第十二章 基因组进化的分子基础6
〖医学〗基因组进化的分子基础
大肠杆菌的适应性突变
大肠杆菌(乳糖操纵 子发生移码突变)
在只有乳糖的 培养基上培养
恢复野 生性
发现正常生长的细胞(乳糖操 纵子发生第二次突变)
引发激烈争论:”环境影响生物的表型”, ”生物对环境作出响应发生程序性突变”
错配修复 系统(MRS
Mismatch Repair System)
DNApol (ξ= 10-8) 经第二次校正ξ= 10-11
♪ 错配修复系统组成(Mismatch repair system)
DNA腺嘌呤甲基化酶(m6A甲基化酶)
dam gene
DNA polymerase Helicase SSB 外切核酸酶 (Ⅰ和Ⅶ) 连接酶
♫ 基因组进化的分子基础 ♫ 突变的分类及作用效应 ♫ 同源重组的简单过程及Holliday结构形成 的分子机制 ♫ 转座子的分类及作用机理
现今医学分为传统医学、基于“生 物-医学 模式” 近代发 展起来 的西医 ，20世 纪西医 又发展 到“社 会-心 理-生物 医学” 或综合 医学模 式，后 基因组 时代系 统生物 学的兴 起，形 成了系 统医学 在全球 的迅速 发展， 成为继 传统医 学、西 医学之 后中、 西医学 汇通的 未来医 学。当 代中国 医学类 专业比 较优秀 的学校 有北京 大学、 华中科 技医学 化验 医学定义（medicine），是处 理人健 康定义 中人的 生理处 于良好 状态相 关问题 的一种 科学， （高血 压心脏 病糖尿 病）以 治疗预 防生理 疾病和 提高人 体生理 机体健 康为目 的。狭 义的医 学只是 疾病的 治疗和 机体有 效功能 的极限 恢复， 广义的 医学还 包括中 国养生 学和由 此衍生 的西方 的营养 学。现 在世界 上医学 主要有 西方微 观西医 学和东 方宏观 中医学 两大系 统体系 。医学 的科学 性在与 应用基 础医学 的理论 不断完 善和实 践的验 证，例 如生化 、生理 、微生 物学、 解剖、 病理学 、（肺 炎青霉 素肝炎 ） 药理学、统计学、流行病学，中医学 及中医 技能等 ，来治 疗疾病 与促进 健康。 虽然东 西方由 于思维 方式的 不同导 致（高 血压心 脏病糖 尿病） 研究人 体健康 与外界 联系及 病理机 制的宏 观微观 顺序不 同，但 在不远 的将来 中西医 实践的 丰富经 验的积 累和理 论的形 成必将 诞生新 的医学- -------- 人类医 学。（ 肿瘤癌 症胃癌 肠癌肺 癌）
基因组进化分子基础-PPT精选文档
(西汉王莽新朝三年)，是中国古老的 实证医 学萌芽 。由于 儒、释 、道三 教合流 所形成 的中国 文化格 局，“ 重道轻 器” （45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）衍生 出的务 虚倾向 ，重体 悟而疏 实证， 必然缺 少逻辑 推理， 致使中 国的实 证医学 成就在 日后难 以与西 方医学 同日而 语。古 埃及医 师运用 念咒、 画符和 草药治 病，前 二者就 是巫医 。（df高血压 958心 脏病983u6糖尿 病87fr ）西医 在古希 腊时期 就开始 医巫分 家，亚 里士多 德曾详 细描述 了动物 的内脏 和器官 ，古希 腊医学 最高成 就的代 表人物 希波克 拉底将 唯物主 义哲学 运用于 医学之 中，在 《论圣 病》中 说：“ 被人们 称为‘ 神圣的 ’疾病( 指癫痫 和一些 精神患 者)，在 我看来 一点也 不比其 他病症 更神、 更圣， 与其他 任何疾 病一样 起源于 自然的 原因。 只因这 些病症 状奇异 ，而人 们对它 们又一 无所知 ，充满 疑惑， 故而将 其原因 和性质 归之于 神灵。 ”亚里 士多德 所创立 的唯物 主义医 学体系 ，加快 了医学 科学化 的进程 ；（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6） （df肺25s血液f369血小板t5172红血 球gdf55m白血 球fd2）
A·TG·C 转变
AGCTCCCTA TCGAGGGAT
烯醇式渗入为 G·CA·T 转变
• 碱基的化学修饰导致突变
又称化学突变剂: 亚硝酸(nitrous acid HNO2) 羟氨(hydroxylamine HA) 甲磺酸乙酯(ethyl mathanesulfonate EMS) N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍 (N-mathyl-N’-nitro-N-nitrosoguanidion NNG)
基因及基因组进化的分子基础
基因及基因组进化的分子基础基因和基因组进化的分子基础，听起来像是科学家的秘密武器，其实它和我们日常生活的联系可不小呢。
