第十二章 细胞周期及其调控的分子机制 ppt课件
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第十二章细胞增殖及其调控ppt课件
不同的CyclinCdk在不同的 时相表现活性， 影响不同的下 游事件。
G1 底物 G1 /S的过渡
S 底物 DNA Replication
CyclinB-CDK1
(MPF)
G2/M底物
G2/M期过渡 中期/后期过渡
G1-CdkC复合物调控G1 /S的转化
生长因子的刺激下，G1 期cyclinD和cyclinE表达， 形成G1-CdkC 。
人肺成纤维T细S胞 + 16T.8G2
+
6
TM
值比较稳定,约12-24小时；
6
4
0.8
10.8
TM 较短,约1小时左右。
早
中
晚
注意：在实际工作中，由于各种因素的影响，PLM的 PLM 最大值达不到1。为减少误差，常采用半高度法读数。
100
50
0
TG2 TM
T
Ts
Tc
流式细胞仪分析细胞周期
1.前期(prophase)
染色质凝缩（起始） →细胞骨架解聚
分裂极确立与纺锤体开始装配
核膜消失（结束）
核仁解体
PCC (提早集缩染色体) 将处于分裂期(M期)的细胞与处于细胞周期其
他阶段的细胞融合, 使其他期细胞的染色质提
早包装成染色体。
G1期PCC为单线状
DNA未复制
S期PCC为粉末状 正在复制的DNA容易受损伤，是DNA断裂的结果
Cyclin-Cdk复合物的多样性
G1 Cyclin-Cdk
S Cyclin-Cdk
G2/M Cyclin-Cdk
芽殖酵母 Cln1,2,3-Cdc28 Clb5, (3,4)-Cdc28 Clb1,2(3,4)-Cdc28
细胞周期及其调控机制课件
细胞周期及其调控机制
PPT学习交流
1
一、细胞周期概念
• 细胞周期:指连续分裂的细胞从一次有丝分裂结束 到下一次有丝分裂完成所经历的整个序贯过程， 它可分为4 个时相， 即G1 、S、G2 和M 期。
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2
细胞周期进程的实现有赖于各级调控因子对细 胞周期精确而严密的调控，这些调控因子的核心 是
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5
MPF活性、Cdc13、Cdc2 的表达水平
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6
CDK1的激活需要Thr14和Tyr15去磷酸化和Tyr161的磷酸化
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7
三、CDK的正性调控因子———Cyclin
Cyclin 作为蛋白激酶复合体的调节亚基,对CDKs起正性 调节作用。它们分别在细胞周期的不同时相中合成、积累， 并与相应的CDK结合，激活CDK的蛋白激酶活性，从而调 节细胞周期进程。
p27 可与cyclinE-CDK2、cyclinA-CDK2、cyclinD-CDK4 复合物结合 抑制其对底物的磷酸化作用，使细胞不能发生G1 —S 期的转换， 停滞于G1期。
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19
CDK、cyclin、CKI对细胞周期的调控
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20
性被抑制，细胞周期停滞于G1 期；cyclinD/CDK 4等激酶复合
体使Rb 磷酸化失活,失活的Rb 释放E2F 等转录因子，促使细胞进
入S 期。
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18
p16 特异性结合CDK4从而抑制cyclinD-CDK4 的活性，P16 蛋白可阻止 Rb 的磷酸化，从而调节细胞周期，阻滞G1 —S 期的转变。
各亚型cyclin D1-3，在不同细胞中的表达量不同，但具有 相同的功效。
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1
一、细胞周期概念
• 细胞周期:指连续分裂的细胞从一次有丝分裂结束 到下一次有丝分裂完成所经历的整个序贯过程， 它可分为4 个时相， 即G1 、S、G2 和M 期。
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2
细胞周期进程的实现有赖于各级调控因子对细 胞周期精确而严密的调控，这些调控因子的核心 是
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5
