造血干细胞移植

造血干细胞移植（陆道培血·肿瘤中心）

造血干细胞移植(HSCT)是通过大剂量放化疗预处理，清除受者体内的肿瘤或异常细胞，再将自体或异体造血干细胞移植给受者，使受者重建正常造血及免疫系统。目前广泛应用于恶性血液病、非恶性难治性血液病、遗传性疾病和某些实体瘤治疗，并获得了较好的疗效。

发展历史

造血干细胞移植主要包括骨髓移植、外周血干细胞移植、脐血干细胞移植。由于骨髓为造血器官，早期进行的均为骨髓移植。1958年法国肿瘤学家Mathe首先对放射性意外伤者进行了骨髓移植。1968年Gatti应用骨髓移植成功治疗了一例重症联合免疫缺陷患者。上世纪70年代后，随着人类白细胞抗原(HLA)的发现、血液制品及抗生素等支持治疗的进展，全环境保护性治疗措施以及造血生长因子的广泛应用，造血干细胞移植技术得到了快速发展。1977年托马斯报道100例晚期白血病病人经HLA相合同胞的骨髓移植后，13例奇迹般长期生存。从此全世界应用骨髓移植治疗白血病、再生障碍性贫血及其他严重血液病、急性放射病及部分恶性肿瘤等方面取得巨大成功，开创临床治疗白血病及恶性肿瘤的新纪元。骨髓移植技术使众多白血病患者得到救治，长期生存率提高50%—70%。为发展此项技术做出了重要贡献的美国医学家托马斯因而获得了1990年度的诺贝尔医学奖。在中国，骨髓移植奠基人陆道培教授于1964年在亚洲首先成功开展了同基因骨髓移植，又于1981年首先在国内成功实施了异基因骨髓移植。目前异基因造血干细胞移植长期存活率已达75%，居国际先进水平。上世纪70年代年发现脐带血富含造血干细胞，1988年法国血液学专家Gluckman首先采用HLA相合的脐血移植治疗了一例范可尼贫血患者，开创了人类脐血移植的先河。1989年发现G-CSF动员造血干细胞的作用，动员的外周血成为干细胞新供源，1994年国际上报告第一例异基因外周血造血干细胞移植。近20年来，不仅在造血干细胞移植的基础理论包括造血的发生与调控、造血干细胞的特性及移植免疫学等方面有了长足的发展，而且在临床应用的各个方面包括移植适应症的扩大、各种并发症的预防等也有了很大发展，使移植的疗效不断得以提高，并且相继建立了一些国际性协作研究机构，如国际骨髓移植登记处(IBMTR、欧洲血液及骨髓移植协作组、国际脐血移植登记处等，还建立了地区或国际性骨髓库，如美国国家骨髓供者库和中国造血干细胞捐献者资料库等，对推动造血干细胞移植的深入研究和广泛应用起到了积极作用。迄今全世界进行骨髓移植和外周血造血干细胞移植的患者已超过10万例，其中非血缘关系骨髓移植和造血干细胞移植已达数万例，移植患者无病生存最长的已超过30年。在国内，上世纪90年代初开始建立了中国造血干细胞资料库，目前已登记志愿捐献者140万人，已为2000余患者捐献了造血干细胞进行无关供者造血干细胞移植，随后又在北京、上海、济南、天津、广州和四川等地成立了脐带血库，库存脐血数量超过50000份，估计全国进行脐血移植近1000例

造血干细胞适应症

造血干细胞移植迄今仍然是一种高风险治疗方法，目前主要用于恶性血液疾病的治疗，也试用于非恶性疾病和非血液系统疾病，如重症难治自身免疫性疾病和实体瘤等。

(1) 血液系统恶性肿瘤：慢性粒细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等。

(2) 血液系统非恶性肿瘤：再生障碍性贫血、范可尼贫血、地中海贫血、镰状细胞贫血、骨髓纤维化、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等。

(3) 其它实体瘤：乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、神经母细胞瘤、小细胞肺癌等。

(4)免疫系统疾病：重症联合免疫缺陷症、严重自身免疫性疾病。

由于移植存在致命性合并症，因而非血液系统疾病的造血干细胞移植治疗还未被广泛接受。

疾病分类

(1)按照采集造血干细胞的来源不同分为：骨髓移植、脐血移植、外周血造血干细胞移植等。

(2)按照供体与受体的关系分为：自体骨髓移植/脐血移植/外周血造血干细胞移植、异体骨髓移植/脐血移植/外周血造血干细胞移植。异体移植又称异基因移植，当供者是同卵双生供者时，又称同基因移植。