想象一下，每个人身上都藏着一个个小小的基因，就像是拼图块，拼在一起形成了我们的外貌、性格，还有那些奇怪的爱好，真是神奇！基因就像是一份详细的说明书，告诉我们的身体怎么运作，怎么长大，甚至怎么对待那些外来的挑战，比如病毒或疾病。
很多人可能会想，“哎，基因难道就那么简单？”基因背后的故事可复杂了，简直就像电视剧的剧情一样跌宕起伏，充满了惊喜和意外。
说起进化，大家可能会想起达尔文和他的小鸟们。
哎，达尔文可真是个牛人，他发现了自然选择的真谛。
这可不是空穴来风，基因组进化就像是大自然的调色板，不断地调整着生物的样子。
想象一下，几百万年前的某种生物，跟现在的我们其实有着千丝万缕的联系。
它们在环境的压力下，慢慢地改变了自己，以适应生活的需要。
就像我们在变化的天气中换衣服，基因也在不停地“换装”，来面对新的挑战。
每一次的小变化，就像是基因的“升级打怪”，让生物们在竞争中立于不败之地。
再说说基因的传递，简直就像是家族传承的秘密，老一辈把自己的“秘籍”传给下一代。
父母的基因在孩子身上交织，结果就出现了各种各样的小怪兽。
有的人像爸爸，有的人像妈妈，有的人却长得像隔壁老王，真是让人哭笑不得。
这种基因的“拼盘”可不是随便来的，科学家们在研究时，发现了很多奇妙的现象，比如基因突变，这就像是基因在玩游戏，偶尔会出现一些意外的“道具”。
这些突变可能让某种生物更强大，也可能让它们变得脆弱，像是生活中的各种意外，真是让人捧心。
而谈到基因组，那就更是一场盛大的派对。
基因组里包含了所有基因的信息，简直是一本厚厚的百科全书。
科学家们用高科技手段把这些基因图谱一一绘制出来，简直就像是解开了古老的密码。
更妙的是，基因组并不是一成不变的，随着时间的推移，环境的变化，各种生物的基因组也在不断地调整和重组。
这种变化让生物能够在各种环境中生存，就像是街头小吃摊，哪怕天气变化，总能找到适合的食材，做出让人垂涎欲滴的美味。
基因组进化
3.
Development of techniques in molecular biology makes it possible to
study molecular evolution, using genomes as historical records that can:
a. Reveal the dynamics of evolutionary processes.
SOS open
当DNA复制度过难关后
RecA-p很快消失
LexA gene on
SOS off
免疫球蛋白基因V片段中突变的引入
免疫球蛋白多样性产生的过程： ♫ 免疫球蛋白重链和轻链基因的V,D,J,C片段重组连接； ♫ 重组后还可通过V基因片段的超突变增加多样性；
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30
大肠杆菌的适应性突变
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4
突变是小范围的核苷酸序列的改变。 突变引起的遗传改变能引起蛋白质中氨基酸 序列的变化，该变化引起表型的改变，通过 自然选择发生作用。
重组可导致部分基因组的重构。
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5
1. 突变 1.1 突变的机制
♦ 自发性损伤(复制中的损伤、碱基的自发性化学改变、 自发脱碱基、 细胞的代谢产物对DNA的损伤)
---嘧啶二聚体 (TT dimer )
U.V.
…C T T A…
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17
C U.V. H2O
U.V.
脱氨氧化
H+ + OH-
C(a)
U.V.
脱嘌呤
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造
成
的
突
U A(a)
变
：
碱
基
替
代
12第十二章突变和重组机理
四、DNA修复与突变的产生
2、暗修复 P220 某些DNA的修复工作不需要光也能进行，称为暗修 复。 暗修复过程由四种酶来完成：首先由核酸内切酶在胸 腺嘧啶二聚体一边切开；然后由核酸外切酶在另一边切 开，把胸腺嘧啶二聚体和临近的一些核苷酸切除；DNA 聚合酶把新合成的正常的核苷酸片段补上；最后由连接 酶把切口缝好，使DNA的结构恢复正常。
碱基替换 基因 取代突变 颠换:异型碱基对替换A C 突变 倒位:ATCGAT AAGCTT 碱基缺失:ATCGAT ATGAT 移码突变 碱基插入:ATCGAT ATCGGAT 例如:mRNA GAAGAAGAAGAA GGAAGAAGAAGAA 谷氨酸开头的谷氨酸多肽 甘氨酸开头的精氨酸多肽.