MPF活性、Cdc13、Cdc2 的表达水平
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CDK1的激活需要Thr14和Tyr15去磷酸化和Tyr161的磷酸化
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三、CDK的正性调控因子———Cyclin
Cyclin 作为蛋白激酶复合体的调节亚基,对CDKs起正性 调节作用。它们分别在细胞周期的不同时相中合成、积累， 并与相应的CDK结合，激活CDK的蛋白激酶活性，从而调 节细胞周期进程。
p27 可与cyclinE-CDK2、cyclinA-CDK2、cyclinD-CDK4 复合物结合 抑制其对底物的磷酸化作用，使细胞不能发生G1 —S 期的转换， 停滞于G1期。
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CDK、cyclin、CKI对细胞周期的调控
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性被抑制，细胞周期停滞于G1 期；cyclinD/CDK 4等激酶复合
体使Rb 磷酸化失活,失活的Rb 释放E2F 等转录因子，促使细胞进
入S 期。
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p16 特异性结合CDK4从而抑制cyclinD-CDK4 的活性，P16 蛋白可阻止 Rb 的磷酸化，从而调节细胞周期，阻滞G1 —S 期的转变。
各亚型cyclin D1-3，在不同细胞中的表达量不同，但具有 相同的功效。
细胞周期调控PPT课件
MPF = P34cdc2(CDK1)+Cyclin B
（催化亚单位）
（调节亚单位）
第8页/共61页
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001
"for their discoveries of key regulators of the cell cycle"
Rao和Johnson(1970、1972、1974) 以Hela 细胞为材料，发现M期细胞具有某种促进间期细胞进 行 分 裂 的 因 子 ， 即 促 细 胞 分 裂 因 子 (mitosispromoting factor ，MPF)。
第5页/共61页
2.cdc基因
Leland Hartwell、 Paul Nurse分别以不同的 酵母为实验材料，发现了许多与细胞分裂有关的基因 (cell division cycle gene，CDC)。如芽殖酵母的 cdc28、裂殖酵母cdc2基因。
哺乳动物细胞周期中各时相不同cyclin的作用
第21页/共61页
四、CDK及其调控
CDK即细胞周期蛋白依赖性激酶 (cyclin–dependent kinase,CDK)，控制着 细胞周期各期之间的顺序转换。CDK是一组相 关联的Ser/Thr蛋白激酶， 酵母中细胞周期 进程主要由单一的CDK（P34cdc2/ cdc28） 所控制。多细胞生物中，细胞周期各期之间的 转换需要不同的CDK。
第10页/共61页
G 1/ S 检 验 点 ： 在 酵 母 中 称 s t a r t 点 ， 在 哺 乳 动 物中称R点(restriction point)，控制细胞由 静止状态的G1进入DNA合成期，相关的事件 包括：DNA是否损伤？细胞外环境是否适宜？ 细胞体积是否足够大？
《细胞周期与调控》PPT课件
不同细胞的TC差别很大 TC与 TG1的变化一致 TS + TG2 + TM 值比较稳定,约12-24小时 TM 较小,约1小时左右
可见, G1期时间决定细胞周期时间
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10
二、细胞周期各时相的划分
细胞增殖周期 （TC ）
ＤＮＡ合成前期（Ｇ１期） ＤＮＡ合成期（Ｓ期）
ＤＮＡ合成后期（Ｇ２期） 分裂期（M）
Ｇ0 期细胞的特点：
表型分化的细胞，其性质与Ｇ1期相似，因此，可视为延 长了的Ｇ1期细胞
暂停分裂 可恢复增殖能力 对药物的敏感性差
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14
细胞周期各时相生化特点的总结
G1
S
G1A
G1B
G2
M
RNA合成 S期需要的酶 蛋白质合成 及前体物质 核糖体形成 的合成 （细胞生长 （为DNA复 物质积累） 制做准备）
P27还可阻止Rb蛋白磷酸化，其过度表达能抑制细 胞进入G1期。
p27在调节细胞进入和退出M期中起重要作用，抗 丝裂原环境中细胞生长停滞与p27—CDK2复合物的量 相关。
