天然抗癌药紫杉醇及其半合成类似物的研究进展_何晓明
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随着对紫杉醇类似物构效关系的深入研究，第一个紫杉 醇类似物的半合成药物多烯紫杉醇被开发成功。多烯紫杉醇 C13 侧链中 C3 'N 上叔丁氧羰基取代了紫杉醇的苯羰基，其体 外对微管解聚的抑制率是紫杉醇的 2 倍，抗癌谱也宽于紫杉 醇，水溶性高出紫杉醇 20 倍［4］。
美国堪萨斯大学 Syed 研究组发现，C3 ' 位为叔丁氧取代 的紫杉醇和多烯紫杉醇的类似物的细胞毒性强于紫杉醇，水 溶性也高于紫杉醇和多烯紫杉醇。Ojima 研究组制备的 C3 ' 位含有多种取代基的多烯紫杉醇类似物，对多种人癌细胞株 具有出色的细胞毒性，如对具有耐药性乳腺癌细胞株 MCF7MDR 的细胞毒性，紫杉醇的 IC50 值为 300 nmol / L － 1 ，而该类似 物的 IC50 值则为 36 nmol / L － 。 1［5］
【关键词】 紫杉醇； 半合成； 结构修饰
【Abstract】 The main source of paclitaxel was nature. A lot of sources were discovered by scientist's research. The paclitaxel derivatives which were semi-synthesized and structural modified，had more anti-cancer activities，anti-multi-drug resistance，water solubility，anti-cancer species，and less poison-side effects than paclitaxel．
尽管紫杉醇及其类似物已成为风靡全球的新型抗癌药， 但仍存在一些不可忽视的问题： 来源困难，水溶性差，口服无 效和易引起过敏等。因此，需要拓展紫杉醇的来源方式，增加
作者单位： 110101 辽宁卫生职业技术学院 通讯作者： 何晓明 E-mail： xiaoyang_580130@ sohu. com
紫杉醇的供给量，并对紫杉醇进行构效关系研究和结构修饰， 改善紫杉醇类似物的抗癌活性和水溶性，从而挽救和延长更 多患者的生命，造福于人类。 2 紫杉醇的多种来源途径
［6］ Rose W，Long B，Fairchild C，et al. Preclinical pharmacology of BMS-275183： an orally active taxane. Clin Cancer Res，2001，7 （ 7） ： 2016-2021．
［7］ Distefano M，Scambia G，Ferlini C，et al. Anti-proliferative activity of a new class of taxanes （ 14 beta-hydroxy-10-deacetylbaccatin Ⅲ derivatives） on multidrug-resistance-positive human cancer cells. Int J Cancer，1997，72（ 5） ： 844-850．
［3］ Ojima I，Habus I，Zhao M，et al. New and efficient approached to the semisynthesis of taxol and its C13 side chain analogs by means of β-lactam synthon method. Tetrahedron， 1992， 48 （ 34 ） ： 6985-7012．
糖尿病患者运动治疗的教育： ①合理运动的益处②适宜 运动和不适宜运动的人群③运动方式的选择和强度④运动三 步曲⑤运动治疗与血糖监测 2. 3 药物治疗的管理 药物治疗是糖尿病五大综合疗法中 的重要组成部分，口服降糖药物可直接起到降血糖的作用，口 服的方法相对简单，比较容易被糖尿病患者接受。但是要保 证患者能够正确的服用口服降糖药物，使血糖得到良好控制， 仍有很多需要注意的地方，需要专科护士对口服降糖药物治 疗的患者进行合理的护理和教育。
［4］ Ringel I，Horwitz S. Studies with RP56976 （ Taxotere） ： a semisynthetic analog of taxol. J Natl Cancer Ins，1991，83（ 4） ： 288-291．
［5］ Ojima I，Duclos O，Kuduk S，et al. Synthesis and biological activity of 3'-alkyl-and 3'-alkenyl-3'-dephenyldocetaxels. Bioorg Med Chem Lett，1994，4（ 21） ： 2631-2634．
