的定期拆洗
2.设备材质与型式的选择
开始中试放大时应考虑所需各种设备的材 质和形式，并考查是否合适，尤其应注意 接触腐蚀性物料的设备材质的选择。 如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性 很小，含水量达到5％以上时，对钢板有强 腐蚀作用，此时可以用铝板作反应容器。
生产工艺规程的研究内容也是新药注册 申请的必需资料之一。
《药品注册管理办法》规定新药注册申请所必 需的研究资料： 1.综述资料（1）～（6） 2.药学研究资料（7）～（15)，其中 （8）：原料药生产工艺的研究资料，制剂 处方及工艺的研究资料和文献资料。 3.药理毒理研究资料（16）～（27) 4.临床研究资料（28）～（32)
物料衡算计算基准的确定
1)以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标 准或定型设备的物料衡算，化学制药产品的生 产间歇操作居多。 2)以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物 料衡算。 3)以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗 定额。
每年设备操作时间的确定
每年设备操作时间： 车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天 计算，其中余下的36天作为车间检修时间。 工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用 300天或更少一些时间计算。 连续操作设备按每年8000～7000h为设计计算的 基础。
第五章 中试放大与生产工艺规程
第一节 中试放大 第二节 物料平衡 第三节 生产工艺规程
中试放大
中试放大的作用 中试放大的研究方法 中试放大的研究内容
药物工艺路线—具有工业生产价值的
合成途径
中试放大
药物合成工艺 药物合成工艺 路线的确定 路线的确定 药物合成 药物合成 工艺的研究 工艺的研究
？
工业化 工业化 生产 生产
NaOH
MeO
OMe
+
COOH
3CH3OSO2OH