(3)根据供者与受者HLA配型相合程度，异体骨髓移植/脐血移植/外周血造血干细胞移植分为：HLA

全相合移植、不全相合移植、单倍体相合移植。

(4)根据供者与受者的血缘关系分为：血缘相关移植、非血缘移植即骨髓库来源供者。

(5)根据移植前的预处理方案强度可分为：清髓性造血干细胞移植和非清髓性造血干细胞移植(减低预处理剂量的造血干细胞移植)。

一般根据患者的疾病种类、疾病状态及预后、HLA配型结果及供者年龄等因素综合考虑来选择造血干细胞移植方式。目前异基因造血干细胞移植绝大多数为配型相同的同胞间、半相合父母与子女间、不全相合同胞间的移植，而随着全世界及我国骨髓库的增加，非血缘供者的异基因造血干细胞移植数量也在不断增加。不同移植类型各自优劣不同，自体造血干细胞移植的优点在于不受供者的限制，移植后不发生移植物抗宿主病，不需要使用免疫抑制剂，严重并发症较少，费用较低，缺点是复发率高。异基因造血干细胞移植治疗恶性疾病，植入的供者细胞有持久的抗肿瘤作用，复发率低，但严重并发症多，费用相对较高。

HLA骨髓配型与造血干细胞移植

骨髓移植成败的关键之一是人类白细胞抗原(HLA)配型问题，如果骨髓供者与患者(受者)的HLA不相合，便可能会发生严重的排异反应，甚至危及患者的生命。HLA遗传方式是从父母各得到“一串基因”，目前实验室常规进行检测的为A、B、C、DRB1等基因。父亲或母的两串HLA基因可随机分配给每一个子女。所以从理论上讲，父母和子女之间均为HLA半相合或单倍体相合，而子女之间1/4为全相合，1/2之间为半相合，1/4之间为不相合。目前HLA配型在同胞之间HLA全相合为首选。但由于防治排异反应的药物和方法的不断完善，亲属之间HLA不全相合移植GVHD发生率和全相合移植已无明显差异，亲属之间不完全相合(半相合)也可以选择。在无关人群之间，HLA相合的比例很低，通常数千分子一到数万分子一，需要建立供者HLA资料库，在大量的供者中去寻找。目前中华造血干细胞资料库已有140万人的HLA资料可供查询，对于亲属之间不能找到合适供者的患者约有60%以上可找到合适的供者而进行无血缘关系造血干细胞移植。但无血缘关系造血干细胞移植供受者之间HLA配型相合程度要求很高，需要全相合或几乎全相合的供者才能移植，否则可能会发生严重的排异反应而致生存质量严重下降或死亡。对于脐血移植，由于新生儿免疫发育的不成熟，脐血移植HLA配型相合要求较低，一般4/6相合即可移植，但需要细胞数较多的脐血或双份脐血同时移植.

移植术后晚期并发症

1.慢性移植物抗宿主病(cGVHD)

cGVHD通常发生在骨髓移植3个月后，甚至6-12月以后才出现，可以是aGVHD直接转为慢性，或从未发生过aGVHD而于骨髓移植3个月后出现cGVHD。cGVHD发生的根本原因仍然是供受者之间的组织相容性抗原的不同，其诱因常是aGVHD。cGVHD是一种全身性器官损伤性疾病，主要病变为受累器官的纤维化和萎缩，常与自身免疫性疾病的表现很相似，临床表现为硬皮肤样皮肤疾病、干燥综合征(Sjǒgren综合征)、胶原血管病、慢性肝病以及感染等。cGVHD在外周血干细胞移植中发生多于骨髓移植。cGVHD根据受累部位可分为局限性cGVHD和广泛性cGVHD。局限性cGVHD的患者通常不需要治疗而只需密切观察，而广泛性cGVHD可以使用强的松、CsA或硫唑嘌呤等药，多种免疫抑制剂合并应用对cGVHD的治疗是有益的，如抗CD20单抗与抗CD25单抗合并使用对cGVHD的治疗效果较好。另外对cGVHD的治疗时间较长，在此期间增加营养支持及预防和治疗各种病原体的感染是很重要的。cGVHD 具有明显的抗白血病效应，因而cGVHD的存在，白血病的复发机率大为减少，所以维持轻度的cGVHD 对患者有一定的好处。

2.慢性阻塞性肺部疾患

多发生于移植后3-12个月。发病多与cGVHD有关，其他潜在的危险因素包括全身照射(TBI)、低丙种球蛋白血症、MTX方案预防GVHD及既往有细菌感染史。典型的临床表现为进行性呼吸困难和干咳。大部分患者的胸片正常，但高分辨CT可显示非特异性异常。免疫抑制剂治疗有效率约50%。对肺功能检查异常但无症状的患者应密切监测，以便及早发现，在其可逆阶段进行治疗。

3.继发性恶性肿瘤