干细胞移植治疗终末期肝病
肝干细胞移植治疗终末期肝病的研究进展
干细胞分裂图
作者单位：２３００３１合肥解放军１０５医院消化内科
万方数据
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【关键词］ 肝干细胞；移植；终末期肝病 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ／１０００－０３９９．２００９．１ １．０４３
１ 引言
常规的内科保肝治疗效果不佳，原位肝移植仍然是日前治 疗终末期肝炎致肝硬化最有效的措施。近５年来，我国肝移植 事业更呈专业化和规模化发展，每年肝移植例数已超过２ ０００ 例，据中国肝移植注册（Ｃｈｉｎａ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｇｉｓｔｒｙ，ＣＬＴＲ）统 计显示，我国大陆肝移植例数９ １１８例中，总体１年、３年和５ 年生存率分别达８４％、８０％和７６％。在肝移植乃至活体肝移 植蓬勃发展的过程中，积累了富有中国特色的自身经验，并逐 渐融入网际移植界这一大家庭。但是，它存在的三大缺陷阻碍 着它的更广泛开展和应用¨Ｊ：①供肝缺乏是永恒的矛盾。我国 是肝病大国，慢性乙肝病毒性肝炎患者近３ ０００多万，其中 ２０％发展为肝硬化，仅此类终末期患者至少约６００万人，以 ２００４年为例１年中仅有约３ ０００例患者有“幸”接受肝移植治 疗。即潜在适合肝移植的患者中，仅有０．０４％接受肝移植治 疗，即使在美围，尽管活体肝移植率已达３０％，但每年还有数千 人在等待器官移植中死亡，而在等待器官移植的患者却以每年 １ １％的速度递增。②免疫排斥反应是难以根本解决的问题：供 体肝与受体存在免疫排斥反应，肝移植术后需长期应用免疫抑 制剂，使患者免疫力下降，易患各种疾病。③从医疗经济学角 度分析，器官移植费用昂贵，对国家、社会、个人都是一种沉重 的经济负担。
肝干细胞分析研究进展
细胞 ， 参与肝脏生长 、 育与再生 。肝干细胞分化的过程和机理较为复杂 ， 发 利用肝 干细胞进行细胞 移植 与生物人工 肝治疗各种终末期 肝病被认 为是最有前途的方法之一。本文综述肝干细胞领域近年来研究进展。 关键词 ： 肝干细胞 ； 研究进展 ； 肝卵圆细胞 ；小肝细胞 ；肝母 细胞 ； 胚胎干细胞
胆管 细胞 。肿瘤坏 死 因子 （ Ｎ ） 肝干 细胞 的 活化 Ｔ Ｆ在
及肿瘤的发生 中有重要作用。Ｋ ｉ ｔ ｎ ｈ 等 观察到 ， ｇ 在缺乏胆碱而补充乙硫氨基酪酸饮食 的大 鼠卵圆细 胞增殖 中，Ｎ 具有正调节作用 ， Ｆ ｒ 同时卵圆细胞本身 也表 达 Ｔ Ｆ Ｎ 。在 Ｔ Ｆ表达基 因敲 除 的小 鼠， 圆细 Ｎ 卵 胞 的增 殖被 大大 削 弱 ， 肿瘤 的形 成 明 显减 弱 。 生长
Ｃ ｎ 等 将 胚胎 １． 的胎 肝细胞 用标 记 的 ａｔ ｚ ３５天 Ｇ Ｐ移 植 到 小 鼠肝 中 ， 果 发 现 移 植 后 胎 肝 细 胞 Ｆ 结 Ａ Ｐ的表达 逐渐 降低 ， 白蛋 白 （ Ｌ ） Ｆ 而 Ａ Ｂ 的表 达 逐渐
原如 ｃｋ 、ｔ 、ｈ． 及 Ｃ ３ ， ．ｉ ｆ． Ｔ ｙ１ ｔｉ ３ Ｄ ４等学免疫学进展 ２ １ ０ ０年第 ３ ８卷第 ２期
Ｐｏ ｅｏｉ ｍ ｕ ｏ Ｍａ ０ ０ Ｖ １３ ｏ２ ｒｇｉ Ｍｉ ｂ ｌ ｍ ｎ ｌ ｙ １ ，ｏ． ８Ｎ ． ｎ ｒ ｏＩ ２
肝干 细胞 分析研 究进 展
吴 燕 综述 ；张津铭 审校 （ 北大学 生命 科 学学 院， 汉 ， 北 ４０ ６ ） 湖 武 湖 ３０ ２
裂增殖来完成 ， 而当肝实质细胞严重受损不能增生 或受到有丝分裂原抑制剂损伤时 ， 位于肝 内低分化
经肝动脉途径干细胞移植治疗终末期肝硬化插管术体会
Ｔ ／ Ｉ 体水 平 寻 找腹 腔 干 开 口 处 ， 整 导 管 头 方 向 ， 导 管 １ Ｌ椎 ： 调 使
器官 ， 明显不 良反应。结论： 无 经肝动脉途径插管灌注干细胞治疗终末期 肝硬化是一种 安全的治疗方法 ， 提供 了一个 崭额的肝病
治疗途径 。
［ 关键词］ 干细胞移植 ； 终末期肝硬化
肝 硬 化 具 体 表 现 为 肝 细 胞 弥 漫 性 变 性 坏 死 ， 而 出 现 纤 继
细胞液经肝脏 固有动脉或分别经肝脏 左、 右动 脉灌 注至肝脏 ，
・
９６・ ９
吉林医学 ２１ 年 ２ ０２ 月第 ３ 卷箍 ５ ３
经肝动脉途径干细胞移植治疗终末期肝硬化插管术体会
陈宜新 ， 陈 雷 （ 安徽省阜 阳市第二人 民医院放 射科 ， 安徽 卓 阳 ２ ６１ ） ３ ０５ ［ 要 】 目的： 摘 探讨经肝动脉途径干细胞移植治疗终末期 肝硬化插管技术要领 。方 法 ： 收集 、 箍理并分析我院 ３ １例终末期 肝硬化患者行干细胞移植治疗病例资料 。结果 ： 术前备制的干细胞液均安全通过肝 动脉途径注入 肝脏 内， 返流 ， 无 没有 注入其他
维组织增生和肝细胞结 节状再生 ， 这三种改变反复交错进行。
术中患者元 明显不 良反应 ， 拔管后加压包扎穿 刺点 ， 嘱患者平
卧 ２ ， ４ｈ 穿刺侧下 肢制动 １ 。手术成功率为 １０ ３ｈ ０ ％。
３ 讨 论
该病早期无明显症状 ， 后期则 出现一系列不同程度的门静 脉高
干细胞移植手术后常见并发症处理方法
干细胞移植手术后常见并发症处理方法干细胞移植手术作为一种新兴的治疗方法，已经在多个领域展示了令人瞩目的疗效。
然而，类似于其他手术，干细胞移植手术也存在一定的风险和并发症。
了解常见并发症以及相应的处理方法对于患者的恢复和康复非常重要。
本文将介绍一些干细胞移植手术后常见并发症及其相应的处理方法。
1. 移植物抗宿主病（GVHD）移植物抗宿主病是干细胞移植手术后最常见的并发症之一。
它是由于供体的免疫细胞攻击受体的组织引起的。
常见症状包括皮肤瘙痒、皮疹、黄疸、腹泻、发热和全身不适。
治疗方法主要包括使用免疫抑制剂，如环孢素、皮质类固醇等，同时进行对症治疗。
2. 感染感染是干细胞移植手术后另一个常见的并发症。
由于免疫系统受到抑制，患者对细菌、病毒和真菌感染更容易发生。
常见的感染包括呼吸道感染、尿路感染和血流感染等。
治疗方法主要包括合理使用抗生素和抗真菌药物，并加强预防措施，如手卫生、合理饮食和避免接触患者。
3. 输液反应在干细胞移植手术过程中，患者接受输液是必不可少的。
但是，有时患者对输液过程中使用的血液制品产生过敏反应。
常见症状包括发热、寒战、皮疹、呼吸急促等。
处理方法主要包括停止输液并立即补充抗组胺药物、皮质类固醇等。
4. 内脏并发症干细胞移植手术后，患者可能出现多种内脏并发症。
这包括肝脏、肾脏、心脏和肺部等器官的损害。
治疗方法主要根据损害的病理过程，采取相应的针对性治疗，如肝保护药物、血液净化治疗等。
5. 充血性心力衰竭干细胞移植手术后，患者可能因为充血性心力衰竭而出现呼吸困难、水肿等症状。
治疗方法主要包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻断剂等药物治疗，同时进行心脏康复和改善生活方式。
6. 骨髓抑制干细胞移植手术后，可能出现骨髓抑制现象，导致患者的造血功能暂时受损。
治疗方法主要包括补充造血因子和输注输血制品，如红细胞、血小板和新鲜冰冻血浆等。
7. 移植物器官损伤干细胞移植过程中，有可能发生移植物器官的损伤，如移植物肾损伤、移植物肝损伤等。
自体骨髓干细胞移植治疗终末期肝病56例临床观察
Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ
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医结 合 肝 病 杂 志 ２ ０ １ ４年 第 ２ ４
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自体 骨髓干细胞移植治疗终末期肝病 ５ ６例临床观察
自体骨髓干细胞移植治疗肝硬化失代偿的临床研究
Ｔｒ ｎ ｐ ａ ａ ｉ ｎ ｏ ｕｔ ｌ ｏ ｓ ｍｙｅｏ ｄ ｓｅ ｃ ｌｓ ｉ ｔ ｒ ａｔ ｎ ｆｄｅ ｏ ａ ｓ ｌ ｎｔ ｔｏ ｆａ ｏ ｏｇ ｕ ｌ ｉ ｔ ｍ ｅｌ ｎ ｈｅ ｔ ｅ ｍｅ ｔ ｏ ｃ ｍｐｅ ａ ｅ ｉｒ ｏ ｉ ｎｓ ｔ ｄ ｃ ｒ ｈ ｓｓ
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细胞治疗在肝脏再生转化医学中的
普通外科进展文章编号：1005-2208（2012）01-0020-02细胞治疗在肝脏再生转化医学中的研究窦科峰，金成【摘要】随着转化医学研究的发展和深入，细胞治疗已应用于临床，特别在严重肝脏疾病的再生治疗方面取得了一定的进展和突破。
在细胞治疗的转化医学研究中成绩与问题并存，需要规范技术，加大研究力度，保持良性发展，通过临床与基础研究的密切结合解决实际问题。
【关键词】细胞治疗；转化医学；肝脏再生中图分类号：R6文献标志码：CThe cell therapy for liver regeneration in translational medicine DOU Ke-feng,JIN Cheng.Department of Hepatobiliary Surgery,Xijing Hospital,the Fourth Military Medical University,Xi’an710032,China Corresponding author:DOU Ke-feng,E-mail:doukef@fmmu. Abstract With the development and deepening of translational medicine,the cell therapy was used clinically and specifically made progress in regeneration therapy of severe liver diseases.It indicates the concomitance of achievement and difficulty.In order to solve the actual problem in clinical and basal study,we need to standardize the technique,to enhance the research and to keep good development of the cell therapy.Keywords cell therapy;translational medicine;liver regenera⁃tion转化医学（translational medicine）旨在将基础研究成果转化为临床治疗手段并针对临床问题深入开展基础研究。
骨髓间充质干细胞及其外泌体治疗终末期肝病的研究进展
