李光伟：恢复β细胞受损的功能——2型糖尿病治疗中的新话题

李光伟：恢复β细胞受损的功能——2型糖尿病治疗中的新话题
中华内分泌代谢杂志2014-07-15发表评论(2人参与)分享
作者：北京中日友好医院内分泌科李光伟
2型糖尿病是一个慢性进展性疾病，β细胞功能障碍和胰岛素抵抗是其发病的主要病理生理基础。

细胞功能障碍表现为β细胞分泌胰岛素的节律、质量和数量异常，并且具有发生早、进行性恶化的特点。

糖尿病的β细胞功能损害一直是全球糖尿病学界关注的焦点。

耗资无数的全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）所找到的与糖尿病相关的基因多数与胰岛功能而不是与胰岛素抵抗有关。

1998年，著名的英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）发现β细胞功能可能在糖尿病诊断前10~12年开始减退，提出10~122型糖尿病在初诊时β细胞就只剩下正常人的一半。

其研究结果显示，随着病程进展，β细胞功能将以每年4.5%的速度下滑，及至12年后胰岛功能趋近为零，看来β细胞真是“日暮途穷”了。

然而，近年来的临床实践和新的研究结果发现，原来需要胰岛素治疗的2型糖尿病患者接受胃的减容手术治疗后，在体重尚无下降的情况下不用降血糖药物血糖可达到正常，胰岛素分泌曲线形态接近正常人。

另一些研究也证实，初诊时血糖十几毫摩尔的糖尿病患者，经过仅仅数周的胰岛素强化治疗可以出现长达数月至数年不用任何降血糖药物血糖也可维持正常，这点燃了人们的期望！2型糖尿病患者在特定的条件下，其受损的β细胞功能是有可能逆转的。

一、胃的减容手术逆转2型糖尿病引发思考：β细胞损害可否逆转？
最近，著名的《临床内分泌和代谢杂志》（JCEM）披露在一项新近完成的研究中，9例肥胖2型糖尿病患者接受Roux-en-Y胃旁路手术1周后空腹血糖达正常水平，胰岛素分泌形态和数量也恢复正常。

另32例有肥胖症的2型糖尿病患者在接受同类手术治疗后45d 及术后1年，分别有9例（28%）和25例（78%）糖尿病缓解，不需要药物治疗HbA1C<6.5%。

表明β细胞对葡萄糖敏感性在术后早期就得以改善。

上述新发现使许多人对2型糖尿病患者β细胞功能演变疑惑不解：β细胞功能是会如UKPDS研究所揭示的随着病程进展呈线性持续下降，还是如胃的减容手术研究所报告那样可能恢复正常？如果在手术后数日胰岛素分泌就恢复正常了，那么一向被认为2型糖尿病β细胞功能一路恶化的观点必将受到质疑。

有人甚至发出了这样的疑问：我们以往对2型糖尿病的认识是否全错了？
二、纠正高糖毒性诱导蜜月期：恢复受损的β细胞功能
近年来基础研究的发现完全支持上述临床所见。

人们认识到β细胞是长寿细胞，其功能衰竭要经历很长的时期。

过去我们对β细胞功能受损程度的估计更甚于对β细胞数量减少的估计。

β细胞的衰竭受多重因素如糖毒性、脂毒性、年龄和胰岛素抵抗的影响。

让（被高血糖麻醉了但并未死去的）β细胞（在血糖正常的环境中）休（养生）息可使其胰岛素分泌功能恢复。

这一点在纠正高血糖毒性后表现得极为突出，人们看到原来受损的β细胞胰岛素分泌功能得到极大的改善，甚至恢复了第一时相胰岛素分泌功能。

因为这一时相胰岛素分泌在糖耐量受损（IGT）晚期口服葡萄糖耐量试验（OGTT）糖负荷后血糖达到10 mmol/L 或空腹血糖接近6.7 mmol/L时就已经消失，所以它的再现意味着餐后血糖不会达到糖尿病的水平。

早在2006年3月，中国胰岛素分泌研究组就进行了“2型糖尿病早期胰岛素强化治疗改善β细胞功能——是现实还是梦想？”的讨论。

同年6月美国糖尿病学会有一个会场专门讨论早期胰岛素治疗对β细胞功能的影响，探讨了短期胰岛素强化治疗可以恢复β细胞功能。

我们的一项探索性研究，纳入10例血糖严重升高（空腹血糖≥11.1 mmol/L）的新诊断2型糖尿病患者，他们从未使用口服降糖药或胰岛素治疗且在治疗前急性胰岛素分泌功能已经消失。