一、突变的分子基础
基因转变： P205
遗传重组的分子基础：P209
异源（杂种）DNA模型：
三、转座遗传因子
是复制，不是转移。
P214
略
基因组的大小、基因数目：一成不变？
四、DNA损伤的修复 P219
紫外线可以使胸腺嘧啶联会成二聚体(图11-47)。高能射线或 紫外线可以使DNA结构或碱基发生变化。
四、DNA损伤的修复 P219
上述各类DNA分子结构改变都有其内外两方面的 原因，据此，通常把突变区分为自发突变和诱发 突变。 自发突变：由于细胞内部形成了能起诱变作用的 代谢产物，改变了DNA分子的结构。 诱发突变：是由于诱变因素辐射射线和化学药剂 诱发生物突变造成的。
一、突变的分子基础 P188
一些主要诱变剂的诱变机制及其作用的特异性 综合为以下五个方面。 (一)、碱基类似物替换DNA分子中的不同碱基，引 起碱基对的改变 P188
颠换是指嘌呤被嘧啶或嘧啶被嘌呤替换的现象。
高中生物教案：遗传与进化的分子基础
高中生物教案：遗传与进化的分子基础引言：遗传与进化是生物学中重要的研究领域，它们揭示了生物多样性背后的原因和机制。
这一教案将着重介绍遗传与进化的分子基础，探讨分子生物学是如何为我们理解遗传和进化提供基础的。
一、DNA的分子结构与功能1.1 DNA的构成和组织结构DNA是所有生命体中的遗传物质，由核苷酸组成。
每个核苷酸由糖、磷酸和一种碱基组成。
DNA的双螺旋结构是由两个互补的链组成，每个链上的碱基通过氢键相互配对。
这种结构使得DNA具有很高的稳定性，同时也便于复制和遗传信息的传递。
1.2 DNA的功能DNA不仅承载了遗传信息，还参与了细胞代谢和蛋白质合成等重要生命活动。
其中，DNA复制是细胞分裂过程中的关键步骤。
通过复制，细胞可以将其遗传信息传递给子代细胞，确保生物种群的稳定传承。
二、基因的遗传与表达2.1 基因的定义与功能基因是DNA的一部分，携带了编码蛋白质的信息。
基因是生物体遗传特征的基本单位，也是细胞功能调控的主要依据。
通过基因，生物体可以制造出各种功能蛋白，控制生理、形态和行为等特征。
2.2 基因的遗传与表达基因的遗传是指将基因的信息传递给后代。
这一过程通过核酸序列的复制和遗传物质的传递完成。
而基因的表达是指基因信息被转录成mRNA，然后通过翻译形成蛋白质的过程。
基因表达的细节包括转录、剪接、转运和翻译等环节。
三、突变与遗传多样性3.1 突变的定义与原因突变是指DNA序列发生改变的现象。
突变可以是自然发生的，也可以是受到诱发因素的影响产生的。
突变可以导致个体间的遗传差异，是进化的基础。
3.2 突变的分类与效应突变可以分为点突变和结构变异两种类型。
点突变涉及单个碱基的改变，包括错义突变、无义突变和错码突变等。
结构变异包括插入、缺失和倒位等多种类型。
突变的效应包括无害突变、有害突变和有益突变等，不同类型的突变对个体和种群的进化产生不同的影响。
四、进化的分子基础4.1 进化的证据：同源性与系统发育通过比较不同物种之间的DNA序列，可以发现它们之间的相似性。
基因组进化ppt课件
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9
碱基异构式引起DNA的错配突变
A(a)
A(a)
C(i)
G(k)
C(ai)) T(k)
A(a, anti) T(k, anti)
A(i, anti) G(k, syn)
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C(a, anti) G(k, asynnti))
10
滑序复制
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11
1.1.2 化学因素引起的损伤
♦ 物理因素引起的损伤(电离辐射、紫外线、热诱变等) ♦ 化学因素引起的损伤（烷化剂、碱基类似物、嵌入试剂等）
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6
1.1.1 自发性损伤 复制错误是突变的基本来源
错配突变
纯化学的碱基配对差错率为：5％～10％
为维持基因组的稳定性，DNA 的复制必须增加几个 数量级，提高DNA复制的精确性有2种方法：
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21
♫ 多细胞生物的突变效应分为2类： 功能丧失：使蛋白质的活性降低或丧失(显性、隐性)；
显性导致遗传病，如Marfan综合症，产生异常 的结缔组织蛋白原纤维蛋白；
功能增益：突变提供一种异常蛋白质活性； 一般为显性； 多发生在调控区,如使1个或多个基因在错误的
组织中表达,导致细胞功能紊乱，或控制细胞周期的一 个或几个基因的过量表达,使细胞分裂失控引发癌症;
b. Indicate the chronology of change.
c. Identify phylogenetic relationships between organisms.