!L"!骨髓间充质干细胞及其外泌体治疗终末期肝病的研究进展梁 悦１，２，胡永红１，２，刘 伟１，２，慕永平１，２，陈佳美１，２，刘 平１，２，３１上海中医药大学附属曙光医院，上海市中医药研究院肝病研究所，上海２０１２０３；２肝肾疾病病证教育部重点实验室，上海市中医临床重点实验室，上海２０１２０３；３上海中医药大学交叉科学研究院，上海市中医药化学生物学前沿基地，上海２０１２０３摘要：终末期肝病是各种急慢性肝病的晚期阶段，病死率高，严重危害人民健康。
目前有效的治疗方法是肝移植，但囿于供体短缺、费用高昂等因素极大地限制了其临床应用。
近年来临床与基础研究表明，骨髓间充质干细胞及其外泌体在治疗终末期肝病上具有良好的临床应用前景。
本文就骨髓间充质干细胞及其外泌体在终末期肝病治疗中的作用机制与临床应用研究概况作一综述，期冀为进一步研究提供参考。
关键词：终末期肝病；间充质干细胞；外泌体；治疗学基金项目：国家自然科学基金重点项目（８２１３０１２０）；国家自然科学基金面上项目（８１９７３６１３）；中国博士后基金面上项目（２０２１Ｍ７０２２１８）Ｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓａｎｄｉｔｓｅｘｏｓｏｍｅｓｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｅｎｄ－ｓｔａｇｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅＬＩＡＮＧＹｕｅ１，２，ＨＵＹｏｎｇｈｏｎｇ１，２，ＬＩＵＷｅｉ１，２，ＭＵＹｏｎｇｐｉｎｇ１，２，ＣＨＥＮＪｉａｍｅｉ１，２，ＬＩＵＰｉｎｇ１，２，３．（１．ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ，ＳｈａｎｇｈａｉＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＳｈｕｇｕａｎｇＨｏｓｐｉｔａｌＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＳｈａｎｇｈａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１２０３，Ｃｈｉｎａ；２．ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＬｉｖｅｒａｎｄＫｉｄｎｅｙＤｉｓｅａｓｅｓ，ＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＥｄｕｃａｔｉｏｎ，ＳｈａｎｇｈａｉＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１２０３，Ｃｈｉｎａ；３．ＳｈａｎｇｈａｉＡｄｖａｎｃｅｄＢａｓｅｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＢｉｏｌｏｇｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＩｎｔｅｒ ｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙＩｎｔｅｇｒａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅＲｅｓｅａｒｃｈ，ＳｈａｎｇｈａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１２０３，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒｓ：ＣＨＥＮＪｉａｍｅｉ，ｃｊｍ０１０２＠１２６．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００１－９８０８－９６１０）；ＬＩＵＰｉｎｇ，ｌｉｕｌｉｖｅｒ＠ｖｉｐ．ｓｉｎａ．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－６１５２－４５０８）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｅｎｄ－ｓｔａｇｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｉｓｔｈｅｌａｔｅｓｔａｇｅｏｆｖａｒｉｏｕｓａｃｕｔｅａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓｗｉｔｈｈｉｇｈｍｏｒｔａｌｉｔｙａｎｄｓｅｒｉｏｕｓｌｙｔｈｒｅａｔｅｎｓｐｅｏｐｌｅ’ｓｈｅａｌｔｈ．Ｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｓｃｕｒｒｅｎｔｌｙａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｉｓｄｉｓｅａｓｅ，ｂｕｔｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｓｇｒｅａｔｌｙｌｉｍｉｔｅｄｂｙｔｈｅｆａｃｔｏｒｓｓｕｃｈａｓｓｈｏｒｔａｇｅｏｆｄｏｎｏｒｓａｎｄｈｉｇｈｃｏｓｔｓ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｂａｓｉｃｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｅｓｅｎｃｈｙ ｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌａｎｄｉｔｓｅｘｏｓｏｍｅｓｈａｖｅｇｏｏｄｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｐｒｏｓｐｅｃｔｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｅｎｄ－ｓｔａｇｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌａｎｄｉｔｓｅｘｏｓｏｍｅｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｅｎｄ－ｓｔａｇｅｌｉｖｅｒｄｉｓ ｅａｓｅ，ｓｏａｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｆｕｒｔｈｅｒｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｅｎｄ－ＳｔａｇｅＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ；ＭｅｓｅｎｃｈｙｍａｌＳｔｅｍＣｅｌｌｓ；Ｅｘｏｓｏｍｅｓ；ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＫｅｙＰｒｏｊｅｃｔｏｆＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（８２１３０１２０）；ＧｅｎｅｒａｌＰｒｏｊｅｃｔｏｆＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（８１９７３６１３）；ＣｈｉｎａＰｏｓｔｄｏｃｔｏｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ（２０２１Ｍ７０２２１８）ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．１１．０４１收稿日期：２０２２－０４－１５；录用日期：２０２２－０７－１４通信作者：陈佳美，ｃｊｍ０１０２＠１２６．ｃｏｍ；刘平，ｌｉｕｌｉｖｅｒ＠ｖｉｐ．ｓｉｎａ．ｃｏｍ 终末期肝病（ｅｎｄ－ｓｔａｇｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＥＳＬＤ）以肝功能不能满足人体的正常生理需求为特征，是各种急、慢性肝损伤所致的晚期阶段，主要包括病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝炎等疾病引起的失代偿期肝硬化及肝衰竭。
干细胞移植在中毒性疾病中的应用现状及展望
干细胞移植在中毒性疾病中的应用现状及展望作者：邱泽武祝春青来源：《中华急诊医学杂志》2012年第11期中毒是当今急诊急救的主要疾病之一，尤其是近年来频繁发生的突发性群体性中毒事件，给人们的生产和生命安全造成直接危害，同时也给国家经济和社会稳定造成一定影响。
据有关部门的统计资料表明，中毒是我国居民的第五大死亡原因。
因此，加强对突发中毒事件的处理及提高中毒救治水平具有十分重要的现实意义。
而现阶段很多的中毒性疾病尚无特效解毒剂，如百草枯中毒所致的肺损伤及肺纤维化，毒蕈中毒所致的多脏器损害，其发病率和病死率亦较高。
随着对干细胞研究的不断深入和临床应用的不断扩展，干细胞移植技术用于疾病的治疗在动物及临床试验中已经取得了很多振奋人心的成果，并有望在中毒领域发展成为一种新的治疗方法而备受关注。
1 干细胞移植技术1.1 干细胞的组成干细胞具有自我更新、高度增殖和多向分化潜能，在一定条件诱导下可向各种细胞或组织成分转化，从而发挥生理性的细胞更新作用及促进损伤组织、器官的再生与修复。
按发生学来源，干细胞分为胚胎干细胞和成体干细胞，后者根据干细胞组织来源不同又分为造血干细胞、间充质干细胞、胰腺干细胞、肝脏干细胞、胎盘干细胞等。
1.2 干细胞的生物学特征及应用胚胎干细胞是指着床前的囊胚内细胞团或早期胚胎的原始生殖细胞，具有无限增殖及多向分化潜能，但由于存在移植排斥、伦理道德、致瘤性等方面的问题[1]，使用上受到限制。
目前更多研究者已将目光投向分化能力稍弱的成体干细胞。
成体干细胞来源于出生后器官或成年个体组织，与胚胎干细胞相比，其应用具有相对优势：①来源广泛、取材方便；②低免疫原性；③易于获取，且致瘤风险低；④所受伦理争议较少。
鉴于成体干细胞的上述优点，目前在一定程度上已顶替胚胎干细胞而成为生物医学研究中首选的种子细胞，并被广泛应用于血液系统疾病、糖尿病、心血管系统疾病等的基础与临床研究[2]。
2 干细胞移植在中毒性疾病中的应用目前干细胞移植用于中毒性疾病的国内外报道较少，其主要研究集中在急性一氧化碳中毒（acute carbon monoxide poisoning，ACOP）性脑损伤及四氯化碳（CCl4）诱导的肝损伤模型。
210983512_干细胞衍生的外泌体在肝脏疾病治疗中的作用