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27
二、细胞周期素依赖激酶
(cyclin-dependent kinase，CDK) CDK是一类重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包括 CDK1—7种。
催化亚基 CDK 复合物
调节亚基 cyclin。 ATP的结合部位
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28
三、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂
（CDK inhibitory protein CKIS） CKIS是CDK抑制蛋白，通过竞争性地抑制cyclin或cyclin—
低磷酸化的Rb还可刺激cyclin D1的转录， 使其合成增加，并活化再导致Rb磷酸化，这 样形成负反馈环以调节cyclin D1的表达。
《细胞周期》ppt课件
2019/12/24
2
受精卵及卵裂
2019/12/24
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Dividing Muscle Myoblast (primative muscle cell) (细胞有丝分裂
2019/12/24
5
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6
2001年10月8日，美国人Leland Hartwell、英国人 Paul Nurse、Timothy Hunt因对细胞周期调控机理 的研究而荣获诺贝尔生理医学奖 。
化，是复合物的调节亚基。目前从酵母和各类动 物中分离出的周期蛋白有30余种，在脊椎动物中 为有Acy1-c2l、inB含1-保3 、守C的、周D期1-蛋3、白E框1-2(、cyFc、linGb、oHx)等。。M所期 周期蛋白(cyclinA、B)有降解盒(destruction box)， G1期周期蛋白(cyclinC、D、E)有PEST序 列，与这些蛋白质的降解有关。
细胞周期运转到分裂中期后，M 期周期蛋白A和B迅速降解， Cdk1激酶活性丧失，细胞周期 便从M期中期向后期转化。
S期周期蛋白D和E降解后，推 动细胞进入G2期。
泛素是蛋白质降解标签。 泛素化蛋白降解机制是细 胞内短寿命蛋白和一些异 常蛋白降解的普遍途径， 是非溶酶体的蛋白质分解 系统。
2019/12/24
细胞周期(cell cycle)
蒲淑萍 基础医学院 细胞生物学及遗传学教研室
2019/12/24
1
★细胞的最终命运：
细胞分裂(cell division)及生长(相关物质 准备和积累)→细胞增殖(cell proliferation)，受到严密的调控机制所 监控
细胞死亡(cell death)
1. DNA复制，2n → 4n 2. 组蛋白、非组蛋白合成 3. 染色质复制（组装成核小体） 4. 中心体复制
《细胞周期与调控》课件
的复制。
p53蛋白
p53蛋白是一个重要的肿瘤抑制因子，它可以影响S期的进程，当 DNA损伤时，p53蛋白可以诱导细胞停滞在G1期或G2期，以修复
损伤或避免复制异常的DNA。
S期的问题与进展
DNA损伤与修复
在S期，如果DNA受到损伤，复制会停止，细胞会尝试修复损伤。 然而，如果损伤过于严重或无法修复，细胞可能会进入凋亡程序。
生长因子
生长因子通过与细胞表面受体结合，影响细胞生 长和分裂。
细胞内信号转导
细胞内信号转导途径如MAPK、PI3K等参与G1期 的调控。
转录因子
转录因子如E2F、p53等在G1期发挥关键作用，调 控基因表达。
G1期的进展与问题
进展
随着对细胞周期调控机制的深入研究 ，人们发现了许多参与G1期调控的 分子和信号途径。
随着DNA的复制，细胞体积略有增大，以满足DNA合成和细胞
生长的需求。
S期的调控因子
生长因子
一些生长因子如EGF、TGF等可以影响S期的起始和持续时 间，调控DNA的复制过程。
细胞周期蛋白
细胞周期蛋白如Cyclin A、Cyclin E等在S期起到重要的调控作用 ，它们可以与CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）结合，促进DNA
细胞周期蛋白的调节因子
一些调节因子可以与细胞周期蛋白结合，影响其稳定性或 磷酸化状态，从而调控细胞周期的进程。
激酶的调节作用
CDK激酶的活性调
节
CDK激酶的活性受到多种因素的 调节，包括其自身的磷酸化和去 磷酸化，以及与细胞周期蛋白的 结合。
激酶之间的相互作
用
不同的激酶之间存在相互作用， 可以相互调节对方的活性，从而 影响细胞周期的进程。