［8］ Polizzi D，Pratei G，Tortoreto M，et al. A novel taxane with improved tolerability and therapeutic activity in a panel of human tumor xenografts. Cancer Res，1999，59（ 5） ： 1036-1040．
迄今为止，紫杉醇最主要的来源途径是从红豆杉属植物 的茎皮中分离提取得到。在这些树木中，紫杉醇的含量很低。 有人计算曾做过估算，治疗一个卵巢癌患者，需要 6 棵树龄 60 ～ 100 年的红豆杉树。为了解决紫杉醇天然来源困难的情 况，各国科学家进行了多种尝试。
1994 年，美国佛罗里达州立大学 R. Holton 教授的研究组 采用线性途 径，实 现 了 紫 杉 醇 的 全 合 成［1］。 但 是，紫 杉 醇 的 全合成步骤太多，总收率极低，因此没有进行大规模工业生产 的意义。
参考文献
［1］ 卫生部． 科技部． 国家统计局． 中国居民营养与健康现状，2004， 10： 12．
［2］ 陈君石，等． 个人健康管理在健康保险中的应用———进展与趋 势． 健康管理与健康保险高层论坛论文集，2003．
天然抗癌药紫杉醇及其半合成类似物的研究进展
·综述·
何晓明
【摘要】 天然来源是紫杉醇最主要的来源途径。随着科学工作者对紫杉醇的深入研究，紫杉醇的 多种来源途径被开辟出来。通过半合成并对其进行结构修饰所得到的紫杉醇类化合物及其类似物，显 示出与紫杉醇相当甚至更强的抗癌活性，并且其抗多药耐药性、水溶性、抗癌谱、毒副作用等诸方面性质 均优于紫杉醇。
4 结语 天然来源是紫杉醇最主要的来源途径。随着科学工作者
对紫杉醇的深 入 研 究，紫 杉 醇 的 多 种 来 源 途 径 被 开 辟 出 来。 通过对其进行结构修饰所得到的紫杉醇类化合物及其类似 物，显示出与紫杉醇相当甚至更强的抗癌活性，并且抗多药耐 药性、水溶性、抗癌谱、毒副作用等诸方面性质均优于紫杉醇。 可以预见，通过计算机辅助药物设计和其他新颖的药物设计 方法，在明确配基与受体三维结构和相互作用的基础上，将会 设计并合成出更好的药理活性、副作用更小、更为安全、有效、 方便的紫杉醇衍生物及其类似物。
参考文献
［1］ Holton R，Somoza C，Kim H，et al. First Total Synthesis of Taxol. 1. Functionalization of the B Ring. J Am Chem Soc，1994， 116： 1597-1600．
［2］ 李云 . 红豆杉体外培养生产紫杉醇研究 . 北京林业大学学报， 2003，25（ 1） ： 86-92．
具体内容： ①患者状态的评估②用药指导，包括口服降糖 药的分类； 服用方法及注意事项； 口服降糖药的联合应用。③
Biblioteka Baidu
口服降糖药与血糖监测④服用口服降糖药期间低血糖的预防 和治疗 2. 4 糖尿病的病情监测 监测自觉症状的变化； 监测体重， 血压的改变； 化验指标的监测： 血糖，糖化血红蛋白，尿糖，酮 体，血脂，尿蛋白及肾功能等； 监测胰岛功能的变化； 监测并发 症的早期发现或进展； 监测药物治疗的效果； 认真填写每天观 察记录表，尤其病情严重的患者更应注意。 2. 5 糖尿病教育 通过定期举行健康知识讲座，使患者和家 属掌握了糖尿病预防和自我护理知识，密切了患者与专科护 士的关系，取得 了 相 互 间 的 信 任，使 健 康 指 导 及 管 理 顺 利 开 展。提高了糖尿病患者健康管理的有效性和及时性。
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中国实用医药 2011 年 8 月第 6 卷第 24 期 China Prac Med，Aug 2011，Vol． 6，No． 24
2. 2 运动管理 众所周知“生命在于运动”任何人都需要运 动。而对于糖尿病患者来讲，运动尤其重要。要指导糖尿病 患者进行科学，合理，健康的运动，就需要糖尿病教育工作者 掌握更多的糖尿病运动方面的知识，并亲身投入到健身运动 当中去，从中了解和感受运动带来的好处，这样才能在给患者 进行指导的时候更有说服力和针对性，才能让患者了解和掌 握科学合理并有效的运动方法
紫杉醇的 C4 甲基碳酸酯衍生物，其水溶性比紫杉醇强 40 多倍，口服给药后血药浓度约为紫杉醇的 50 多倍。在此基础 上进行进一步的修饰，发现了新的紫杉醇类似物化合物，已处 于临床试验阶段［6］。