!L"!ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２３．０３．０３４干细胞衍生的外泌体在肝脏疾病治疗中的作用王卓然１，２，朱 冰２，余丽梅１，３，４，游绍莉２１遵义医科大学附属医院贵州省细胞工程重点实验室，贵州遵义５６３００３；２中国人民解放军总医院第五医学中心肝病医学部，北京１０００３９；３遵义医科大学教育部组织损伤修复与再生医学协同创新中心，贵州遵义５６３０００１；４遵义医科大学附属医院遵义市干细胞与再生医学工程研究中心，贵州遵义５６３００３通信作者：余丽梅，ｙｌｍ７２０＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－３３７７－１２０２）；游绍莉，ｙｏｕｓｈａｏｌｉ１９７２＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００１－８６８９－８５０９）摘要：肝脏容易受多种病因影响发生肝损伤，严重情况下可引起其合成、解毒、代谢和生物转化等功能发生障碍，当前针对肝衰竭、失代偿性肝硬化等终末期肝病仍缺乏高效的临床治疗手段。
近年来间充质干细胞的临床疗效已被证实，基于干细胞外泌体的相关治疗成为研究热点。
本文介绍了干细胞外泌体治疗的优势、机制研究进展、临床前研究现状等。
从目前研究结果来看，干细胞衍生的外泌体治疗肝脏疾病具有良好应用前景，但临床前研究仍需进一步深入，临床研究有待开展。
关键词：肝疾病；干细胞；间质干细胞；外泌体基金项目：首都特色重点课题（Ｚ１５１１００００４０１５０１９）；国家科技重大专项项目（２０１７ＺＸ１０２０３２０１－００４）Ｒｏｌｅｏｆｓｔｅｍｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄｅｘｏｓｏｍｅｓｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓＷＡＮＧＺｈｕｏｒａｎ１，２，ＺＨＵＢｉｎｇ２，ＹＵＬｉｍｅｉ１，３，４，ＹＯＵＳｈａｏｌｉ２．（１．ＧｕｉｚｈｏｕＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＣｅｌｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＺｕｎｙｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｚｕｎｙｉ，Ｇｕｉｚｈｏｕ５６３００３，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｉｖｉｓｉｏｎｏｆＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ，ＴｈｅＦｉｆｔｈＭｅｄｉｃａｌＣｅｎｔｅｒｏｆＣｈｉｎｅｓｅＰＬＡＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３９，Ｃｈｉｎａ；３．ＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＣｅｎｔｅｒｏｆＴｉｓｓｕｅＤａｍａｇｅＲｅｐａｉｒａｎｄＲｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＥｄｕｃａｔｉｏｎ，ＺｕｎｙｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｚｕｎｙｉ，Ｇｕｉｚｈｏｕ５６３００１，Ｃｈｉｎａ；４．ＺｕｎｙｉＳｔｅｍＣｅｌｌａｎｄＲｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒ，ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＺｕｎｙｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｚｕｎｙｉ，Ｇｕｉｚｈｏｕ５６３００３，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＹＵＬｉｍｅｉ，ｙｌｍ７２０＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－３３７７－１２０２）；ＹＯＵＳｈａｏｌｉ，ｙｏｕｓｈａｏｌｉ１９７２＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００１－８６８９－８５０９）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｌｉｖｅｒｉｓｅａｓｉｌｙａｆｆｅｃｔｅｄｂｙａｖａｒｉｅｔｙｏｆｆａｃｔｏｒｓｔｏｉｎｄｕｃｅｌｉｖｅｒｄａｍａｇｅ，ｗｈｉｃｈｃａｎｃａｕｓｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓｉｎｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｄｅｔｏｘｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｌｉｖｅｒｉｎｓｅｖｅｒｅｃａｓｅｓ，ａｎｄａｔｐｒｅｓｅｎｔ，ｔｈｅｒｅｉｓｓｔｉｌｌａｌａｃｋｏｆｅｆｆｉｃｉｅｎｔｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｅｎｄ－ｓｔａｇｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓｓｕｃｈａｓｌｉｖｅｒｆａｉｌｕｒｅａｎｄｄｅｃｏｍｐｅｎｓａｔｅｄｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ．Ｒｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｃｏｎｆｉｒｍｅｄｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｓｂａｓｅｄｏｎｓｔｅｍｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄｅｘｏｓｏｍｅｓｈａｖｅｂｅｃｏｍｅａｒｅｓｅａｒｃｈｈｏｔｓｐｏｔ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｔｈｅａｄｖａｎｔａｇｅｓｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔｂａｓｅｄｏｎｓｔｅｍｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄｅｘｏｓｏｍｅｓ，ｔｈｅｒｅ ｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｒｅｌａｔｅｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｃｕｒｒｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｆｉｎｄｉｎｇｓｓｕｇｇｅｓｔｔｈａｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｂａｓｅｄｏｎｓｔｅｍｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄｅｘｏｓｏｍｅｓｈａｓａｇｏｏｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｐｒｏｓｐｅｃｔｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ，ｂｕｔｉｔｉｓｓｔｉｌｌｎｅｅｄｅｄｔｏｃｏｎｄｕｃｔｉｎ－ｄｅｐｔｈｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ；ＳｔｅｍＣｅｌｌｓ；ＭｅｓｅｎｃｈｙｍａｌＳｔｅｍＣｅｌｌｓ；ＥｘｏｓｏｍｅｓＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＣａｐｉｔａｌＣｌｉｎｉｃａｌＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈｏｎＦｕｎｄｅｄＰｒｏｊｅｃｔｓ（Ｚ１５１１００００４０１５０１９）；ＮａｔｉｏｎａｌＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｆｏｒＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２０１７ＺＸ１０２０３２０１－００４）９９６王卓然，等．干细胞衍生的外泌体在肝脏疾病治疗中的作用 肝脏虽然是人体内少数具有强大再生能力的器官，但是当肝功能严重受损发展成肝衰竭或失代偿期肝硬化时，肝细胞强大的自我再生能力会受到抑制，不能维持肝脏的正常功能。
干细胞治疗各种疾病
干细胞治疗糖尿病干细胞移植治疗糖尿病已经成功应用到临床并且是国际最前沿的治疗技术，细胞治疗一方面可以对患者的胰岛功能进行恢复，另一方面也可以对胰岛素抵抗进行调整，从而达到治疗的目的。
治疗后不会产生任何并发症和副作用且可以提高身体免疫力、摆脱终身药物的治疗。
此种技术的治疗效果是多种疗法中最显著的。
1.外周血干细胞移植：在血液内提取相应干细胞体外分离、纯化、扩增后经静点或介入等方式输入到患者体内，促进受损胰岛组织细胞的再生、修复，从而达到功能重建的目的。
2.间充质干细胞移植：间充质干细胞（MSC）是一种骨髓来源的具有多功能分化能力的细胞。
通过采集自体或供体的干细胞，扩增培养后，再由多种途径输入患者体内。
干细胞自身多功能分化的特性，促进受损胰岛组织细胞的再生、修复，从而达到功能重建的目的。
干细胞治疗乙肝的三大重要原则第一是抗病毒；第二是提高免疫力；第三恢复肝功能。
掌握这三大原则，乙肝才能谈到转阴问题。
这里几丁聚糖占了两项。
恢复肝功能，既是恢复肝脏排毒功能，在病理变化上讲，就是提高排毒功能。
单纯靠几丁聚醣治疗乙肝是不行的，它毕竟不是药物，是提高免疫力的一种食品，配合比较好的抗病毒的药物，发现许多乙肝病人转阴了。
卫生部的学者也谈到掌握这三大原则，转阴率可高达20%左右。
干细胞治疗肝硬化机制干细胞是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官的潜在功能，医学界称之为“万用细胞”。
而干细胞技术，又称为再生医疗技术，是指通过对干细胞进行分离、体外培养、定向诱导、甚至基因修饰等过程，在体外繁育出全新的、正常的甚至更年轻的细胞，并最终通过细胞移植实现对临床疾病的治疗。
通过先分离及纯化患者自体骨髓干细胞，然后将干细胞经肝动脉或门静脉输入到患者的肝内，使这些干细胞在肝内“落户”。
由于骨髓干细胞有着很强的“因地分化”特性，所以当骨髓干细胞被移植到患者肝脏组织后，就像种入肝脏的种子，在肝脏微环境调节下“入乡随俗”地分化为肝细胞，新生的肝细胞便承担起病肝不能胜任的工作，从而改善了患者的肝功能。
韩英：面对疾病从不服输
韩英：面对疾病从不服输作者：彭洋来源：《肝博士》 2013年第1期韩英女，47岁，教育部长江学者计划特聘教授，现任第四军医大学第一附属医院消化内科副主任，主任医师, 教授, 博士生导师，精品教员。