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2
基因组进化的分子基础:
突变 重组 转座
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3
本章主要内容
♫ 基因组进化的分子基础 ♫ 突变的分类及作用效应 ♫ 同源重组的简单过程及Holliday结构形成 的分子机制 ♫ 转座子的分类及作用机理
基因组的进化
POP’ BOB’
att位点
细菌DNA
BOP’
POB’
λ噬菌体基因组整合到大肠杆菌染色体DNA中
第一节
RPA
基因组进化的分子基础
RAD50 MRE11 NBS1
RAD52 RAD54
RAD51
哺乳动物DNA双链断裂重组模型
2.单链侵入 3.DNA合成
1.同源搜寻
DNA连接酶
解离酶
此机制中合成的DNA都是以同源 分子区段作为模板从断裂处开始拷贝， 这是基因转换的分子基础。因为由外 切核酸酶从缺口处开始切除的单链顺 序现在由未切割的同源分子单链所取 代。酵母中交配型的基因转换具有类 似的机制。
基因组进化的分子基础
Байду номын сангаас
2.2位点专一性重组
区段之间存在广泛的同源性并非重组的必要前提，在2个DNA 分子之间有时只有很短的共同序列也能起始重组过程，这类重组 称为位点专一性重组(site-specific recombination)。
2.3双链断裂重组模型
基因转换(gene conversion)的DNA双链断裂重组模型。
Kringle结构
使TPA与血纤维蛋 白结合，激活TPA 组织血纤维蛋白 溶酶原激活因子
使TPA与血纤维 蛋白凝块结合
使TPA刺激细胞增生 表皮生长因子
生长因子功能域
组织血纤维蛋白溶酶原激活蛋白模块
细菌的接合转移
供体菌F 菌毛蛋白与受体菌接触时，参与交配的细菌开始被联系在一起
细菌的接合转移机制
当整合的F 因子在OriT 处
果分析，转座因子常常产生不利的后果，因为转座因子插入到基因编码
区导致基因的失活。正是基于这一原因，大多数细胞中转座因子的活性 因甲基化而受到抑制。
分子进化与分子改造课件
序列比较 源于同一祖先DNA/氨基酸序列的两
条DNA/氨基酸序列，考察二者的差异。
序列差异
分子进化 以累计在DNA/氨基酸分子上的历史
信息为基础研究分子水平的生物进化过程和机制。
进化过程中分子突变的痕迹。
分子系统发育学（Molecular Phylogenetics）
分子系统学（Molecular
生物大分子进化速率相对恒定
随时间的改变主要表现为核苷酸、蛋白质一级结构的改变
不同物种同源大分子的分子进化速率大体相同，例如人与马的血
红蛋白氨基酸序列差异0.8×10-9/AA.a，人与鲤鱼0.6×10-9/AA.a
分子进化速率远远比表型进化速率稳定
生物大分子进化保守
功能重要的大分子在进化速率上明显低于那些功能不重要的
的进化速率r(t)
6、由此可以推断未知进化事件的发生时间
分子进化与分子改造课件
关于分子钟的讨论和争议
1、对长期进化而言，不存在以恒定速率替换的生物大分
子一级结构（基因功能的改变、基因数目的增加）
2、不存在通用的分子钟
3、争议
分子钟的准确性
中性理论（分子钟成立的基础）
分子进化与分子改造课件
分子进化与分子改造课件
分子进化与分子改造课件
三、分子钟
根据分子系统学研究与古生物学资料相结合，建立推论生
物进化事件发生的时间表。
假定分子进化速率r恒定，则分子进化改变量（替代数目
或替代率）与进化时间成正比。以两条序列为例：
d=2rt
其中，t是进化时间，d是这两条序列每个位点的替代数目
第十二章分子定向进化定向育种
二、蛋白质（酶）分子定向进化策略
（一）易错PCR技术