1992 年，14β-羟基-10-去乙酰巴卡亭 （ Baccatin） Ⅲ （ 14βhydroxyl-DAB） 从喜马拉雅山紫杉（ Taxus wallicbiana Zucc. ） 中 分离得到，与紫杉醇及多烯紫杉醇的前体化合物 10-去乙酰巴 卡亭Ⅲ相比较，C14 位多一个羟基。在此基础上，Ojima 研究组 合成了 C3 ' 和 C10 位修饰的 C1 、C14 位碳酸酯基-14β-羟基-10去乙酰巴卡亭（ Baccatin） Ⅲ衍生物，如已进入临床试验阶段 的奥兰索，其对多药耐药细胞株的细胞毒性比紫杉醇强 440 多倍［7］，口服时具有非常好的生物利用度 （ 48% ～ 50% ） ，可 以减少神经和其他毒性，还可以 做 为 P 糖 蛋 白 （ P-glycoprotein，P-gp） 的逆转剂［8］。
【Key words】 Paclitaxel； Semi-synthesis； Structural modify
1 概述 紫杉醇（ Paclitaxel，商品名 Taxol） 是近年来最令人瞩目的
抗癌药之一。1966 年，美国化学家 M. Wall 和 M. Wani 首先 从太平洋紫杉（ Taxus brevifolia） 的树皮中分离得到了这种天 然紫杉烷类二萜化合物。1992 年 12 月 29 日，美国 FDA 正式 批准紫杉醇 做 为 治 疗 晚 期 卵 巢 癌 的 新 型 抗 癌 药 上 市。1996 年，紫杉醇的半合成类似物脱乙酰紫杉醇（ 紫杉特尔，docetaxel，商品名 Taxotere） 也获得了美国 FDA 做为治疗晚期乳腺癌 和卵巢癌的抗癌药的批准。体外抗肿瘤活性实验表明，其抗 肿瘤活性强于紫杉醇。
1991 年，Gibson 等申请了用组织细胞培养方法生产紫杉 醇及其类似物的美国专利。中国华中理工大学王君健教授领 导的 研 究 组 于 1993 年 获 得 了 细 胞 培 养 的 紫 杉 醇，含 量 达
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0. 07% ，超过了同期国际上报道的 0. 032% 的水平［2］。 3 半合成的紫杉醇类似物
紫杉醇的构效关系已经被众多学者所研究和总结。具有 游离羟基的 C13 位侧链，C2 和 C4 位的酯基，C4 、C5 位四元含氧 环及紫杉烷的刚性环结构对抗癌活性都起着很重要的作用。
1988 年，Potier 等从欧洲紫杉（ Taxus baccata） 中分离得到 10-去乙酰巴卡亭（ Baccatin） Ⅲ（ DAB） ，DAB 已被成功地用来 半合成紫杉醇，并已工业化生产［3］。半合成紫杉醇被认为是 除人工种植外，扩大紫杉醇来源的最有效途径。
美国堪萨斯大学 Syed 研究组发现，C3 ' 位为叔丁氧取代 的紫杉醇和多烯紫杉醇的类似物的细胞毒性强于紫杉醇，水 溶性也高于紫杉醇和多烯紫杉醇。Ojima 研究组制备的 C3 ' 位含有多种取代基的多烯紫杉醇类似物，对多种人癌细胞株 具有出色的细胞毒性，如对具有耐药性乳腺癌细胞株 MCF7MDR 的细胞毒性，紫杉醇的 IC50 值为 300 nmol / L － 1 ，而该类似 物的 IC50 值则为 36 nmol / L － 。 1［5］
【关键词】 紫杉醇； 半合成； 结构修饰
【Abstract】 The main source of paclitaxel was nature. A lot of sources were discovered by scientist's research. The paclitaxel derivatives which were semi-synthesized and structural modified，had more anti-cancer activities，anti-multi-drug resistance，water solubility，anti-cancer species，and less poison-side effects than paclitaxel．
尽管紫杉醇及其类似物已成为风靡全球的新型抗癌药， 但仍存在一些不可忽视的问题： 来源困难，水溶性差，口服无 效和易引起过敏等。因此，需要拓展紫杉醇的来源方式，增加
作者单位： 110101 辽宁卫生职业技术学院 通讯作者： 何晓明 E-mail： xiaoyang_580130@ sohu. com
紫杉醇的供给量，并对紫杉醇进行构效关系研究和结构修饰， 改善紫杉醇类似物的抗癌活性和水溶性，从而挽救和延长更 多患者的生命，造福于人类。 2 紫杉醇的多种来源途径
［6］ Rose W，Long B，Fairchild C，et al. Preclinical pharmacology of BMS-275183： an orally active taxane. Clin Cancer Res，2001，7 （ 7） ： 2016-2021．