获国家自然科学基金面上项目3项，国家863计划课题一项，国家重大传染病专项合作课题一项，陕西省13115重大科技专项一项，参与多项国家自然科学基金的合作研究，发表论文50余篇,SCI收录32篇。
不服输的医科生早在学生时代，韩英就以不服输成了学校的小名人，虽然成绩偶有波动，但从来没跌出过班上的前三名，只要一发现同学超过了自己，就要千方百计迎头赶上。
1981年韩英被第一志愿的河北医科大学录取，虽然当时她对医学没有半点兴趣，但同样凭着一股不服输的劲头，成绩也一直名列前茅。
在一次消化科的见习中，她第一次看到一个年仅37岁的男性患者消化道出血，患者躺在床上呕血，血液都喷到了对面的床上，虽然医务人员紧急输血补液，但这个年轻的生命还是没有抢救过来。
第一次看到患者在眼前失去生命，虽然自己并不是主治医生，但对韩英内心造成了不小冲击，“怎么不能早期发现？如何能预防？”这些问题在这个年轻的韩英心里埋下了种子，从此以后不管是有关消化专业的课还是实习，她都格外认真。
毕业以后自然选择了消化内科，考研究生也选择了消化内科，师从于我国著名的消化专家樊代明院士，也成了一名军医。
失败也是贡献“让我最难忘的一个患者，是我的同行，一个职工医院的医生。
”韩英告诉记者，这名患者90年代有过输血史，因腹泻就诊发现是丙型肝炎肝硬化失代偿期，低蛋白血症，大量腹水，白细胞、血小板明显减低，既不能接受干扰素治疗又不能耐受脾切手术。
韩英给她介绍了当时正在探索研究中的干细胞治疗，没想到她坚决要求作为受试者，并签订了知情同意书。
患者告诉韩英：“我现在有病的不能直接给患者直接服务，我和你一起努力，既使失败了，也是为探索这个疾病的治疗做一个小小的贡献。
”听完这句，韩英不自觉地流下了眼泪，这也更加坚定的她攻克这个疾病的决心。
自体骨髓干细胞移植治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者疗效初步研究
自体骨髓干细胞移植治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者疗效初步研究闫焕杰;张淑芹;赵文静【摘要】目的探讨血浆透析滤过联合自体骨髓干细胞移植治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者的疗效.方法入组120例慢加急性乙型肝炎肝衰竭早中期患者,均接受内科综合治疗和血浆透析滤过(PDF)治疗,其中58例接受PDF联合自体骨髓干细胞移植治疗,观察患者症状、体征、生存率、活动状态评分(ECOG)、终末期肝病模型(MELD)评分、CTP分级和肝功能的变化.结果在治疗24 w和48 w,干细胞移植组患者生存率分别为70.7％和55.2％,显著高于血浆透析滤过组的51.6％和32.2％(P<0.05),干细胞移植组患者ECOG评分≥2级者分别为27.5％和12.5％,显著低于血浆透析滤过组的56.3％和40.0％(P<0.05);在治疗24 w,干细胞移植患者MELD 评分和吲哚菁绿15分钟存留率(ICGR15)分别为(18.6±4.1)和(20.6±8.1)％,显著低于血浆透析滤过患者[分别为(20.4±5.2)和(28.7±10.3)％,P<0.05];58例行自体骨髓干细胞移植治疗患者术中未出现严重不良反应.结论自体骨髓干细胞移植治疗经血浆透析滤过术后的早中期患者可明显提高患者生存率,并且有良好的安全性.【期刊名称】《实用肝脏病杂志》【年(卷),期】2019(022)001【总页数】4页(P81-84)【关键词】慢加急性肝衰竭;骨髓干细胞移植;血浆透析滤过;疗效【作者】闫焕杰;张淑芹;赵文静【作者单位】130062 长春市吉林省肝胆病医院科研室;130062 长春市吉林省肝胆病医院科研室;130062 长春市吉林省肝胆病医院科研室【正文语种】中文慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿，病情进展迅速，病死率高达63%～72.3%[1-3]。
间充质干细胞在肝再生中运用的研究进展
墨皇面翅盘查！Ｑ！Ｑ生筮垫鲞筮！翘・综述・间充质干细胞在肝再生中运用的研究进展杨阳李江综述刘斌审校【关键词】问充质干细胞；肝再生【中图分类号】Ｑ８１３；Ｉ｛６５７．３【文献标识码】Ａ【文章编号】１００４－５５１１（２０１０）０１－００３７－０４许多肝脏疾病都可造成肝脏功能紊乱，最终可能导致肝功能衰竭。
肝移植虽是目前治疗终末期肝病的主要手段，但受到供肝缺乏，手术损伤，免疫排斥等因素的影响，而受到一定限制。
调查显示，２００５年需要肝移植的患者中仅约１／３的患者最终得到移植¨Ｊ。
因此，如何对损伤肝脏进行修复已成为研究的热点。
随着干细胞研究的不断深入，以于细胞为基础的细胞治疗已成为肝脏疾病治疗的新途径。
干细胞是一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞，与传统肝移植相比，具有免疫原性低、易低温保存、一个供体可提供多个受体等优点。
目前用于肝再生研究的干细胞种类较多，主要包括胚胎干细胞，肝卵圆细胞，骨髓干细胞和间充质干细胞（ｍｅｓｅｎｅｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＭＳＣｓ）。
前三者由于数量少，大量扩增困难，免疫排斥及伦理上尚需解决的问题，而在运用上受到限制。
ＭＳＣｓ来源丰富，易扩增及免疫耐受等使其在再生医学中发挥着越来越重要的作用。
作者就ＭＳＣｓ的生物特性及其在肝再生运用的研究作一综述。
１ＳＳＣｓ的生物特性ＭＳＣｓ是一群中胚层来源的多能干细胞，最初是由Ｆｒｉｅｄｅｎｓｔｅｉｎ等心’从小鼠的造血器官中发现。
ＭＳＣｓ存在于机体的许多组织中，如骨髓，脂肪，脐带血等。
１．１ＭＳＣｓ的表面标志ＭＳＣｓ表达大量与其功能相关的表面抗原。
骨髓来源的ＭＳＣｓ（ｂｏｎｅｍａＨ＇ｏｗ一基金项目：云南省自然科学基金项目（２００８ＺＣｌｌ８Ｍ）作者单位：６５００３２云南昆明，昆明医学院第一附属医院肝胆外科通信作者：李江，Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉｊｉａｎｇｃｈｉｎａ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ・３７・ｄｅｒｉｖｅｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＢＭＳＣ）表达ＣＤ４４、ＣＤｌ０５、ＣＤｌ６６、ＣＤ２９和ＣＤ９０等，而不表达ＣＤｌ４，ＣＤ３４，ＣＤ４５。
造血干细胞文献综述
造血干细胞与疾病治疗文献综述班级：11级三系一班姓名：xxx 学号：xxxxx摘要：各种疾病导致的组织器官病理损伤和功能障碍是人类健康的主要危害，传统治疗方法效果往往不尽人意。
基础研究显示，干细胞具有分化为多种细胞的潜能，干细胞移植具有促进细胞因子分泌、改善微循环、对抗凋亡等作用，用干细胞技术来治疗各种组织损伤性疾病为克服传统治疗的不足提供了一种新的技术手段。
关键词：造血干细胞疾病治疗临床治疗引言：近几年来细胞治疗发展迅速，国内外已有大量干细胞移植治疗终末期肝病、心肌梗死、扩张型心肌病、心功能衰竭、血液病、糖尿病、进行性老年性痴呆、帕金森病等顽重症的临床报道。
因此，许多学者致力于通过细胞移植来修复受损组织及功能，促进微循环建立，减少截肢或器官移植，改善患者预后。
1，造血干细胞简介。
造血干细胞（Hemopoietic Stem cell ，HSC）是指一种尚未发育成熟的细胞，是所有造血细胞和免疫细胞的起源。
因此是多功能干细胞，医学上称其为“万用细胞”，也是人体的始祖细胞。
干细胞是具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞，是机体的起源细胞，是形成人体各种组织器官的祖宗细胞。
它有两个重要特征：其一，高度的自我更新或自我复制能力；其二，可分化成所有类型的血细胞。
其主要功能是通过不断分化产生各系造血祖细胞, 终生为造血系统提供新细胞来源。
同时它们又能自我更新即自我复制, 维持自身数量不变, 从而能长期维持机体的正常造血机能。
2，树突状细胞疫苗在抗肿瘤免疫治疗。
树突状细胞（DC)起源于造血干细胞。
DC自身具有免疫刺激能力，是目前发现的惟一能激活未致敏初始型T细胞的APC。
虽然DC有强大的免疫监视功能，但由于肿瘤细胞相关的一些因素致使DC不能有效提呈肿瘤细胞，故肿瘤细胞逃避免疫系统的监控。
肿瘤免疫逃逸的机制有: ①肿瘤细胞的免疫原性弱; ②肿瘤细胞的漏逸; ③肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下或缺失，缺乏协同刺激分子; ④肿瘤细胞分泌免疫抑制因子。
肝衰竭的治疗进展
㊃消化专栏㊃[收稿日期]2023-03-20[基金项目]重庆市科卫联合医学科研项目(2019Z D X M 004)[作者简介]王粤(1998-),女,重庆合川人,重庆医科大学附属第一医院医师,医学学士,从事传染病学研究㊂肝衰竭的治疗进展王 粤(综述),辛小娟(审校)(重庆医科大学附属第一医院感染科,重庆400016) [摘要] 肝衰竭是由各种病因导致的肝功能严重损害,可出现肝性脑病㊁肝肾综合征等并发症,病情危重,病死率极高㊂乙型肝炎病毒感染是我国肝衰竭患者最常见的病因,最常导致的肝衰竭类型是慢加急性肝衰竭㊂目前对于肝衰竭患者最有效的治疗方法仍为肝移植,但其应用因供肝资源匮乏㊁价格高昂等因素受到一定的限制㊂近年来,人工肝㊁肝细胞移植和干细胞移植等新型治疗方式已成为当前研究的热点,针对肝衰竭的其他治疗方法包括病因治疗㊁一般支持治疗㊁并发症的治疗等也很重要㊂本文将对肝衰竭的治疗进行探讨,以期对临床工作提供参考㊂[关键词] 肝功能衰竭;肝移植;肝,人工 d o i :10.3969/j.i s s n .1007-3205.2024.02.011 [中图分类号] R 575.3 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2024)02-0183-08肝衰竭是肝炎病毒㊁药物㊁酒精㊁自身免疫性肝病㊁肝豆状核变性等多种原因引起肝脏解毒㊁合成㊁代谢和生物转化功能严重损害,其主要表现包括黄疸㊁肝性脑病(h e p a t i c e n c e p h a l o p a t h y ,H E )㊁凝血功能障碍㊁肝肾综合征(h e p a t o r e n a l s yn d r o m e ,H R S )等,病情危重,病死率极高㊂引起肝衰竭的病因在不同地区有明显差异,在欧洲和北美以酒精㊁药物为主,在亚太和非洲地区以乙型肝炎病毒(h e pa t i t i sB v i r u s ,H B V )为主㊂H B V 在我国中度流行,是我国肝衰竭患者最常见的病因(66.24%),最常导致的肝衰竭类型是慢加急性肝衰竭(a c u t e -o n -c h r o n i c l i v e r f a i l u r e ,A C L F )[1-2]㊂目前,对肝衰竭进行综合治疗可改善患者预后,本文旨在对其治疗进展作一简要综述,希望能对患者的管理提供参考㊂1 肝移植目前,肝移植仍是治疗肝衰竭患者最有效的方法㊂根据中国肝移植登记中心数据库,肝衰竭患者在肝移植术后1年㊁3年和5年的移植物存活率分别为83.9%㊁79.4%和75.4%,且患者生存率分别为84.7%㊁80.3%和76.4%㊂A C L F 患者肝移植术后90d 和1年生存率分别为86.6%和82.7%,慢性肝衰竭(c h r o n i c l i v e r f a i l u r e ,C L F )患者肝移植术后90d 和1年生存率分别为92.5%和90.0%[2]㊂评估肝衰竭患者病情严重程度和确定肝移植优先级的主要依据是终末期肝病模型(m o d e lf o re n d -s t a ge l i v e r d i s e a s e ,M E L D )评分,评分为15~40分是肝移植治疗的最佳适应证㊂A C L F 患者的 移植窗口期 很短,短期病死率高,器官衰竭的发生对其预后的预测非常重要[1]㊂对于A C L F 患者,慢性肝衰竭联盟A C L F (c h r o n i c l i v e r f a i l u r e -c o n s o r t i u mA C L F ,C L I F -CA C L F )评分比M E L D 评分更能预测生存率㊂在C L I F -C A C L F 评分系统中,A C L F2~3级(2个及以上肝外器官衰竭)患者需优先考虑肝移植,并建议在诊断A C L F 后3~7d 行肝移植术[2]㊂Z h a n g 等[3]研究发现,对登记于肝移植等待名单中的C L I F -CA C L F3级患者,无论供体器官质量如何,在登记后第1周内行肝移植术患者的1年生存率显著高于在名单中再多等待1d 行肝移植术的患者(P <0.001)㊂该研究强调了早期进行肝移植,而非等待最佳的供体器官或衰竭器官数量的改善,可最大限度地提高A C L F3级患者的生存率㊂此外,还有研究使用中国重型乙型肝炎研究组A C L F (C h i n e s e G r o u p o n t h e S t u d y o f S e v e r e H e pa t i t i s B -A C L F ,C O S S H -A C L F )评分系统对H B V 相关A C L F (H B V -r e l a t e d A C L F ,H B V -A C L F )患者进行分级,发现在诊断后第3~7天A C L F 2级或3级和诊断最初A C L F 3级的患者中,接受肝移植者28d 生存率为93.3%,未接受肝移植者为6.8%(P <0.001)[4]㊂然而,在诊断后第3~7天A C L F 0级或1级的患者中,行肝移植者的28d㊃381㊃第45卷第2期2024年2月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .45 N o .2F e b . 2024存活率为100%,未行肝移植者为91.5%(P= 0.236)㊂该研究发现,在H B V-A C L F患者诊断后第3~7天重新评估C O S S H-A C L F分级可指示紧急肝移植的情况,这对H B V-A C L F的肝移植治疗具有指导意义㊂因此可以认为,在患者入院明确诊断A C L F后3~7d内应评估病情严重程度,通过C O S S H-A C L F评分系统对H B V-A C L F进行分级,或通过C L I F-CA C L F评分系统对非H B V所致的A C L F进行分级,做出是否需行肝移植的治疗决策,对需行肝移植的患者,早期肝移植可能会最大程度地提高其生存率㊂W a c k e n t h a l e r等[5]研究通过分析肝移植前行腹部增强计算机断层扫描(c o m p u t e d t o m o g r a p h y, C T)的C L I F-C A C L F3级患者,根据脾肿大(5分)㊁肝萎缩(5分)和腔静脉直径比<0.2(12分)提出一个简单的预后评分,将患者分为高危组(评分> 10分)和低危组(评分ɤ10分),1年生存率分别为27%和67%(P<0.001)㊂该研究表明肝移植前的腹部增强C T可预测A C L F3级患者移植后的1年生存率,对肝移植患者的选择具有显著意义,特别是预后不确定的患者㊂P i c a r d等[6]研究发现44%登记于高紧急肝移植名单的急性肝衰竭(a c u t e l i v e r f a i l u r e,A L F)患者进行了经颅多普勒(t r a n s c r a n i a l d o p p l e r,T C D)检查,他们的肝脏和肝外器官衰竭更严重,其中51%的患者T C D异常(即搏动指数> 1.2)㊂与T C D正常患者相比,T C D异常患者发生颅内高压更频繁(45.8%v s.13.0%,P=0.02),需要镇静剂和去甲肾上腺素的加量也更频繁㊂该研究提出T C D在高紧急肝移植名单的A L F患者中可作为检测和管理颅内高压有效且无创的工具,并指导肝移植术后镇静剂的停用㊂总之,肝移植时机评估㊁患者筛选及术后管理等问题尚未完全解决,还需更多研究来提高肝衰竭患者肝移植术后的生存率㊂目前,由于供肝资源稀缺㊁费用高昂㊁术后需长期服用抗排斥药,肝移植在临床中的应用较为有限㊂2人工肝治疗人工肝支持系统是通过一个机械㊁理化和生物装置,清除体内胆红素㊁氨㊁炎性介质等有害物质,补充凝血因子等必需成分,暂时替代部分肝功能,为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或作为肝移植前的桥梁,分为非生物型㊁生物型和混合型三种㊂非生物型人工肝(n o n-b i o a r t i f i c i a l l i v e r,N B A L)已广泛应用于临床,对肝衰竭患者有一定疗效㊂M a i w a l l 等[7]研究发现血浆置换(p l a s m a e x c h a n g e,P E)能改善A C L F患者的全身炎症反应,延缓多器官功能衰竭的发展㊂与分级血浆分离和吸附相比,P E提供了显著的生存获益,且不良反应更少,可能是A C L F 患者首选的N B A L㊂C h e n等[8]一项多中心前瞻性研究表明,基于P E的N B A L可显著改善H B V-A C L F患者短期(28d㊁90d和1年)结局,对于C L I F-C A C L F2级或M E L D评分为30~40分的患者可能获益更大,从而减少患者对肝移植的依赖㊂此外,增加P E的频率可能为H B V-A C L F提供更大的益处㊂上述两项研究均表明P E能改善A C L F患者生存率,但有研究发现,与单一双重血浆分子吸附系统相比,双重血浆分子吸附系统序贯P E能更有效地改善A C L F患者的肝功能,然而在改善患者生存率方面没有优势,故仍需进一步研究以明确P E 治疗的生存获益[9]㊂T a k i k a w a等[10]新开发出一个在线连续血液透析滤过系统并应用于A L F患者,8例患者中有7例(87.5%)在10d内恢复意识,在统计学上高于历史对照组(47.1%)㊂这表示与现有的血浆净化治疗相比,新开发的系统在恢复A L F患者的意识方面有显著的疗效,并显示出极佳的治疗安全性㊂L i等[11]发现在行肝移植术的H B V-A C L F患者中,接受N B A L治疗患者的肝移植术后4周和12周生存率明显高于未接受N B A L治疗患者(91.7%v s.80.7%,87.2%v s.73.7%,P<0.05),多变量回归分析显示,术前N B A L治疗是降低患者肝移植术后4周死亡率的独立保护因素㊂该研究表明术前N B A L治疗联合肝移植有效提高了H B V-A C L F患者肝移植术后的短期生存率,且N B A L安全有效地延长了肝脏捐献㊁术中失血和术后恢复的等待时间,未来还需要进行前瞻性大样本随机对照试验来进一步验证N B A L对肝衰竭患者肝移植术后的有益作用㊂N B A L在肝衰竭患者的治疗中具有良好的应用前景,目前还需要更多研究来明确不同N B A L模式对肝衰竭患者疗效㊁生存率的影响,以更好地指导临床工作㊂生物型人工肝(b i o a r t i f i c i a l l i v e r,B A L)是通过体外肝细胞来替代肝脏解毒㊁合成㊁代谢㊁生物转化功能的人工肝支持系统,混合型人工肝是将N B A L 与B A L两者相结合的人工肝支持系统㊂B A L和混合型人工肝尚未应用于临床,主要存在肝细胞来源和生物反应器方面的问题㊂近年来,体外肝细胞的主要来源包括人原代肝细胞㊁猪肝细胞㊁人肝癌细胞㊃481㊃河北医科大学学报第45卷第2期系㊁永生化人肝细胞系和人多能干细胞㊂人原代肝细胞受限于器官来源,难以获得足够数量的细胞应用于B A L㊂猪肝细胞存在潜在的安全性问题,包括异种免疫排斥反应和动物源性病毒感染㊂人肝癌细胞系和永生化人肝细胞系的优势是能在体外无限增殖,但它们的功能严重受损,且有潜在的致瘤风险,这限制了它们应用于临床[12]㊂人胚胎干细胞或诱导多能干细胞衍生的肝细胞样细胞在临床的应用受到完全分化细胞产量低㊁小规模培养㊁收获困难和免疫移植排斥的限制㊂为解决这些缺点,X i e等[13]利用藻酸盐微囊开发出一个新的三维分化系统,用于诱导人胚胎干细胞向肝细胞样细胞分化,且能保护细胞免受病毒感染,该系统培养出的肝细胞样细胞能代谢吲哚菁绿㊁有更好的氨清除能力,细胞成熟度和功能均优于二维培养㊂B A L的临床应用还受限于缺乏适当的生物反应器㊂近年来,W e n g等[14]使用纤维支架生物反应器对原代猪肝细胞进行高密度㊁三维培养,构建出B A L,将其应用于A L F猪模型中,能增强肝再生,减轻全身炎症反应和肝外器官(肾㊁脑)的损伤,从而延长生存期,可能是A L F患者潜在的治疗方法㊂开发新型生物反应器,需重点关注其细胞培养㊁保持细胞存活和功能的能力,以更好实现细胞与生物反应器之间的相容㊂B A L和混合型人工肝因有体外肝细胞的参与,不仅能清除有毒物质,还可提供合成㊁代谢和生物转化的肝脏功能,如能攻克肝细胞来源㊁生物反应器方面的难题,有望在未来取代N B A L,改善患者预后㊂3肝细胞移植(h e p a t o c y t e t r a n s p l a n t a t i o n,H T)和干细胞移植肝细胞/干细胞移植是将肝细胞/干细胞植入体内,以恢复或重建肝脏功能的治疗方式㊂H T的细胞来源通常是不适合移植的人体肝脏,肝细胞主要通过门静脉内㊁脾内或腹腔内注射的方式植入机体㊂目前,H T的临床安全性和短期疗效已得到广泛证实,然而还需解决诸如分离肝细胞的活力和/或功能降低㊁细胞移植不足和缺乏长期疗效等问题,以使H T能更广泛地应用于临床[15]㊂S h i b u y a等[15]分离小鼠肝细胞并通过悬滴法形成肝细胞球状体(h e p a t o c y t e s p h e r o i d s,H S s),H S s显示出白蛋白㊁鸟氨酸氨甲酰基转移酶㊁葡萄糖-6-磷酸㊁α-1-抗胰蛋白酶㊁低密度脂蛋白受体㊁凝血因子和载脂蛋白E (a p o l i p o p r o t e i nE,A p o E)的信使核糖核酸表达显著高于二维培养的肝细胞㊂H S s(3.6ˑ106个细胞)或单个肝细胞(3.6ˑ106个细胞)通过门静脉移植到A p o E敲除小鼠的肝脏中,H S s移植后小鼠的血清A p o E浓度高于单个H T后小鼠,但差异无统计学意义㊂该研究表明H S s是一个潜在的单个肝细胞替代物,并可应用于H T,但还需更多的研究进一步明确H S s移植和单个H T之间的差异㊂干细胞是一类具有自我复制㊁高度增殖㊁多向分化潜能的细胞,可通过静脉内㊁门静脉内㊁腹腔内注射等途径植入机体,在肝衰竭(尤其是A L F)中的应用是当前重要的研究领域㊂间充质干细胞(m e s e n c h y m a l s t e mc e l l s,M S C s)由于其资源丰富㊁免疫原性低㊁无伦理学限制等优势而被广泛用于研究,其通过分化成肝细胞样细胞㊁调节免疫细胞和分泌治疗因子以发挥有效治疗A L F的作用,但M S C s 在A L F中的应用还需要进一步研究和优化[16]㊂肝细胞核因子4α(h e p a t o c y t e n u c l e a rf a c t o r4α, H N F4α)是核转录因子家族的一员,对于维持肝细胞特性和恢复肝功能至关重要[17]㊂人脐带间充质干细胞(h u m a nu m b i l i c a l c o r d M S C s,h UM S C s)易于获取,具有高度增殖㊁分化潜能,被认为是优良的遗传载体㊂Y u等[17]成功构建了过表达H N F4α的h UM S C s(h UM S C s w i t h o v e r e x p r e s s i o n o f H N F4α,H N F4α-h UM S C s)和无过表达H N F4α的h UM S C s(h UM S C s w i t h o u t o v e r e x p r e s s i o n o f H N F4α,C O N-h UM S C s),用H N F4α-h UM S C s处理的A L F小鼠中丙氨酸转氨酶㊁天冬氨酸转氨酶㊁肿瘤坏死因子α㊁白细胞介素1β的血清浓度显著低于用C O N-h UM S C s处理者,且H N F4α-h UM S C s 疗法较C O N-h UM S C s疗法能显著减少A L F小鼠肝组织的坏死面积㊂总之,H N F4α-h UM S C s对A L F的疗效明显优于C O N-h UM S C s,为A L F的治疗提供了新思路㊂干细胞移植不受肝脏资源稀缺的影响,细胞来源广泛,在肝衰竭的治疗中具有良好的应用前景㊂此外,还有研究将肝细胞和干细胞进行联合移植㊂Y a m a n a等[18]将肝细胞和脂肪干细胞联合移植到同系先天性无白蛋白大鼠的肾包膜下或门静脉内,结果显示这两个移植部位的联合移植组中血清白蛋白水平均显著高于单一H T组(P<0.001),在肾包膜下模型中还发现肝细胞和脂肪干细胞的临近是发挥这种作用必需的条件㊂该研究表明肝细胞和脂肪干细胞联合移植可改善移植肝细胞的植入,这种效应可能是基于脂肪干细胞分泌的关键因子,如㊃581㊃河北医科大学学报第45卷第2期肝细胞生长因子,血管内皮生长因子和白细胞介素6㊂肝细胞和干细胞联合移植可能比单一细胞移植对肝衰竭的治疗更有效,未来需要更多研究以进一步明确㊂4其他治疗方法4.1病因治疗4.1.1 H B V 对于H B V相关肝衰竭患者,应予以核苷(酸)类似物抗病毒治疗,能显著抑制病毒复制㊁具有高耐药基因屏障的恩替卡韦(e n t e c a v i r,E T V)㊁富马酸替诺福韦酯(t e n o f o v i rd i s o p r o x i l f u m a r a t e, T D F)和富马酸丙酚替诺福韦(t e n o f o v i r a l a f e n a m i d e f u m a r a t e,T A F)被推荐为抗H B V的一线治疗药物[19]㊂目前,E T V㊁T D F和T A F三者在H B V-A C L F患者中的疗效比较尚存在争议㊂彭文婷等[20]研究发现T A F与E T V在改善H B V-A C L F 患者肝功能和降低病毒载量方面疗效一致,但T A F 对肾功能的保护更具优势,且可降低肝衰竭前期患者的肝移植率㊁病死率㊂H o s s a i n等[21]一项前瞻性研究发现接受T D F治疗的H B V-A C L F患者3个月生存率显著高于接受E T V治疗的患者,提示T D F治疗H B V-A C L F的近期疗效优于E T V㊂然而,L i等[19]前瞻性研究发现接受T A F㊁T D F和E T V治疗的H B V-A C L F第4周时在病毒学和生化应答方面显示出相似的有效性,且非肝移植患者的48周生存率也相似,表明三者治疗H B V-A C L F 的近期疗效㊁远期疗效和安全性均无明显差异㊂因此,E T V㊁T D F和T A F在H B V相关肝衰竭中的疗效和安全性是否存在差异还需更多的大型多中心前瞻性研究来进行评估,以更好地选择抗病毒药物㊂4.1.2药物怀疑因药物导致的肝衰竭,需追溯近半年内服用的任何处方药㊁非处方药㊁中草药㊁毒品等药物的相关信息,并立即停用所有可疑药物㊂在对乙酰氨基酚(a c e t a m i n o p h e n,A P A P)相关A L F 的治疗中,N-乙酰半胱氨酸(N-a c e t y l c y s t e i n e, N A C)通过补充谷胱甘肽储存㊁增加氧输送和消耗㊁减少炎症细胞因子的产生而延缓肝损伤,已被证明是安全有效的㊂因A P A P相关A L F表现为超急性肝损伤模式,并可能在72h内迅速进展至死亡,故在确诊或疑似A P A P相关A L F患者中应立即予以N A C,美国肝病研究协会认为即使在摄入A P A P后48h或更长时间给药亦有效[22]㊂然而,N A C在非A P A P相关A L F治疗中的生存获益仍存在争议,因N A C有极佳的安全性,可以考虑在非A P A P相关A L F患者中使用N A C[22],但还需更多研究来明确其是否能改善生存率㊂4.1.3酒精当酒精性肝炎(a l c o h o l i ch e p a t i t i s,A H)处理不当,病情进一步进展,可能会导致A C L F㊂A H的首要治疗方法是戒酒,不管病情严重程度如何,都应辅助患者完全戒酒㊂重症A H患者除了戒酒外,其一线治疗药物为糖皮质激素(g l u c o c o r t i c o i d s,G C s),首选泼尼松龙,且应注意以下几点:①患者食欲可,肾功能良好,无激素使用禁忌症;②选择冲击疗法(M a d d r e y判别函数ȡ32分,起始剂量ȡ80m g/d泼尼松龙);③及时进行疗效评估;④预防激素不良反应[23]㊂此外,抗氧化治疗在A H的治疗中具有理论意义㊂N A C能限制氧化应激,被用于重症A H的研究,虽然N A C较标准药物并没有明显改善重症A H患者生存率,但法国一项多中心研究发现N A C联合泼尼松龙能显著降低患者病死率和感染㊁H R S的发病率[24]㊂因此,抗氧化的N A C与G C s联合使用可能是治疗A H的良好方案㊂4.1.4自身免疫性肝病自身免疫性肝病是指由自身免疫系统的异常激活所致的一类肝脏疾病,主要包括自身免疫性肝炎(a u t o i mm u n eh e p a t i t i s, A I H)㊁原发性胆汁性胆管炎(p r i m a r y b i l i a r y c h o l a n g i t i s,P B C)和原发性硬化性胆管炎(p r i m a r y s c l e r o s i n g c h o l a n g i t i s,P S C)[25]㊂在急性或慢性A I H中,可使用G C s单药或G C s联合硫唑嘌呤(a z a t h i o p r i n e,A Z A)治疗,如果诱导缓解完成,G C s 应逐渐减少至有效的最低剂量或停药,继续A Z A 联合低剂量G C s或A Z A单药维持治疗㊂对于急性重度A I H,由于A Z A有潜在的肝毒性,应选择大剂量G C s单药治疗[26]㊂P B C的一线治疗药物为熊去氧胆酸(u r s o d e o x y c h o l i c a c i d,U D C A),其不仅能改善患者的生化指标,还能延缓组织学进展㊁提高非肝移植生存率[25]㊂在U D C A不完全应答患者中,奥贝胆酸显示出约50%的治疗应答,此外,在U D C A 的基础上加用苯扎贝特可显著延缓P B C的自然病程,改善非肝移植生存率[26]㊂目前尚无药物治疗可以延缓P S C的病情进展,且高剂量的U D C A有增加P S C患者不良结局的风险[26-27]㊂4.2一般支持治疗肝衰竭患者病情严重,应加强监护,动态评估,予以支持治疗㊂患者因肝功能严重受损,常易引起凝血功能障碍㊁低蛋白血症㊁电解质紊乱等,需根据具体病情予以不同类型的护肝药物,以减轻肝组织损害,促进肝细胞修复及再生㊂此外,㊃681㊃河北医科大学学报第45卷第2期输注冰冻血浆㊁冷沉淀以改善凝血功能,纠正低蛋白血症和维持水电解质平衡也是重要的治疗措施㊂营养不良的问题在肝衰竭患者中较常见,高达80%的重度肝衰竭患者会发生营养不良,其与患者生活质量下降㊁病死率增加相关[28]㊂因此,对于营养不良的肝衰竭患者需进行营养支持,推荐热量摄入至少为30k c a l㊃k g-1㊃d-1,蛋白质或氨基酸摄入量维持在1.2~1.5g㊃k g-1㊃d-1,还应预防低血糖发生,并补充维生素㊁微量元素锌㊂此外,为保证营养消耗与供应平衡,可在夜间进食碳水化合物或支链氨基酸以缩短禁食时长[29]㊂4.3并发症的治疗4.3.1 H E H E在A C L F患者中是常见的,且与全身炎症㊁多器官功能衰竭㊁肝功能差和高病死率独立相关[30]㊂对于隐性H E患者可考虑使用乳果糖治疗,这能改善认知和生活质量评分,且需在6个月内监测患者是否会发生显性H E㊂乳果糖和乳糖醇被推荐作为治疗显性H E的一线药物,也能预防显性H E复发[31]㊂F u等[32]一项纳入了7项随机对照试验数据的荟萃分析显示,与单用乳果糖相比,乳果糖联合利福昔明治疗H E患者可增加有效率,并降低死亡风险㊂L-鸟氨酸L-门冬氨酸不仅能降低血清氨,还可使显性H E患者更快恢复并缩短住院时间㊂由于锌是氮代谢的辅助因子,锌制剂可能有益于H E合并缺锌的患者,但不应作为单药治疗[31]㊂此外,补充支链氨基酸能降低脑血氨水平,并改善H E患者的精神状态及预后[29]㊂聚乙二醇3350有快速导泻的作用,A h m e d等[33]研究发现,该药可使H E早期持续消退,并改善28d生存率,对A C L F 并发急性H E的患者安全且合适㊂4.3.2感染感染以自发性细菌性腹膜炎㊁尿路感染和肺部感染较常见,病原体以细菌为主,真菌很少见㊂细菌感染(b a c t e r i a l i n f e c t i o