是指在体外扩增目的基因时，利用Tag酶的低保真度，同时调 整反应条件，提高镁离子浓度、加入锰离子、改变dNTP的比例浓度等 方法，以一定的频率向目的基因随机引入碱基错配，导致目的基因的 随机突变，构成突变库，然后选择或筛选出需要的突变体。关键是控 制目的基因的突变频率。
定向进化的原理
• 在待进化酶基因的PCR扩增反应中，利用Taq DNA聚合 酶不具有3’→5’校对功能的性质，配合适当条件， 以很低的酶 (或蛋白质)，从而排除其他突变体。
• 定向进化的基本规则是“获取你所筛选的突变体”。
(六) 酶法体外随机—定位诱变（random and extensive mutagenesis)
P324 273
(七)合成改组 （八）截断状模板重组延伸 （九）退火低核苷酸基因重排 （十）非依赖序列同源性的重组法三、定向进化的筛选方法1、常规的筛选方法
常规的筛选方法通常分为三种：表现型筛选、固相筛选和微培养 板筛选。
1、重叠延伸PCR（over-lap extension PCR) p316
2、大引物突变法(The megaprimer PCR method)
三、盒式突变
盒式突变（cassette mutagenesis)，又称片段 取代法（DNA fragment replacement)，利用目标 基因序列中适当限制酶切位点，插入各种合适的突 变DNA片段，用以取代目标基因中特定DNA片段。
理性设计仅适用于三维空间结构、结构和功能关系 比较清楚的蛋白质。
第二节 非理性设计------蛋白质（酶） 分子定向进化技术
非理性设计（directed evolution)：在不了解酶分子结构 信息、结构和功能之间关系的情况下，通过对酶基因的随机 突变和基因片段的重组等的方法来构建酶的突变库，然后通 过高通量筛选来获得有益突变的方法。
分子生物学(张海红)第12-13章 基因组进化的机制与模式
多细胞动物很少有多倍体
1) 多细胞动物基因组很少有多倍体报道, 产生 这一现象的原因可能同动物的发育模式有关. 动物发育为封闭式, 胚胎发育时几乎所有未来 的器官原基均在同一时间产生,需要高度协调. 多倍体带来的基因剂量的不平衡会对胚胎发 育产生致命的影响. 2) 植物的发育是开放式, 营养器官不断地重复 地产生, 生殖器官与营养器官是同源的, 因而 可以忍受多倍体带来的基因剂量不平衡的干 扰. 此外植物细胞可直接从外界吸收营养, 降 低了器官和组织彼此间相互依赖的程度.
2R假说
Susumu Ohno在 1970年首次提出 2R假说.他认为, 在脊椎动物进化 中, 曾经发生过 2次全基因组水 平的加倍. 比较 基因组顺序表 明, 无脊椎动物 基因成员在哺 乳动物35000个 基因中平均有 两个同源基因.
Bioessays. 2005 Sep;27(9):937-45
核糖体本质上是一个核酶--Ribozyme
RNase P
RNA 与 RNA 世界
RNA可以自我复制
体外 RNA分 子可以 催化 RNA复 制
See: Johnston et, Science 292: 13201325, 2001.
试管RNA分子进化，产生活性更强的RNA分子。
RNA
世 界 向
重 组 时 DNA 单 链 侵 入 同 源 双 链
RecA 与 DNA 结合后形成一个蛋白质包裹的 DNA 纤 丝，侵入同源双螺旋DNA形成D环结构。 D环 的中间产物是一个三链（triplex），侵入的多聚 核苷酸位于完整的双螺旋主沟内并与其配对的核 苷酸碱基建立氢键连接。
分叉前移的机制
叉点前移在5‘-A/TTG/C-3’顺序优先停止,该顺序在大肠杆菌基因组中 经常出现. 当RuvAB复合物离开叉点后, 两个RuvC蛋白取而代之,并完 成Holliday结构的解体任务. 交叉DNA中的异源配对双链必需交互切 割才能彼此分开, 切割事件在5‘-A/TTG/C-3’顺序的T和G/C之间.