经2周胰岛素泵强化治疗使血糖正常后，10例中有8例中原来已经消失的第一时相胰岛素分泌再度出现，表明短期胰岛素泵强化治疗使血糖“正常化”，可大大改善胰岛细胞功能。

这一结果最近在一项134例患者随访长达2年的同类研究中得到证实。

非肥胖65例和肥胖69例患者经胰岛素泵强化治疗2周后第一时相胰岛素分泌再现，6、12及24个月病情缓解率分别为58% 、50%和32%（未发表资料）。

翁建平教授2004年曾报告382例新诊断2型糖尿病患者随机分为胰岛素泵、多次胰岛素注射及口服降糖药（大多联用格列齐特及二甲双胍）进行强化血糖控制治疗，疗程2~5周，血糖达标者分别为97%、95%及84%，随访至1年，血糖保持正常者分别为51%、45% 及27% ，说明口服降糖药也有一定效果。

韩国一项研究走得更远，发现2型糖尿病病程不超过5年者获得16个月蜜月期的机会也达到50%，病程逾5年但不超过16年者也有20%的人获得了蜜月期。

这些研究结果表明短期胰岛素强化治疗恢复β细胞功能不再是梦想，也不是个别现象，而是普遍存在的现实，只是在很长的时间里未被认识或被忽视。

许多人相信2型糖尿病患者的β细胞功能并非如此前我们认识的那样悲观，从而燃起了追回逝去的β细胞功能的热情。

三、恢复β细胞功能诱导出2型糖尿病“蜜月期”并非胰岛素独有
其实，对β细胞功能持乐观看法的早有人在。

DeFronzo很早就在其鸿篇巨著《糖尿病学》中曾经描述“在1型糖尿病发病之初就给每日2、3次或更多次胰岛素注射数周治疗后，可使大多数儿童进入…蜜月期‟或部分缓解期”。

1997年，以色列学者Cerasi研究发现，在13
例新诊断2型糖尿病患者用胰岛素泵静脉注射胰岛素2周后，有9例不用任何抗糖尿病药物能维持血糖正常达9~50个月。

他是创造这一疗法并将获得的结果称之为2型糖尿病的“蜜月期”的第一人。

这一提法后来也为医学界许多学者接受，认为1型糖尿病和2型糖尿病之间并不像以前人们所认为的那样大的区别，在病因和临床表现上它们更像是居于一个“疾病谱”的两端，两者都有蜜月期，2型糖尿病的蜜月期可能更长。

让人们感到乐观的是能诱导2型糖尿病的蜜月期的能力并非胰岛素独有。

1996年就有人报告，格列本脲这个很老的磺脲药也可以在2型糖尿病诱导出“蜜月期冶。

55例在未经任何药物治疗的2型糖尿病病例经格列本脲治疗后4个月时缓解率为20%。

我国一项多中心研究显示，格列齐特缓释片强化治疗3个月使约60%的患者血糖达标；停药2日后复查口服葡萄糖耐量试验恢复为正常糖耐量（NGT）或糖耐量受损者占22.83%；这种强化治疗显著改善了与胰岛素分泌高峰延迟密切相关的早期时相胰岛素分泌功能[葡萄糖耐量试验中的血浆（30min胰岛素-基线胰岛素）/（30min血糖-基线血糖）]。

四、β细胞功能损害的可逆性为2型糖尿病患者带来新希望
高糖毒性损害β细胞对葡萄糖刺激的敏感性已经成为学界的共识。

人们越来越认识到，初诊糖尿病患者高血糖笼罩下显现出的很差的β细胞功能实际上是一种假象，这种β细胞功能状态并不能反映β细胞的真实存在。

消除高糖毒性也被看成是逆转β细胞功能的重要途径。

2013年EASD有专家报告“分化功能丧失（dedifferentiation）而非凋亡是β细胞功能衰落的主要原因冶。

高糖毒性导致的FoxO的丢失改变了β细胞的代谢灵活性（metabolic flexibility），后者正是分化功能丧失的先兆。

并提出“糖尿病治疗的目的之一是恢复β细胞的分化”。

β细胞功能恢复后能重新分泌足够的胰岛素并有效控制血糖有着极为重要的临床意义。

因为内源性胰岛素在其代谢过程中有一半被肝脏利用和清除，这在发挥降血糖作用的同时避免了高胰岛素血症。

而外源性胰岛素直接进入体循环，长期使用外源性胰岛素时高胰岛素血症是难以避免的。

长期的医源性高胰岛素血症可增加致动脉粥样硬化的危险，这已经是糖尿病和心血管病专家的共识。

认识β细胞功能损害的可逆性，不仅使人们看到糖尿病较为光明前景，而且为糖尿病治疗提供了充分发挥内源性胰岛素作用的机会和广阔空间。

使医生和患者得以充分利用血糖依赖性和非血糖依赖性胰岛素促泌剂，安全有效地控制血糖。

我们知道彻底了解β细胞功能的全貌对全世界糖尿病和心血管疾病的防治将产生不可估量的影响，也意识到这种认识将是一个漫长的过程。

但是胃的减容手术和短期强化控制血糖带来糖尿病长期缓解的事实仍使我们有理由乐观地期待对β细胞功能衰退的再认识将逐步深化，2型糖尿病的治疗，与以前比较，或将出现一个较为乐观的新篇章。

（来源：中华内分泌代谢杂志2014年6月第30卷第6期）
关键词：2型糖尿病β细胞治疗。