n s,B I s)作为A C L F 的诱因和常见并发症,会使A C L F患者的临床病程恶化,导致不良预后㊂L i u等[34]通过对H B V-A C L F 患者进行回顾性研究,发现B I s的发生率与A C L F 分级(P=0.003)和临床病程(P=0.003)呈正相关,存在B I s患者的90d无移植生存率低于无B I s 患者(P<0.001)㊂与未预防性使用抗生素的患者相比,预防性使用抗生素的患者B I s发生率更低,无移植生存率更高(P=0.046)㊂第三代头孢菌素与其他抗生素之间的疗效差异无统计学意义(P= 0.108),因此被确认可用作预防性抗生素㊂I g n a 等[35]研究发现,可溶性白细胞分化抗原14亚型ȡ2300n g/L和降钙素原ȡ0.9μg/L可作为早期诊断肝硬化合并A C L F患者感染发生的无创工具,以降低住院期间的病死率㊂评估所有入院的肝硬化合并A C L F患者感染发生情况及早期抗感染是治疗成功和逆转A C L F的关键㊂4.3.3出血门静脉高压性出血者,治疗首选生长抑素类似物或特利加压素以降低门静脉压力,加用质子泵抑制剂抑制胃酸分泌㊂对食管胃底静脉曲张出血者,治疗方法除药物外,还包括三腔管压迫㊁内镜下止血㊁经颈静脉肝内门体分流术㊂T r e b i c k a 等[36]研究发现,A C L F是急性静脉曲张出血患者再出血和死亡的独立预测因素,预先(早期)行经颈静脉肝内门体分流术可以提高A C L F伴急性静脉曲张出血患者的生存率㊂4.3.4H R S-急性肾损伤(H R S-a c u t e k i d n e yi n j u r y,H R S-A K I) H R S-A K I常见于A C L F,血管收缩剂(尤其是特利加压素)和白蛋白是H R S-A K I 的推荐治疗药物㊂K u l k a r n i等[37]前瞻性入组了116例接受特利加压素治疗的A C L F并发H R S-A K I患者,65%的患者对特利加压素有反应,整个队列患者的90d无移植生存率为57.8%(67/116)㊂21%的患者出现特利加压素相关的不良反应,这些患者的90d无移植生存率仅为1/3㊂该研究发现存在特利加压素相关不良事件的A C L F患者预后不良,特利加压素无应答可预测A C L F并发H R S-A K I患者的病死率㊂W o n g等[38]一项双盲安慰剂对照试验将A C L F并发H R S-A K I患者随机分配至特利加压素组或安慰剂组(2组均含白蛋白),通过C L I F-CA C L F评分系统进行A C L F分级,发现特利加压素组A C L F1~2级患者呼吸衰竭(r e s p i r a t o r y f a i l u r e,R F)的发生率为9.4%,A C L F3级患者R F的发生率为30%(P<0.001)㊂在安慰剂组中没有观察到这种差异㊂在A C L F3级患者中,特利加压素组与安慰剂组的R F发生率差异有统计学意义(P=0.01)㊂特利加压素组和安慰剂组A C L F1~2级患者的90d生存率相似(分别为55.5%和56.6%),但A C L F3级患者的90d生存率较低(27.55%v s.50.0%,P=0.122),主要与R F相关㊂因此,A C L F3级并发H R S-A K I患者应慎用特利加压素㊂4.4肠道微生态治疗肝脏和肠道的生理和解剖关系密切,大多数肝损伤会破坏肠道屏障和肠-肝轴的稳态,肠道屏障的破坏反过来又会使微生物及其代谢产物进入肝门静脉循环,加重肝损伤,最终引㊃781㊃河北医科大学学报第45卷第2期起内毒素血症和全身炎症㊂肠道菌群失调的程度与肝损害的严重程度有关㊂益生菌可以抑制病原菌生长,减少细菌移位,增加微生物多样性,并改善肝功能和宿主的免疫及代谢功能㊂近年来,很多研究将益生菌应用于A L F,发现青春双歧杆菌C GM C C 15058㊁瑞士乳杆菌R0052㊁罗伊氏乳杆菌D S M17938㊁长双歧杆菌R0175均能在A L F大鼠模型中起到减轻肝损伤的作用,都是具有治疗A L F前景的益生菌[39]㊂Z h u g e等[40]认为直接口服益生菌具有一定缺陷,比如胃肠道中的消化液㊁酶和胆盐会使益生菌的活力降低,因此他们使用藻酸盐-果胶微凝胶来封装唾液乳杆菌L I01㊂结果发现,微凝胶封装的L I01通过减轻炎症反应㊁保护肠道屏障功能以有效减轻肝损伤,并显著提高A L F大鼠的生存率㊂此外,与游离L I01相比,微凝胶封装的L I01能免受胃肠道恶劣环境的影响,并在抗炎细胞因子的上调和黏液保护方面表现更优㊂目前益生菌种类很多,疗效各异,仍存在一些局限性,未能应用于临床中A L F的治疗,随科学研究的不断发展,未来可能是A L F治疗的新方法㊂4.5免疫调节治疗系统性免疫反应的激活和系统性炎症被广泛认为是肝衰竭发病的关键,这使得免疫调节药物的应用具有一定的理论基础[41]㊂G C s能迅速抑制过度的免疫和炎症反应,被应用于肝衰竭治疗已有多年,其可行性仍未达成一致㊂J i a 等[42]一项前瞻性多中心试验表明,对于H B V-A C L F患者,在标准治疗基础上加用甲泼尼龙[1.5m g㊃k g-1㊃d-1(第1~3天)㊁1m g㊃k g-1㊃d-1(第4~5天)和0.5m g㊃k g-1㊃d-1(第6~7天)]静脉滴注7d的方案可提高患者6个月生存率,且H B V脱氧核糖核酸的复制水平未见明显差异㊂G C s理论上能在A C L F的早期阶段控制过度的系统性炎症,在晚期阶段加重免疫瘫痪,虽有研究发现G C s未改善H B V-A C L F患者生存率,但总的来说,在核苷(酸)类似物作为H B V-A C L F的基础治疗上,加用低剂量㊁短期G C s对早期H B V-A C L F 患者是安全有效的[41]㊂胸腺肽α1是一种免疫调节多肽,能发挥免疫增强作用,并降低感染发生的风险,大多研究表明将其应用于肝衰竭患者的治疗可改善预后㊂C h e n等[43]一项随机对照临床试验显示,对于H B V-A C L F患者,在标准药物治疗基础上加用胸腺肽α1,能显著提高90d无肝移植生存率,且H E和感染的发生率明显降低,提示胸腺肽α1治疗H B V-A C L F患者是安全而有效的㊂粒细胞集落刺激因子也具有免疫调节作用,但相关研究对其应用于A C L F的生存获益方面存在争议㊂T o n g等[44]一项大型随机对照试验表明粒细胞集落刺激因子治疗为H B V-A C L F患者提供了生存获益,且能促进单核细胞的抗炎/促修复表型(M2样)转变,可能有助于A C L F的恢复㊂然而,E n g e l m a n n等[45]一项多中心对照试验显示,粒细胞集落刺激因子对A C L F 患者没有重要的有益影响,不应作为A C L F的标准治疗㊂这两项临床试验的结论完全相反,粒细胞集落刺激因子在A C L F中的治疗作用尚未明确,仍需进一步研究㊂5结语肝衰竭患者病情危重,病死率极高,及时进行综合治疗有利于改善患者预后㊂目前,对于肝衰竭患者最有效的治疗方法仍为肝移植,但其应用因供肝资源匮乏等因素受到一定的限制㊂近年来,人工肝㊁肝细胞移植和干细胞移植等新型治疗方式已成为当前研究的热点,如能解决应用安全性㊁生物工程技术㊁医学伦理等方面的问题,有望未来在临床中实现广泛应用,以提高患者生存率,改善生存质量㊂[参考文献][1] L iX,Z h a n g L,P uC,e t a l.L i v e r t r a n s p l a n t a t i o n i nA c u t e-o n-C h r o n i c l i v e r f a i l u r e:T i m i n g o f t r a n s p l a n t a t i o na n ds e l e c t i o no f p a t i e n t p o p u l a t i o n[J].F r o n t M e d(L a u s a n n e),2022,9:1030336.[2] L i n g S,J i a n g G,Q u eQ,e t a l.L i v e r t r a n s p l a n t a t i o n i n p a t i e n t sw i t h l i v e r f a i l u r e:T w e n t yy e a r s o f e x p e r i e n c e f r o m C h i n a[J].L i v e r I n t,2022,42(9):2110-2116.[3] Z h a n g S,S u e n S C,G o n g C L,e ta l.E a r l y t r a n s p l a n t a t i o nm a x i m i z e ss u r v i v a l i ns e v e r ea c u t e-o n-c h r o n i cl i v e rf a i l u r e:R e s u l t s o f a M a r k o vd e c i s i o n p r o c e s sm o d e l[J].J H E P R e p,2021,3(6):100367.[4] Z h a n g X,Y i n g Y,Z h o u P,e ta l.A s t e p w i s ee v a l u a t i o no fh e p a t i t i s B v i r u s-r e l a t e d a c u t e-o n-c h r o n i c l i v e r f a i l u r e t oo p t i m i z e t h ei n d i c a t i o nf o ru r g e n tl i v e rt r a n s p l a n t a t i o n[J].D i g D i s S c i,2021,66(1):284-295.[5] W a c k e n t h a l e rA,M o l ièr eS,A r t z n e r T,e ta l.P r e-o p e r a t i v eC Ts c a nh e l p s p r e d i c t o u t c o m ea f t e r l i v e r t r a n s p l a n t a t i o nf o ra c u t e-o n-c h r o n i c g r a d e3l i v e r f a i l u r e[J].E u rR a d i o l,2022,32(1):12-21.[6] P i c a r dB,S i g a u tS,R o u x O,e ta l.E v a l u a t i o no f t r a n s c r a n i a lD o p p l e ru s ei n p a t i e n t s w i t h a c u t el i v e rf a i l u r el i s t e df o re m e r g e n c y l i v e r t r a n s p l a n t a t i o n[J].C l i nT r a n s p l a n t,2023,37(6):e14975.[7] M a i w a l l R,B a j p a i M,C h o u d h u r y A K,e ta l.T h e r a p e u t i cp l a s m a-e x c h a n g e i m p r o v e s s y s t e m i c i n f l a mm a t i o n a n d㊃881㊃河北医科大学学报第45卷第2期。
