第十二章细胞周期与其调控分子机制

⑴间期(interphase) 是两个细胞分裂之间的时间。
①G1期 有丝分裂后期，又称DNA合成前期。 ②S期即DNA合成期，也称复制期(duplication stage)。
③G2期 为DNA合成后期，又称细胞分裂前期或复制 后期(post duplication stage)。
⑵M期(mitosis stage) 为有丝分裂期，是细胞周期 的终结期。
⒈周期素(cyclin)对细胞周期的调控 ⑴G1期周期素 G1期周期素有cyclin C、D和E型， G0期细胞受到生长因子刺激后，首先表达C、D型 周期素，再表达E型周期素，然后突破G1控制点进 入DNA合成的S期。 cyclin C的水平在G1期稍有增加。 cyclin D在G1期早期开始表达，并与cdk4(为主)结合， 使细胞由G0期进入G1期。若cyclin D受抑，则细胞 不能进入S期。 cyclin E表达，晚于cyclin D。峰值在G1-S过渡点， 使细胞由G1期进入S期。
二、细胞周期调控的分子机制
㈠周期素和周期素依赖性激酶
细胞质中有两种调节细胞周期的有丝分裂促进 因子(mitosis promoting factor MPF)。一种是周期 素(cyclin)，另一种是P34蛋白激酶，此激酶的活性 依赖于同周期素结合，故又称为周期素依赖性蛋白 激酶(cyclin-dependent Kinase, cdk)。
与周期素结合后,参与G1期调控,若突变可使G1 期阻止。
⑷cdk4 与cyclin D结合,其复合物能使pRb磷酸化,释 放转录因子在G1期启动表达.
⑸cdk5 可与cyclin D结合在G1期发挥作用
⑹cdk6
cdk6与cyclin D1、D2及D3结合，使pRb磷酸化， 与cdk4功能相同,在T细胞中cdk6先被激活，在巨噬 细胞及成纤维细胞中cdk4首先被激活。
⒊周期素依赖性激酶(cdk)抑制蛋白对细胞周期的调 控
周期素依赖性激酶(cdk)的抑制蛋白(CDI)是一种 具有抑制cdk功能的新蛋白，能在细胞周期的特定时 刻负调控cdk活性而控制细胞周期的进程。 ⑴P16
P16分子有四个特殊的ankyrin结构域，能抑制Hras和c-myc表达及细胞转化. 在G1-S点cdk4和cdk6结 合，使cyclin D/cdk4，cyclin D/cdk6的激酶活性失活， 从而抑制细胞周期进入S期。60%肿瘤有p16突变,突 变细胞高达83%
在正常情况下哺乳动物体内的大部分细胞是处于 非增殖状态的休止期(G0期)，只在一定条件下才进入 G1期，只有通过限制点的细胞才能进入S→G2→M期， R点是控制细胞增殖的关键。
㈡S控制点
完成G1期后，S期激活因子(S phase activator)启动 DNA复制，进入S期的完成所有DNA复制后进入G2 期。
㈢M控制点 细胞进行有丝分裂需要M期激酶(M phase Kinase)
的活化。M期激酶是由2个亚单位组成，一个是催化 亚 单 位 P34 ， 另 一 个 是 调 节 亚 单 位 ， 包 括 周 期 素 A(cyclin A)和周期素B(cyclin B)。
只有形成P34-cyclin A或P34-cyclin B二聚体时，产 生激酶活性，使细胞进入M期。M后期M期激酶失活， 经前期、中期、后期、末期后分裂成两个子细胞，结 束M期。
二、细胞周期(cell cycle)
细胞从上一次有丝分裂到下一次有丝分裂完成所 经历的过程称细胞周期(cell cycle)，可分为间期和有 丝 分 裂 期 (M 期 ) 。 间 期 又 分 G1 期 、 S 期 和 G2 期 , 即 G1→S→G2→M期。一般间期的时间较长(多数)，而 M期的时间较短(少数)Fra Baidu bibliotek(如图12-1)。
①前期(prophase) 染色体形成并分裂成两条染色 单体与中心粒形成纺锤体，核仁、核膜消失，胞质 回缩
②中期(metaphase) 姐妹染色体分布在赤道板上 排成一圈
③后期(anaphase) 染色体一分为二，纺锤体收缩， 两个姐妹染色体向两极移动
④末期(telophase) 染色体融合成染色质，核仁，核 膜出现，胞体一分为二形成两个子细胞
⑴cdk1 即P34cdc2，可与人cyclin B结合形成复合物，通
过催化方式可使细胞进入和走出M期。
⑵cdk2 在 G1 后 期 和 S 期 由 cdk2 基 因 编 码 的 P33cdk2 与
cyclin E,cyclin A结合形成复合物后，又可与pRb 相关转录因子结合形成复合物,参与G1和S期基因 表达调控. ⑶cdk3
一、细胞周期的控制点
人及哺乳动物细胞中存在着三个细胞周期控制点，即决定 G1期发生的G1控制点、决定S期发生的S控制点和决定M期发 生的M控制点(如图12-2)。
㈠ G1控制点如图12-3。
在G1期哺乳动物细胞趋向有三种可能性：①连续 分裂细胞不断突破G1期→S期，通过G2和M期连续 分裂，又称周期性细胞②暂时不增殖细胞；又称休 眠细胞或G0期细胞，细胞暂停在G1期，不合成，不 分裂③无增殖力细胞，不可逆地脱离细胞周期走向 终末分化又称终末分化细胞，
⑵S期和M期的周期素 ①cyclin A和cyclin B cyclin A核内的合成比cyclin B早，并接近于G1-S期 过渡点。一旦被破坏就会抑制染色体的复制。 ②cyclin H cyclin H与cdk相关激酶MO15结合，形成复合物可 增强cdk2-cyclinA激酶活性。
⒉周期素依赖性蛋白激酶(cdk)对细胞周期的调控
第十二章 细胞周期及其调控的分子机制
•第一节 细胞的增殖和周期 •第二节 细胞周期调控的分子机制
一、细胞的增殖
一般的细胞分裂是对称性分裂，即母细胞中的遗 传物质复制后平均分配给两个子代细胞，子代细胞均 与母细胞表型相同。但有些细胞分裂时为非对称性分 裂，这种不等分配的非对称分裂是随机的，与微环境 因素有关。
三、细胞周期时间
不同生物细胞周期时间有差异，同一系统中不同 细胞，其细胞周期时间也有很大差异。细胞周期时间 主要决定于G1期的时间。
不同生物，不同组织来源的细胞，不同体外培养 的细胞胞系及肿瘤细胞，其细胞周期时间是有差异的， 如表12-1，表12-2，表12-3，表12-4，表12-5。
第二节 细胞周期调控的分子机制