基因组学期末试题
第一章一、单项选择题1. 下列不属于核苷酸的基本结构是（）A. 五碳糖B. 含氮碱基C. 磷酸基团D. 硫酸2. 碱基配对中A与T之间有几对氢键（）A．1B．2C．3D．43．核苷酸单体之间连接的键为（）A．二硫键B．氢键C．磷酸二酯键D．范德华力4．DNA所含有的核苷酸是（）A．dAMP、dTMP、dCMP、dGMP B．dAMP、dTMP、dCMP、UMP C．AMP、dTMP、GMP、UMP D．dTMP、CMP、GMP、UMP5. 碱基配对中C与G之间有几对氢键（）A．1B．2C．3D．46.在DNA双螺旋结构中，有（）种化学作用稳定双螺旋结构。
A. 1B. 2C. 3D. 47. 以下哪种生物基因组在生活史中有线性DNA与环状DNA两种状态。
A. 大肠杆菌染色体B. 叶绿体C. 哺乳类DNA病毒D. λ噬菌体染色体8. 二级结构中α螺旋，β折叠，转角的稳定性决定于（）A. 多肽链长度B. 多肽链中氨基酸形成的氢键C. 多肽链中氨基酸的数量D. 多肽链中氨基酸的种类9. 结构域介于蛋白质（）之间A. 1级和2级结构B. 2级和3级结构之间C. 3级和4级结构10. 以下不属于氨基酸残基化学修饰使蛋白质构象变化的是（）A. 糖基化B. 甲基化C. 乙酰基化D. 底物结合11. 当使DNA分子变性的外界条件撤销后，互补单链DNA恢复双链螺旋结构的过程为（）A. 突变B. 变性C. 杂交D. 重组12. 真核生物基因组DNA组分为非均一性，可分为集中类型（）A. 1B. 2C. 3D. 413. 高等真核生物高度重复序列DNA在氯化铯介质中作密度梯度离心时，可形成特意的（）A. 卫星带B. 辐射带C. 纺锤状D. 梭形14. 哺乳动物基因组有几大类中度重复基因（）A. 1B. 2C. 3D. 415.真核生物中大型基因有（）比例的重复序列A. 很高B. 较高C. 较低D. 很低16. 下列不同进化地位的生物C值分布范围最大的是（）A. 开花植物B. 支原体C. 昆虫D. 真菌17. Cot1/2=1/k表示特定DNA序列的（）A. 重复性B. 复杂性C. 单一性D. 稳定性18. 真核生物基因组DNA组分为非均一性，其类型不包括（）A. 快速变性组分B. 中间变性组分C. 居间变性组分D. 缓慢变性组分19. 快速变性组分代表了（）A. 高度重复序列B. 中度重复序列C. 单一序列D. 多样性序列20. 原核生物基因组重复序列的含量（）A. 很多B. 较多C. 很少D. 无21. 组成基因的DNA成分包括（）①编码初级转录物的全部序列。
生物进化的分子基础与机制
生物进化的分子基础与机制生物进化是生物学的核心研究方向之一，它可以帮助我们更好地理解生命起源和生命发展的规律。
生物进化的基础在于生物体的遗传信息，在这个进化的过程中，分子基础和机制成为了相对较为重要的研究方向。
本文将讨论生物进化的分子基础与机制。
1. 遗传物质基础生物进化的遗传物质基础在于DNA分子。
DNA是所有生命过程中的遗传物质，它携带着生物的遗传信息和遗传特征。
通过基因重组、新基因出现和突变等事件的发生，生物的DNA分子会随着时间不断地发生变化，从而产生进化的结果。
2. 分子演化模型为了更好地理解DNA分子在进化过程中的变化，研究者们就建立了一些分子演化模型。
其中，最著名的是氨基酸替代模型。
该模型认为，由于不同的氨基酸在构造中不同，因此在进化过程中，发生的突变也是不同的。
因此，对于不同种类的动物、植物和微生物，该模型可以通过比较不同物种之间相同氨基酸的数量以及不同氨基酸之间替代的概率来进行分子演化的分析。
3. 基因重组的机制基因重组是生物进化中的一种重要机制。
它是指生物体内部的DNA分子在复制和分裂的过程中，发生了一些随机的断裂和重新连接的事件，从而形成了新的遗传信息。
这个过程可以在基因水平和染色体水平上发生。
基因水平的重组主要涉及到DNA分子中的分支远端交换事件，该过程被称为基因重组。
染色体水平的重组包括了交叉重组和非交叉重组。
交叉重组是怀柔染色体的两个不同区域之间的交换事件，而非交叉重组就是在两个染色体之间进行的重组过程。
4. 基因变异与进化生物基因发生变异是生物进化中的另一个重要机制，该机制涉及到DNA分子的复制和突变事件。
通过基因变异，生物可以产生新的遗传信息，进而适应环境的变化。
基因变异的类型非常多，包括了点突变、插入、缺失等事件。
在进化的过程中，这些变异事件可以为生物体提供新的性状和特征，如果这些特征能够为生物体带来更好的适应环境的能力，那么这些特征将会被保留，传递给下一代。
5. 遗传漂变的影响遗传漂变是指小群体（例如种群）内部随机事件所造成演化结果的影响。
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为蛋白合成的终止密码子 连读突变：与终止突变正好相反，终止密码子变成指
令某一氨基酸的密码子，使翻译继续进行
◙ 突变对多细胞生物的影响
♫ 多细胞生物的细胞有2种类型： 体细胞 －－不参与时代间的遗传事件 种质细胞－－负责将遗传物质传递给下一代
• 逆转录转座子
以RNA为中介
DNA转座 ♫复制转座
♫ 保守转座
杂种分子形成后
细菌中,转座子切除 后留下的空缺不能修 复,供体分子降解
真核生物中,空缺由 双链断裂重组修复
逆转录转座
本章主要内容
♫ 基因组进化的分子基础 ♫ 突变的分类及作用效应 ♫ 同源重组的简单过程及Holliday结构形成 的分子机制 ♫ 转座子的分类及作用机理
1.1.1 自发性损伤
错配突变
纯化学的碱基配对差错率为：5％～10％
为维持基因组的稳定性，DNA 的复制必须增 加几个数量级，提高DNA复制的精确性有2种 方法：
♪ 渗入碱基的筛选 ♪ 错配碱基的校正
误导渗入
碱基异构式引起DNA复制过程的错误 -----自发突变
碱基异构式:
A(amino 氨基)
U.V.