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p53蛋白
p53蛋白是一个重要的肿瘤抑制因子，它可以影响S期的进程，当 DNA损伤时，p53蛋白可以诱导细胞停滞在G1期或G2期，以修复
损伤或避免复制异常的DNA。
S期的问题与进展
DNA损伤与修复
在S期，如果DNA受到损伤，复制会停止，细胞会尝试修复损伤。 然而，如果损伤过于严重或无法修复，细胞可能会进入凋亡程序。
生长因子
生长因子通过与细胞表面受体结合，影响细胞生 长和分裂。
细胞内信号转导
细胞内信号转导途径如MAPK、PI3K等参与G1期 的调控。
转录因子
转录因子如E2F、p53等在G1期发挥关键作用，调 控基因表达。
G1期的进展与问题
进展
随着对细胞周期调控机制的深入研究 ，人们发现了许多参与G1期调控的 分子和信号途径。
随着DNA的复制，细胞体积略有增大，以满足DNA合成和细胞
生长的需求。
S期的调控因子
生长因子
一些生长因子如EGF、TGF等可以影响S期的起始和持续时 间，调控DNA的复制过程。
细胞周期蛋白
细胞周期蛋白如Cyclin A、Cyclin E等在S期起到重要的调控作用 ，它们可以与CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）结合，促进DNA
细胞周期蛋白的调节因子
一些调节因子可以与细胞周期蛋白结合，影响其稳定性或 磷酸化状态，从而调控细胞周期的进程。
激酶的调节作用
CDK激酶的活性调
节
CDK激酶的活性受到多种因素的 调节，包括其自身的磷酸化和去 磷酸化，以及与细胞周期蛋白的 结合。
激酶之间的相互作
用
不同的激酶之间存在相互作用， 可以相互调节对方的活性，从而 影响细胞周期的进程。
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细胞周期与调控]ppt课件
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4
1.1.1 细胞周期
1.概念：
• 细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分完成所 经历的一个有序过程。其间细胞遗传物质和其他 内含物分配给子细胞。
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5
2. 细胞周期时相组成：
• 间期（interphase） G1 phase、S phase、G2 phase
• M phase 有丝分裂期（mitosis） 胞质分裂期（cytokinesis）
• 密度梯度离心法
不同时期的细胞体积不同，而细胞在给定离心场中
沉降的速度与其半径的平方成正比。优点：用于任
悬浮培养的细胞，缺点：同步化程度较低。
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23
3. 诱导同步法
胸腺嘧啶核苷(Thymine Deoxyribonucleoside)
当PLM开始下降时，表明处于S期最初阶段的细胞 也已进入M期，所以出现LM到PLM又开始下降的一 段时间等于TS。
从LM出现到下一次LM出现的时间间隔就等于TC，
TC=TG1+TS+TG2+TM，即可求出TG1长度。
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19
• 事实上由于一个细胞群体中TC和各时相不尽相同， 第一个峰常达不到100%，以后的峰会发生衰减， PLM不一定会下降到零，所以实际测量时，常以 （TG2+1/2TM）-TG2的方式求出TM。
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22
2. 选择同步化
• 有丝分裂选择法
使单层培养的细胞处于对数增殖期，此时分裂活
Байду номын сангаас
跃，有丝分裂细胞变圆隆起，与培养皿附着性低，
轻轻振荡，M期细胞脱离器壁，悬浮于培养液中，收
细胞周期及其调控 ppt课件
M期末尾，M-cyclin的泛素化和细胞蛋白酶的降解 终止了M-Cdk/M-cyclin的活性。
调节M-cyclin的泛素化作用系统为分裂后期促进 复合物（anaphase-promoting complex， APC）
Page 11
泛素（ubiquitin ）一个高度保守的蛋白质，由76 个氨基酸残基组成
笨，没有学问无颜见爹娘 ……” • “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
一、概述
调节细胞分裂与死亡的生化通路与生物化
学和细胞生物学密切相关。