［7］ Distefano M，Scambia G，Ferlini C，et al. Anti-proliferative activity of a new class of taxanes （ 14 beta-hydroxy-10-deacetylbaccatin Ⅲ derivatives） on multidrug-resistance-positive human cancer cells. Int J Cancer，1997，72（ 5） ： 844-850．
［3］ Ojima I，Habus I，Zhao M，et al. New and efficient approached to the semisynthesis of taxol and its C13 side chain analogs by means of β-lactam synthon method. Tetrahedron， 1992， 48 （ 34 ） ： 6985-7012．
糖尿病患者运动治疗的教育： ①合理运动的益处②适宜 运动和不适宜运动的人群③运动方式的选择和强度④运动三 步曲⑤运动治疗与血糖监测 2. 3 药物治疗的管理 药物治疗是糖尿病五大综合疗法中 的重要组成部分，口服降糖药物可直接起到降血糖的作用，口 服的方法相对简单，比较容易被糖尿病患者接受。但是要保 证患者能够正确的服用口服降糖药物，使血糖得到良好控制， 仍有很多需要注意的地方，需要专科护士对口服降糖药物治 疗的患者进行合理的护理和教育。
［4］ Ringel I，Horwitz S. Studies with RP56976 （ Taxotere） ： a semisynthetic analog of taxol. J Natl Cancer Ins，1991，83（ 4） ： 288-291．
［5］ Ojima I，Duclos O，Kuduk S，et al. Synthesis and biological activity of 3'-alkyl-and 3'-alkenyl-3'-dephenyldocetaxels. Bioorg Med Chem Lett，1994，4（ 21） ： 2631-2634．
［8］ Polizzi D，Pratei G，Tortoreto M，et al. A novel taxane with improved tolerability and therapeutic activity in a panel of human tumor xenografts. Cancer Res，1999，59（ 5） ： 1036-1040．
迄今为止，紫杉醇最主要的来源途径是从红豆杉属植物 的茎皮中分离提取得到。在这些树木中，紫杉醇的含量很低。 有人计算曾做过估算，治疗一个卵巢癌患者，需要 6 棵树龄 60 ～ 100 年的红豆杉树。为了解决紫杉醇天然来源困难的情 况，各国科学家进行了多种尝试。
1994 年，美国佛罗里达州立大学 R. Holton 教授的研究组 采用线性途 径，实 现 了 紫 杉 醇 的 全 合 成［1］。 但 是，紫 杉 醇 的 全合成步骤太多，总收率极低，因此没有进行大规模工业生产 的意义。
参考文献
［1］ 卫生部． 科技部． 国家统计局． 中国居民营养与健康现状，2004， 10： 12．
［2］ 陈君石，等． 个人健康管理在健康保险中的应用———进展与趋 势． 健康管理与健康保险高层论坛论文集，2003．
天然抗癌药紫杉醇及其半合成类似物的研究进展
·综述·
何晓明
【摘要】 天然来源是紫杉醇最主要的来源途径。随着科学工作者对紫杉醇的深入研究，紫杉醇的 多种来源途径被开辟出来。通过半合成并对其进行结构修饰所得到的紫杉醇类化合物及其类似物，显 示出与紫杉醇相当甚至更强的抗癌活性，并且其抗多药耐药性、水溶性、抗癌谱、毒副作用等诸方面性质 均优于紫杉醇。
4 结语 天然来源是紫杉醇最主要的来源途径。随着科学工作者
对紫杉醇的深 入 研 究，紫 杉 醇 的 多 种 来 源 途 径 被 开 辟 出 来。 通过对其进行结构修饰所得到的紫杉醇类化合物及其类似 物，显示出与紫杉醇相当甚至更强的抗癌活性，并且抗多药耐 药性、水溶性、抗癌谱、毒副作用等诸方面性质均优于紫杉醇。 可以预见，通过计算机辅助药物设计和其他新颖的药物设计 方法，在明确配基与受体三维结构和相互作用的基础上，将会 设计并合成出更好的药理活性、副作用更小、更为安全、有效、 方便的紫杉醇衍生物及其类似物。
参考文献
［1］ Holton R，Somoza C，Kim H，et al. First Total Synthesis of Taxol. 1. Functionalization of the B Ring. J Am Chem Soc，1994， 116： 1597-1600．