…C T T A…
C U.V. H2O
U.V.
脱氨氧化
H+ + OH-
C(a)
U.V.
脱嘌呤
造
成
的
突
U A(a)
变
：
碱
基
替
代
、
缺
C(i) A(a)
失
、
重
复
、
移
框
1.2 突变的效应 ◙ 突变对基因组的影响
同义突变：没有改变产物氨基酸序列的密码子 错义突变：碱基序列的改变引起了氨基酸序列的改变
NH2OH (Hydroxylamine HA 羟胺)
HNH
H
HA
HNH H
H
O
H
O
HN
C(a)
HO
HN H
H
NH
H
O
HN
HO
C(i) A(a)
• 嵌合剂的质突变作用
吖啶橙 (Acridine Orange AO) 溴化乙锭 (Ethidium Bromide EB )
扁平染料分子
分子插入
TAO T
错误碱基
SOS 修复只是SOS反应的一部分
RecA在SOS反应 反应中起核心作用
RecA与LexA组成 调控环路
DNA 损伤
RecA受LexA的 部分抑制
RecA-P; 三种功能
a、 DNA 重组活性 b、 与S.S. DNA结合活性 c、 少数蛋白的proteinase活性
当DNA正常复制时 （无复制受阻，无DNA损伤， 无TT dimer） RecA-p不表现proteinase活性
置换
侵入
Loop切除 同化 异构化 分支迁移
位点专一性重组
大肠杆菌的位点专一 性重组(同源重组):
◘ att位点为 POP’(240bp) BOB’(23bp)
◘ 整合过程需要λ整合酶 （integrase Int）（λ编码） 和寄主的整合宿主因子IHF （integration host factor） 共同作用
♫ 多细胞突变产生的影响： 体细胞－－ 仅限其本身、不会影响后代及进化； 即使死亡，也有同类型的体细胞存在； 引起细胞无限增值的突变，使细胞分裂失 去控制，产生肿瘤； 种质细胞－－当代不会对个体表型产生重要影响，局 限于很小的器官； 可以传递给下一代，使子代个体所有细胞 都含有从亲代继承的突变；
♫ 多细胞生物的突变效应分为2类： 功能丧失：使蛋白质的活性降低或丧失；
1.3 超突变和程序性突变 SOS修复系统倾向增加突变
SOS repair 是一种错误倾向性极强的修复机制
是进化中形成的“ 丧失某些信息而存活总比死亡好一 些” 的措施
（正常状态下，SOS是关闭的）
SOS 修复机制 SOS 修复－－无模板指导的DNA复制 大剂量的紫外线照射，大量的二聚体产生
SOS系统诱导，错误潜伏的复 制超越二聚体而进行
O
OH
H
Br
:G
O
烯醇式enol
H
Br
:A
O
酮式Keto
5-BrU
AGCTTCCTA TCGAAGGAT
酮式5-BrU的渗入
AGCTBCCTA
TCGAAGGAT
第一轮复制
酮式到稀醇
式的转变
AGCTTCCTA AGCTBCCTA TCGAAGGAT TCGAGGGAT
第二轮复制
AGCTBCCTA TCGAAGGAT
生物进化的基本动力：突变 如果突变率太高－－基因组处于不稳定状态，不利于进化； 现存生物，包括低等生物和高等生物基因组的自发突变率 约为10－9－－－－这是各种因素综合作用的结果； 每个基因都有积累突变的风险，而大多数突变都是有害的， 因此生物含有的基因数越多，发生突变的几率越大，由此 判断平均突变率为生物的复杂性设定了一个上限； 群体遗传学家估计，根据DNA复制的忠实性，哺乳动物含 有基因数不超过60 000。
双链断裂重组模型
3. 转座
转座: 是基因进化的一种重要方式,它不是重组,但利用 了重组的过程,它是一段DNA或其拷贝从基因组的一个 位置转移到另一位置，并在插入位点两测产生1对很短 的正向重复序列
根据转座机制可分为2个大的范畴:
• DNA转座子
以DNA区段作为转座成分
又可分为复制转座和保守转座
显性、隐姓； 显性导致遗传病，如Marfan综合症，产生异常的