这些通路通常涉及多种信号转导蛋白，它 们一般具有酶活性（多为激酶、磷酸酶、蛋白 酶），或者通过与其他蛋白质结合并诱导相关蛋 白质的构象改变而传递信号。
Page 15
细胞凋亡或死亡
P53
P21
Rb-p
E2F
G1/S-Cdk G1/S-cyclin
E2F
Rb
Page 16
陶俊宇
对细胞分裂和死亡的信号通路调节是非常 复杂的，并非简单地将信号自一个分子传递到下 一个分子的线性过程，部分通路甚至是多个平行 的通路通过节点连接、作用而形成的网络，相互 间可以串话。
Page 5
二、细胞周期及其调节
细胞周期 （cell cycle ）:连续分裂的细胞从上一次有丝分 裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的整个过程。包含G1 期、S期、G2期期、M期四个阶段。
Page 7
在G0期，细胞休眠或早衰。 休眠细胞不参与细胞周期，但可以通过生长刺激
（如提高环境中的生长因子浓度）使其重新进入 分裂周期。早衰细胞则不能。 不同的细胞G0期休眠期不同。成纤维细胞与上皮 细胞的G0期休眠很短或没有，成人的肝细胞每年 约分裂一次，而成人脑细胞几乎从不分裂。 与G1相比，G0期细胞的代谢率，蛋白质转化与合 成率都比较低，并且缺乏细胞周期相关的关键蛋 白，包括周期蛋白依赖性激酶和相关的调节蛋白。
调节M-cyclin的泛素化作用系统为分裂后期促进 复合物（anaphase-promoting complex， APC）
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泛素（ubiquitin ）一个高度保守的蛋白质，由76 个氨基酸残基组成
笨，没有学问无颜见爹娘 ……” • “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
一、概述
调节细胞分裂与死亡的生化通路与生物化
学和细胞生物学密切相关。
这些通路通常涉及多种信号转导蛋白，它 们一般具有酶活性（多为激酶、磷酸酶、蛋白 酶），或者通过与其他蛋白质结合并诱导相关蛋 白质的构象改变而传递信号。
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细胞凋亡或死亡
P53
P21
Rb-p
E2F
G1/S-Cdk G1/S-cyclin
E2F
Rb
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陶俊宇
对细胞分裂和死亡的信号通路调节是非常 复杂的，并非简单地将信号自一个分子传递到下 一个分子的线性过程，部分通路甚至是多个平行 的通路通过节点连接、作用而形成的网络，相互 间可以串话。
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二、细胞周期及其调节
细胞周期 （cell cycle ）:连续分裂的细胞从上一次有丝分 裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的整个过程。包含G1 期、S期、G2期期、M期四个阶段。
Page 7
在G0期，细胞休眠或早衰。 休眠细胞不参与细胞周期，但可以通过生长刺激
（如提高环境中的生长因子浓度）使其重新进入 分裂周期。早衰细胞则不能。 不同的细胞G0期休眠期不同。成纤维细胞与上皮 细胞的G0期休眠很短或没有，成人的肝细胞每年 约分裂一次，而成人脑细胞几乎从不分裂。 与G1相比，G0期细胞的代谢率，蛋白质转化与合 成率都比较低，并且缺乏细胞周期相关的关键蛋 白，包括周期蛋白依赖性激酶和相关的调节蛋白。
细胞周期的调控
CDC2与细胞周期蛋白结合才具有激酶的活性，称为细 胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase， CDK)，因此CDC2又被称为CDK1，激活的CDK1可将靶蛋白 磷酸化而产生相应的生理效应，如将核纤层蛋白磷酸化 导致核纤层解体、核膜消失，将H1磷酸化导致染色体的 凝缩等等。
② 有丝分裂期(Mitosis): M
phase,
又称胞质分裂期
(Cytokinesis)
细胞沿着G1→S→G2→M→G1周期 性运转，在间期细胞体积增大(生长 )，在 M 期细胞，先是核分裂，接 着胞质分裂，完成一个细胞周期.该 过程是不可逆的。
1.2 细胞周期中各个不同时相及其主要事件
G1期:
2.1 概述----细胞周期 调控系统
细胞周期 细胞核中含有染色体的细胞
动力系统（引擎）：由细胞周 期素(cyclin)和周期素依赖蛋 白激酶（CDK）组成的复合物。
监视系统：细胞周期检验点 （checkpoint）
细胞周期调控系统的作用
◆在适当时候激活细胞周期各个时相的相关酶 和蛋白,然后自身失活(正调控)