［2］ 李云 . 红豆杉体外培养生产紫杉醇研究 . 北京林业大学学报， 2003，25（ 1） ： 86-92．
具体内容： ①患者状态的评估②用药指导，包括口服降糖 药的分类； 服用方法及注意事项； 口服降糖药的联合应用。③
Biblioteka Baidu
口服降糖药与血糖监测④服用口服降糖药期间低血糖的预防 和治疗 2. 4 糖尿病的病情监测 监测自觉症状的变化； 监测体重， 血压的改变； 化验指标的监测： 血糖，糖化血红蛋白，尿糖，酮 体，血脂，尿蛋白及肾功能等； 监测胰岛功能的变化； 监测并发 症的早期发现或进展； 监测药物治疗的效果； 认真填写每天观 察记录表，尤其病情严重的患者更应注意。 2. 5 糖尿病教育 通过定期举行健康知识讲座，使患者和家 属掌握了糖尿病预防和自我护理知识，密切了患者与专科护 士的关系，取得 了 相 互 间 的 信 任，使 健 康 指 导 及 管 理 顺 利 开 展。提高了糖尿病患者健康管理的有效性和及时性。
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中国实用医药 2011 年 8 月第 6 卷第 24 期 China Prac Med，Aug 2011，Vol． 6，No． 24
2. 2 运动管理 众所周知“生命在于运动”任何人都需要运 动。而对于糖尿病患者来讲，运动尤其重要。要指导糖尿病 患者进行科学，合理，健康的运动，就需要糖尿病教育工作者 掌握更多的糖尿病运动方面的知识，并亲身投入到健身运动 当中去，从中了解和感受运动带来的好处，这样才能在给患者 进行指导的时候更有说服力和针对性，才能让患者了解和掌 握科学合理并有效的运动方法
紫杉醇的 C4 甲基碳酸酯衍生物，其水溶性比紫杉醇强 40 多倍，口服给药后血药浓度约为紫杉醇的 50 多倍。在此基础 上进行进一步的修饰，发现了新的紫杉醇类似物化合物，已处 于临床试验阶段［6］。
1992 年，14β-羟基-10-去乙酰巴卡亭 （ Baccatin） Ⅲ （ 14βhydroxyl-DAB） 从喜马拉雅山紫杉（ Taxus wallicbiana Zucc. ） 中 分离得到，与紫杉醇及多烯紫杉醇的前体化合物 10-去乙酰巴 卡亭Ⅲ相比较，C14 位多一个羟基。在此基础上，Ojima 研究组 合成了 C3 ' 和 C10 位修饰的 C1 、C14 位碳酸酯基-14β-羟基-10去乙酰巴卡亭（ Baccatin） Ⅲ衍生物，如已进入临床试验阶段 的奥兰索，其对多药耐药细胞株的细胞毒性比紫杉醇强 440 多倍［7］，口服时具有非常好的生物利用度 （ 48% ～ 50% ） ，可 以减少神经和其他毒性，还可以 做 为 P 糖 蛋 白 （ P-glycoprotein，P-gp） 的逆转剂［8］。
【Key words】 Paclitaxel； Semi-synthesis； Structural modify
1 概述 紫杉醇（ Paclitaxel，商品名 Taxol） 是近年来最令人瞩目的
抗癌药之一。1966 年，美国化学家 M. Wall 和 M. Wani 首先 从太平洋紫杉（ Taxus brevifolia） 的树皮中分离得到了这种天 然紫杉烷类二萜化合物。1992 年 12 月 29 日，美国 FDA 正式 批准紫杉醇 做 为 治 疗 晚 期 卵 巢 癌 的 新 型 抗 癌 药 上 市。1996 年，紫杉醇的半合成类似物脱乙酰紫杉醇（ 紫杉特尔，docetaxel，商品名 Taxotere） 也获得了美国 FDA 做为治疗晚期乳腺癌 和卵巢癌的抗癌药的批准。体外抗肿瘤活性实验表明，其抗 肿瘤活性强于紫杉醇。
1991 年，Gibson 等申请了用组织细胞培养方法生产紫杉 醇及其类似物的美国专利。中国华中理工大学王君健教授领 导的 研 究 组 于 1993 年 获 得 了 细 胞 培 养 的 紫 杉 醇，含 量 达
中国实用医药 2011 年 8 月第 6 卷第 24 期 China Prac Med，Aug 2011，Vol． 6，No． 24
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0. 07% ，超过了同期国际上报道的 0. 032% 的水平［2］。 3 半合成的紫杉醇类似物
紫杉醇的构效关系已经被众多学者所研究和总结。具有 游离羟基的 C13 位侧链，C2 和 C4 位的酯基，C4 、C5 位四元含氧 环及紫杉烷的刚性环结构对抗癌活性都起着很重要的作用。
1988 年，Potier 等从欧洲紫杉（ Taxus baccata） 中分离得到 10-去乙酰巴卡亭（ Baccatin） Ⅲ（ DAB） ，DAB 已被成功地用来 半合成紫杉醇，并已工业化生产［3］。半合成紫杉醇被认为是 除人工种植外，扩大紫杉醇来源的最有效途径。