结缔组织蛋白原纤维蛋白；
功能增益：突变提供一种异常蛋白质活性； 一般为显性； 多发生在调控区,如使1个或多个基因在错误的组
织中表达,导致细胞功能紊乱，或控制细胞周期的一 个或几个基因的过量表达,使细胞分裂失控引发癌症;
◙ 突变率与生物的复杂性
转录时,非转录链则保持短暂单链暴露状态,增加了碱基突变的可能., 已知单链状态的胞嘧啶脱氨基的比例高于双链DNA上百倍,转录状态使 非转录链脱氨基比例增加4倍;
2.重组
同源重组 Holliday模型
“亲本链”
“重组体”
3‘ 5‘ 5‘ 3‘
5’
切割 Meselson-Radding模型 单链入侵模型（链转移模型）
当DNA复制受阻/ DNA damaged 细胞内原少量表达的RecA-p 与S.S, DNA结合
修复损伤
激活RecA-p的proteinase活性 LexA-p降解
RecA-p高效表达
SOS open
当DNA复制度过难关后
RecA-p很快消失
LexA gene on
SOS off
大肠杆菌的适应性突变
A(i, anti) A(a, syn) A(i, anti) G(k, syn)
G(e,i, anti) G(k, syn) G(e,i, anti) A(a, syn)
碱基异构式引起DNA的错配突变
A(a)
A(a)
C(i)
G(k)
C(ai)) T(k)
A(a, anti) T(k, anti)
A(imino 亚氨基) C(a)
G(keto 酮式)
G(enol 烯醇式) G(k)
T(keto)
T(enol-2’) or T(enol-4’)
C(i) G(e,i)
碱基异构式引起DNA复制的错配
正确配对 A(a) T(k)
G(k) CBiblioteka a)错误配对 A(a) C(i)
G(k) T(e)
A(i) C(a) G(e) T(k)
A·TG·C 转变
AGCTCCCTA TCGAGGGAT
烯醇式渗入为 G·CA·T 转变
• 碱基的化学修饰导致突变
又称化学突变剂： 亚硝酸（nitrous acid HNO2） 羟氨（hydroxylamine HA） 甲磺酸乙酯（ethyl mathanesulfonate EMS） N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍 （N-mathyl-N’-nitro-N-nitrosoguanidion NNG）
第十二章 基因组进化 的分子基础
基因组进化的分子基础: 突变 重组 转座
1. 突变 1.1 突变的机制
♦ 自发性损伤(复制中的损伤、碱基的自发性化学改变、 自发脱碱基、 细胞的代谢产物对DNA的损伤)
♦ 物理因素引起的损伤(电离辐射、紫外线、热诱变等) ♦ 化学因素引起的损伤（烷化剂、碱基类似物、嵌入试剂等）
-A
TTTCG -
-ATTTTTCG - AO -T
AAAGC-
-TAAAAAGC- EB -AT EB TTTTCG-
-TA X A- AAAGC
结果产生－－－移框突变
-ATTTCG -TAAAGC-
-ATX’TTTTCG-TAX AAAAGC-
物理因素引起的损伤
♪ 紫外线的致突变作用 ∧
---嘧啶二聚体 (TT dimer )
A(i, anti) G(k, syn)
C(a, anti) G(k, asynnti))
滑序复制
1.1.2 化学因素引起的损伤
• 碱基类似物（Base analog）
5-溴尿嘧啶(BrU) 5-Bromine Uracil
O
Br
2-氨基嘌呤(AP或2-AP) 2-Amino purine
NH2
造成子链差错率非均一性的主要原因:
♫ DNA双链复制的非对称性;
延滞链的复制总比先行链慢一拍,先行链在复制前只有很短的DNA 双链区解链,但延滞链却要求很长的一段单链暴露;