芽殖酵母细胞周期
Cdc25表达不足，细胞长得过长而不分裂；Wee1表达不足，细胞很小就开 始分裂了
进一步的研究发现cdc2和cdc28都编码一个34KD的蛋 白激酶，促进细胞周期的进行。而weel和cdc25分别表 现为抑制和促进CDC2的活性。这也解释了为何cdc25和 wee1双重突变的个体可以恢复野生型的表型。
⑴ CDK的结构特点
CDK有三个重要的功能区：① ATP的结合部位和该酶 的活性部位，② 调节亚基(周期素)的结合部位，③ P13 sucl66结合部位(P13sucl66能抑制激酶的活性， 阻止细胞进入或退出M期)。
② 有丝分裂期(Mitosis): M
phase,
又称胞质分裂期
(Cytokinesis)
细胞沿着G1→S→G2→M→G1周期 性运转，在间期细胞体积增大(生长 )，在 M 期细胞，先是核分裂，接 着胞质分裂，完成一个细胞周期.该 过程是不可逆的。
1.2 细胞周期中各个不同时相及其主要事件
G1期:
2.1 概述----细胞周期 调控系统
细胞周期 细胞核中含有染色体的细胞
动力系统（引擎）：由细胞周 期素(cyclin)和周期素依赖蛋 白激酶（CDK）组成的复合物。
监视系统：细胞周期检验点 （checkpoint）
细胞周期调控系统的作用
◆在适当时候激活细胞周期各个时相的相关酶 和蛋白,然后自身失活(正调控)
芽殖酵母细胞周期
Cdc25表达不足，细胞长得过长而不分裂；Wee1表达不足，细胞很小就开 始分裂了
进一步的研究发现cdc2和cdc28都编码一个34KD的蛋 白激酶，促进细胞周期的进行。而weel和cdc25分别表 现为抑制和促进CDC2的活性。这也解释了为何cdc25和 wee1双重突变的个体可以恢复野生型的表型。
⑴ CDK的结构特点
CDK有三个重要的功能区：① ATP的结合部位和该酶 的活性部位，② 调节亚基(周期素)的结合部位，③ P13 sucl66结合部位(P13sucl66能抑制激酶的活性， 阻止细胞进入或退出M期)。
细胞周期和其调控讲义课件
4. 末期
从子染色体到达两极，至形成两个新细胞旳时期。 两个出现：核膜出现、核仁出现 两个消失：染色体消失、纺锤丝消失
中间小体
从子染色体到达两极，至形成两个新细胞旳时期。 主要标志是子核旳形成和胞质分裂。
中间小体
动物细胞旳胞质分裂经过胞质收缩环旳收缩实现，收缩环由大 量平行排列旳肌动蛋白构成。 用细胞松弛素处理这一时期旳细胞，1阻滞中旳作用P53有多种下 游效应分子：如MDM2，P21WAFl，Gadd45， Bax,IGFBP3，Fas等。
MDM2经过与P53蛋白氨基末端结合来阻止P53蛋白转录 激活，形成一种“负反馈环”。 MDM2旳正常功能是限制GI期阻滞旳时间，使DNA损伤修 复后旳细胞重新进入细胞周期。
2.中期 染色体排列到在细胞旳赤道面上。
赤道板
中期
3.后期 姐妹染色体单体分离并移向细胞两极。
后期
后期阶段染色体旳分离由微管 去聚合假说解释：
动粒微管不断解聚缩短,造成 旳拉力将染色体拉向两极。
机理：微管正端插入动粒旳外 层,微管在此端去组装。 动粒中旳ATP水解,提供能量, 驱动微管上旳马达分子向极 部移动,拉动染色体向极移动。
蛋白酶体
M-Cylin降解
泛素蛋白 （Ubiquitin)
4. CDK1活性下降 出M期
细胞核重建、染色体解螺旋、开启收缩机制。
进出S期调控：
M期末 G1 CDKs 活性——0 G1 ( 晚期) 增殖信号（激素、生长因子） G1— cyclin转录
cyclinD+cdk4/cdk6 G1/S 转换 “Start”
M-CDK
Cyclin B CDK1(CDC2) Clb 1-4 CDK1(CDC28)
细胞周期及其调控机制PPT课件
指连续分裂的细胞从一次有丝分裂结束指连续分裂的细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的整个序贯过程到下一次有丝分裂完成所经历的整个序贯过程它可分为它可分为4g1ssg2g2和和m33细胞周期进程的实现有赖于各级调控细胞周期进程的实现有赖于各级调控因子对细胞周期精确而严密的调控这些因子对细胞周期精确而严密的调控这些调控因子的核心是调控因子的核心是细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶cyclincyclindependentkinasedependentkinasecdkcdkcdkcdk的正性调控因子的正性调控因子细胞周期蛋白细胞周期蛋白cyclincyclincdkcdk的负性调控因子的负性调控因子细胞周期蛋白依赖细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂性蛋白激酶抑制剂ckickicdkscdks与细胞周期调控与细胞周期调控mpfmpfmphasepromotingfactorphasepromotingfactor期促发因子期促发因子