干细胞治疗肝硬化的研究进展 徐莹
Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｃ ｉ ｒ ｒ ｈ ｏ ｓ ｉ ｓ ｉ ｓ ｔ ｈ ｅ ｆ ｉ ｎ ａ ｌ ｏ ｕ ｔ ｃ ｏ ｍ ｅ ｏ ｆ ｖ ａ ｒ ｉ ｏ ｕ ｓ ｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｓ ．Ｉ ｎｒ ｅ ｃ ｅ ｎ ｔ ｙ ｅ ａ ｒ ｓ ， ａ ｌ ｏ ｎ ｇ ｗ ｉ ｔ ｈｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｉ ｄｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｍ ｏ ｌ ｅ ｃ ｕ
１ ］ 间体外增殖以及持续培养等实际问题 ［ 。干细胞是一类具有
ｆ ｅ ｔ ａ ｌ ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｔ ｅ ｍ／ ｐ ｒ ｏ ｇ ｅ ｎ ｉ ｔ ｏ ｒ ｃ ｅ ｌ ｌ ， Ｆ Ｌ Ｓ Ｐ Ｃ ） （ 又称为肝脏母细 细胞（ 胞， 来源于前肠内胚层， 后来衍生成为胆管细胞和肝细胞） 。 非肝源性肝干细胞主要来源于骨髓干细胞、 胚胎干细胞（ ｅ ｍ ｂ ｒ ｙ ｏ ｎ ｉ ｃｓ ｔ ｅ ｍｃ ｅ ｌ ｌ ， Ｅ Ｓ Ｃ ） 和脐带血间充质干细胞（ ｕ ｍ ｂ ｉ ｌ ｉ ｃ ａ ｌ ｃ ｏ ｒ ｄ ｂ ｌ ｏ ｏ ｄｍ ｅ ｓ ｅ ｎ ｃ ｈ ｙ ｍ ａ ｌ ｓ ｔ ｅ ｍｃ ｅ ｌ ｌ ， Ｕ Ｃ Ｂ－ Ｍ Ｓ Ｃ ） 等。 １ ㊀肝源性肝干细胞 １ ． １ ㊀肝卵圆细胞（ Ｈ Ｏ Ｃ ） ㊀ 卵圆细胞胞体小， 核质比高， 细胞 表面高度 表 达 Ｏ Ｖ ６ 、 白蛋白（ Ａ ｌ ｂ ） 、 细胞角蛋白（ ｃ ｙ ｔ ｏ ｋ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｎ ， Ｃ Ｋ ） １ ９及 Ｃ Ｋ ７等标志。骨髓干细胞和卵圆细胞存在诸多共同
间充质干细胞在肝再生中运用的研究进展
和周 围 细胞 问粘 附 有 关 的受 体 ， 整 合 素 ｃ Ｂ 、 如 ｔ ３ Ｖ
ｃ Ｂ 、 Ｃ Ｍ 一１ Ｉ Ａ 一２和 Ｌ Ａ 一３等 。 Ｍ Ｃ ￣ ５ ＩＡ Ｖ 、Ｃ Ｍ Ｆ Ｓｓ
的标志 可发 生变化 ， 一些抗 原 在细 胞 刚被分 离 时表 达 ， 在培养 过程 中丢失 了 ， Ｃ ３ 而 如 Ｄ ４在大 鼠胎肺 中 分离 出 的 ＭＳ ｓ Ｃ 表达 ， 但在体 外培养 后丢失 ， 可能 这
・
３ ・ ７
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综述 ・
间充质 干细 胞在 肝 再 生 中运 用 的研 究 进展
杨 阳 李 江综述 刘 斌 审校
【 关键词】 间充质干细胞 ； 肝再生 【 中图分类号】 ８３Ｒ ５． Ｑ １；６７３ 【 文献标识码】 【 Ａ 文章编号】０４ ５ １２ １）１ ０７ ４ １ － １（００ ０－ ３－ ０５ ０ ０
等。
是 由 Ｆｉｄｎｔｉ ｒ ｅｓ ｎ等 从 小 鼠 的造 血 器 官 中发 现 。 ｅ ｅ ＭＳ ｓ 在于机 体 的许 多 组 织 中， 骨 髓 ， 肪 ， Ｃ存 如 脂 脐
带 血等 。 １１ ＭＳ ｓ的表 面标 志 ＭＳ ｓ 达 大量 与 其功 能 ． Ｃ Ｃ表 相关 的表面抗原 。骨髓来 源的 ＭＳ ｓ ｂｎ ａｒｗ一 Ｃ （ ｏｅｍ ｒ ｏ
Ｃ ０ 、Ｄ ６ 、 Ｄ ９和 Ｃ ９ Ｄ１５ Ｃ １６ Ｃ ２ Ｄ ０等 ， 而不 表 达 Ｃ １ ， Ｄ ４ Ｃ ３ ，Ｄ ５ ＭＳ Ｄ ４ Ｃ ４ 。Ｂ Ｃ的这种 特性 使其 能从造血 干细
胞 中分离 出来 。Ｍ Ｃ 也表达 一 系列 与细 胞 外基 质 Ｓｓ
排斥 等 因素 的影 响 ， 而受 到 一 定 限 制 。调 查 显 示 ， ２０ 需要 肝 移植 的 患者 中仅约 １３的患 者最 终 ０５年 ／ 得到移 植 … 。因此 ， 何对损 伤肝 脏 进行 修 复 已成 如 为研究 的热点 。随着干 细胞研 究 的不 断深 入 ， 以干 细胞 为基础 的 细胞 治 疗 已成 为肝 脏 疾 病 治 疗 的新
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109.17±89.74
94.57±53.28
37.39±26.87 18.23±4.58
1.96±0.8 9
移植后 37.09±6.15
77.27±19.57
60.07±17.38
35.81±23.90 16.72±4.33
2.42±1.0 1
P值
P＜0.01
P＜P＜0.05
1999年Petersen等 发现骨髓干细胞可以转化为肝细胞
Bone marrow
♂
♀
♀
Y chromosome
Liver transplant
L21-6(-)
L21-6(+)
L21-6(+)
•2000年，Leggase等，骨髓干细胞治疗肝衰竭鼠， 移植7个月后，≥30%的肝细胞为移植细胞替代。 •2002年，美国科学家提取鼠骨髓干细胞，治疗肝 脏受损，肝恢复正常；
生活质量 为肝移植患者渡过等肝危险期 有效延长生存期
沈阳军区总医院郭晓钟教授研究显示：
表1 102肝硬化患者例自体骨髓干细胞移植前后实验室指标变化
血清白蛋白 (g/L)
谷丙转氨酶 (U/L)
谷草转氨酶 (U/L)
总胆红素 (μmol/L)
凝血酶原时 纤维蛋白
间(秒)
原(g/L)
移植前 28.27±4.29
国务院2006年发布《国家中长期科学和技术发展 规划纲要（2006－2020年）》
干细胞技术列为未来15年我们前沿技术的重要研 究领域
干细胞临床应用背景
目前的研究表明，当组织器官受到损伤时，体内 的干细胞被激活并转化为相应的组织细胞，对受 损的组织进行修复重建。但这种自身修复的能力 毕竟是有限的，通过移植大量干细胞到达病变部 位，可以达到治疗相关疾病的目的。
群的生活质量。 终末期肝硬化病人死亡率明显降低, 有效提高了患者的生
存率。一年生存率由74.4%左右提高到85.5%。 未发现移植治疗相关的严重并发症。
相继试验应用鼠自体骨髓治疗 试验鼠肝病获成功
2005年Sakaida I等研究证明自体骨髓干细胞移植 能够改善肝硬化小鼠的肝功能，提高其生存率
干细胞在肝病中的优势
肝移植－－唯一有效办法 供需矛盾突出：
2006年全国肝移植3000例 我国是肝炎大国，仅乙肝慢性重症就达30万例 费用昂贵：40～50万，定期检查及维持费用 抗排斥反应免疫抑制剂副作用多
干细胞移植发挥治疗作用的机制
干细胞长期存活不断地自我繁殖的特性，干细胞 不论在体内还是体外培养都能表现为长期存活， 不断地自我繁殖。只有长期存活，才能用于临床 治疗。
成体干细胞的可以跨系跨胚层分化为所有的组织 细胞类型的特性，称为可塑性。这是成体干细胞 能够治疗各种细胞损伤性疾病的理论基础。
干细胞移植发挥治疗作用的机制
肝炎性肝硬化、免疫性肝硬化、药物性肝硬化、
胆汁性肝硬化。
重型肝病早中期 年龄20-65岁
干细胞移植禁忌症
肝硬化合并严重凝血功能障碍、严重消化道出血、 严重肝昏迷；
有明确肝癌病史； 严重心、肝、肾、肺功能衰竭 一般状况很差不能耐受干细胞移植手术者； 严重的全身感染未控制者； 造影剂过敏
目前世界范围内已有数千例终末期肝病患者接受 了自体干细胞移植术治疗，效果良好。已被认为 是除肝移植之外能够解决重症肝炎、肝硬化疾病 的“第二条终极途径”。
自2005年首次报道以来，我国开展骨髓干细胞移 植治疗肝硬化已上千例。
哪些患者适合干细胞移植疗法？
重度慢性肝炎患者。 早、中、晚期肝硬化患者，包括酒精性肝硬化、
P＜0.01
第四军医大学韩英教授教授自体外周血干细 胞移植治疗终末期肝病研究显示：
能较长时间稳定改善患者的肝功能。肝功能改善6个月的 有效率为85.7%, 稳定改善超过24个月的有效率为84.2%。
可延长终末期肝病患者等待肝移植肝源的时间。 可将部分的失代偿肝硬化患者转化为代偿期，达到健康人
干细胞移植在终末期肝病 中的临床应用现状及展望
安徽医科大学第二附属医院肝病科 李旭
干细胞临床应用背景
干细胞 (stem cells, SC)：是指 一群在特定时期能够分裂的未 分化细胞，具有自我更新能力 和产生高度特异性的功能后代 细胞。
干细胞临床应用背景
1999年12月，美国《科学》杂志公布了当年世界 科学进展的评选结果，干细胞的研究成果被排在 举世瞩目耗资巨大的人类基因组工程之前，名列 十大科学进展首位。
成体干细胞具有多相分化潜能，而且成体干细胞 的转分化常发生在病理情况下，干细胞向病理部 位迁移，成为病理部位的前体细胞，并分化为终 末成熟细胞，因此不仅可以利用干细胞来修复组 织的损伤，而且可以把它作为多种疾病细胞替代 治疗和基因治疗的理想载体”。干细胞可以作为 细胞治疗理想的选择，这是大家公认的事实。关 键在于“干细胞向病理部位迁移”，称为化学趋 向性
骨髓干细胞有着很强的“因地分化”特性，就是 在什么样的环境条件导引下可以分化为什么样的 细胞。通俗地说，当骨髓干细胞被移植到患者肝 脏组织后，就像种入肝脏的“种子”，在肝脏微 环境调节下分化为肝细胞，从而明显地改善了患 者的肝功能。
干细胞移植治疗终末期肝病的目标
推迟疾病进展，减少终末期肝病发生 缓解终末期肝病病情，减轻自觉症状，改善
间充质干细胞移植需要体外培养，扩增，实验室 要求高
干细胞治疗临床应用的范围
心肌梗塞 I型糖尿病
糖尿病足
闭塞性脉管炎 下肢坏死
脊髓损伤
终末期肝病
细胞损伤 性疾病
抗衰老
股骨头坏死 肾功能损害 老年痴呆症 帕金森氏病 红斑狼疮
干细胞治疗的途径
血管介入治疗 病变部位直接注射 静脉输入治疗
体腔输入治疗（如：中央脑室，珠网膜下腔注射）
造血干细胞移植的临床种类
骨髓干细胞移植
造血干细胞移植 （HSCT）
︱
外周血干细胞移植
脐血干细胞移植
自体骨髓移植 异基因骨髓移植
自体外周血干细胞 移植
异基因外周血干细 胞移植
不同来源干细胞移植的区别
骨髓移植用的骨髓的造血干细胞，供者要进行麻 醉，或者在患者的骨骼上多部位穿刺，有痛苦。
用外周血造血干细胞则是先打四到五天的外周血 动员剂，将骨髓中的造血干细胞动员入血，然后 用采血的方法来采集，这样的方法供者没有什么 痛苦。