Rb 基因是人类研究的第一个抑癌基因，去磷酸化Rb 与促进 细胞分裂的某些转录因子( E2F，CAB-1 蛋白等) 结合，转录因子 活性被抑制，细胞周期停滞于G1 期；cyclinD/CDK 4等激酶复 合体使Rb 磷酸化失活,失活的Rb 释放E2F 等转录因子，促使细胞 进入S 期。
p16 特异性结合CDK4从而抑制cyclinD-CDK4 的活性，P16 蛋白可阻止 Rb 的磷酸化，从而调节细胞周期，阻滞G1 —S 期的转变。
CDK1的激活需要Thr14和Tyr15去磷酸化和Tyr161的磷酸化
三、CDK的正性调控因子———Cyclin
Cyclin 作为蛋白激酶复合体的调节亚基,对CDKs起 正性调节作用。它们分别在细胞周期的不同时相中合成、 积累，并与相应的CDK结合，激活CDK的蛋白激酶活性， 从而调节细胞周期进程。
Rb 基因是人类研究的第一个抑癌基因，去磷酸化Rb 与促进 细胞分裂的某些转录因子( E2F，CAB-1 蛋白等) 结合，转录因子 活性被抑制，细胞周期停滞于G1 期；cyclinD/CDK 4等激酶复 合体使Rb 磷酸化失活,失活的Rb 释放E2F 等转录因子，促使细胞 进入S 期。
p16 特异性结合CDK4从而抑制cyclinD-CDK4 的活性，P16 蛋白可阻止 Rb 的磷酸化，从而调节细胞周期，阻滞G1 —S 期的转变。
CDK1的激活需要Thr14和Tyr15去磷酸化和Tyr161的磷酸化
三、CDK的正性调控因子———Cyclin
Cyclin 作为蛋白激酶复合体的调节亚基,对CDKs起 正性调节作用。它们分别在细胞周期的不同时相中合成、 积累，并与相应的CDK结合，激活CDK的蛋白激酶活性， 从而调节细胞周期进程。
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④末期(telophase) 染色体融合成染色质，核仁，核 膜出现，胞体一分为二形成两个子细胞
第十二章 细胞周期及其调控的分子
5
机制
三、细胞周期时间
不同生物细胞周期时间有差异，同一系统中不同 细胞，其细胞周期时间也有很大差异。细胞周期时 间主要决定于G1期的时间。
不同生物，不同组织来源的细胞，不同体外培养 的细胞胞系及肿瘤细胞，其细胞周期时间是有差异 的，如表12-1，表12-2，表12-3，表12-4，表12-5。
在正常情况下哺乳动物体内的大部分细胞是处 于非增殖状态的休止期(G0期)，只在一定条件下才 进 入 G1 期 ， 只 有 通 过 限 制 点 的 细 胞 才 能 进 入 S→G2→M期，R点是控制细胞增殖的关键。
第十二章 细胞周期及其调控的分子
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机制
㈡S控制点
完成G1期后，S期激活因子(S phase activator)启动 DNA复制，进入S期的完成所有DNA复制后进入G2 期。
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机制
⑵M期(mitosis stage) 为有丝分裂期，是细胞周期 的终结期。
①前期(prophase) 染色体形成并分裂成两条染 色单体与中心粒形成纺锤体，核仁、核膜消失，胞 质回缩
②中期(metaphase) 姐妹染色体分布在赤道板上 排成一圈
③后期(anaphase) 染色体一分为二，纺锤体收缩， 两个姐妹染色体向两极移动
二、细胞周期(cell cycle)
细胞从上一次有丝分裂到下一次有丝分裂完成所
经历的过程称细胞周期(cell cycle)，可分为间期和有
丝 分 裂 期 (M 期 ) 。 间 期 又 分 G1 期 、 S 期 和 G2 期 , 即
G1→S→G2→M期。一般间期的时间较长(多数)，而
M期的时间较短(少第十数二章) 细(如胞周图期及1其2调-控1的)分。子
生激酶活性，使细胞进入M期。M后期M期激酶失活，
经前期、中期、后期、末期后分裂成两个子细胞，
结束M期。
第十二章 细胞周期及其调控的分子 机制
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二、细胞周期调控的分子机制
㈠周期素和周期素依赖性激酶
细胞质中有两种调节细胞周期的有丝分裂促进 因子(mitosis promoting factor MPF)。一种是周期 素(cyclin)，另一种是P34蛋白激酶，此激酶的活性 依赖于同周期素结合，故又称为周期素依赖性蛋 白激酶(cyclin-dependent Kinase, cdk)。
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机制
⑴间期(interphase) 是两个细胞分裂之间的时间。 ①G1期 有丝分裂后期，又称DNA合成前期。 ②S期即DNA合成期，也称复制期(duplication stage)。 ③G2期 为DNA合成后期，又称细胞分裂前期或复制 后期(post duplication stage)。
第十二章 细胞周期及其调控的分子
第十二章 细胞周期及其调控的分子
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机制
⒈周期素(cyclin)对细胞周期的调控
⑴G1期周期素 G1期周期素有cyclin C、D和E型， G0期细胞受到生长因子刺激后，首先表达C、D型 周期素，再表达E型周期素，然后突破G1控制点进 入DNA合成的S期。
cyclin C的水平在G1期稍有增加。 cyclin D在G1期早期开始表达，并与cdk4(为主)结合， 使细胞由G0期进入G1期。若cyclin D受抑，则细胞 不能进入S期。
⑵cdk2 在 G1 后 期 和 S 期 由 cdk2 基 因 编 码 的 P33cdk2 与
cyclin E,cyclin A结合形成复合物后，又可与pRb 相关转录因子结合形成复合物,参与G1和S期基因 表达调控. ⑶cdk3
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机制
㈠ G1控制点如图12-3。
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机制
在G1期哺乳动物细胞趋向有三种可能性：①连 续分裂细胞不断突破G1期→S期，通过G2和M期连 续分裂，又称周期性细胞②暂时不增殖细胞；又称 休眠细胞或G0期细胞，细胞暂停在G1期，不合成， 不分裂③无增殖力细胞，不可逆地脱离细胞周期走 向终末分化又称终末分化细胞，
cyclin E表达，晚于cyclin D。峰值在G1-S过渡点， 使细胞由G1期进入S期。
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机制
⑵S期和M期的周期素 ①cyclin A和cyclin B cyclin A核内的合成比cyclin B早，并接近于G1-S期 过渡点。一旦被破坏就会抑制染色体的复制。
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机制
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机制
第十二章 细胞周期及其调控的分子
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机制
第十二章 细胞周期及其调控的分子
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机制
第二节 细胞周期调控的分子机制
一、细胞周期的控制点
人及哺乳动物细胞中存在着三个细胞周期控制点，即决定 G1期发生的G1控制点、决定S期发生的S控制点和决定M期发 生的M控制点(如图12-2)。
第十二章 细胞周期及其调控的分子机制
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机制
•第一节 细胞的增殖和周期 •第二节 细胞周期调控的分子机制
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机制
一、细胞的增殖
一般的细胞分裂是对称性分裂，即母细胞中的遗
传物质复制后平均分配给两个子代细胞，子代细胞 均与母细胞表型相同。但有些细胞分裂时为非对称 性分裂，这种不等分配的非对称分裂是随机的，与 微环境因素有关。
②cyclin H cyclin H与cdkБайду номын сангаас关激酶MO15结合，形成复合物可 增强cdk2-cyclinA激酶活性。
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机制
⒉周期素依赖性蛋白激酶(cdk)对细胞周期的调控
⑴cdk1 即P34cdc2，可与人cyclin B结合形成复合物，通
过催化方式可使细胞进入和走出M期。
㈢M控制点 细胞进行有丝分裂需要M期激酶(M phase Kinase)
的活化。M期激酶是由2个亚单位组成，一个是催化 亚 单 位 P34 ， 另 一 个 是 调 节 亚 单 位 ， 包 括 周 期 素 A(cyclin A)和周期素B(cyclin B)。
只有形成P34-cyclin A或P34-cyclin B二聚体时，产