细胞水平上代谢调节

CYP2A6
CYP3A4
CYP2C
与药物代谢相 关的P450酶系
CYP1A2
CYP2D6
CYP2E1
代谢性药物-药物相互作用（DDIs）
●指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药 时, 在代谢环节产生干扰作用,使疗效增强甚至 产生毒副作用,或使疗效减弱甚至治疗失败。
●药物间相互作用中最常见的原因是CYP450s 的诱导和抑制。
竞争性抑制
发生在两种以上药物竞争同一种酶时，其临床 意义主要由药物的相对浓度和其他多种特异性 因素决定，如西米替丁和环内沙星都CYPlA2 对茶碱代谢的抑制剂，但西米替丁对茶碱代谢 的抑制作用比环丙沙星大得多。
有些药物可与不同的P450酶相结合或作为 其竞争性抑制剂,如奎尼丁可暂时将异喹胍 的快乙酰化转为慢乙酰化,但奎尼丁本身却 不被CYP2D6代谢,而是被CYP3A4代谢。
生理意义： ①代谢终产物反馈抑制反应途径中的酶，使代
谢物不致生成过多。 ②使能量得以有效利用，不致浪费。 ③使不同的代谢途径相互协调。
三、酶的化学修饰调节
酶分子肽链上的某些基团可在另一种酶 的催化下发生可逆的共价修饰从而引起 酶活性的改变，这个过程称为酶的酶促 化学修饰。
特点： ①酶蛋白的共价修饰是可பைடு நூலகம்的酶促应， 在不同酶的作用下，酶蛋白的活性状态 可互相转变 。 ②具有放大效应，效率较变构调节高。 ③磷酸化与脱磷酸是最常见的方式。
不可逆转的抑制
其机制可能与P450-MI络合物形成有关,如葡萄 柚汁中的呋喃香豆素类对CYP3A4的抑制作用, 引起钙通道阻滞剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、 环孢素、特非那丁,西沙必利等的血药浓度明 显增加所造成的毒性反应。
总结
药物在体内代谢,不论是何种方式,均有酶的参与。 与药物代谢关系最密切的是细胞色素P450酶系， 由于P450酶所催化的Ⅰ相反应是药物在体内代 谢的关键步骤,其活性决定药物的代谢速率,与药 物的清除率有直接的关系,如果代谢某种药物的 酶缺乏或受抑制时,可使该药物的血药浓度升高, 半衰期延长,导致毒副反应,两药被同一酶代谢或 其中之一被另一酶的抑制剂或诱导剂影响时,均 可导致药理效应的改变。
诱导机制
DNA转录水平增强。肝细胞浆中芳香烃受体 由两个亚单位组成,能以较高的亲和力与多环 芳香烃结合,形成复合物后转移到细胞核内激 活编码特定CYP的结构基因，从而使DNA转 录水平增强。
mRNA增加以及蛋白质翻译效率增加。
诱导机制
酶蛋白稳定性增加。通过触发CYP蛋白的调节 亚基使酶蛋白空间构象发生改变,从而稳定酶 蛋白。
一、细胞内酶的隔离分布
各类酶在细胞中有各自 的空间分布，或是与细 胞的某些结构（膜、颗 粒或纤维）相结合，或 是存在于胞液内，从而 使酶催化的代谢反应得 以有条不紊地进行，而 且相互协调和制约，收 到精确的调节。
二、关键酶的变构调节
某些物质能与酶分子上的非催化部位特异地结 合，引起酶蛋白的分子构象发生改变，从而改 变酶的活性，这种现象称为酶的变构调节。
CYP450s的诱导
当一种药物通过同一种或不同种酶的途径刺激 合用药物的生物转化时即发生诱导，如利福平 可诱导CYP3A4、CYP2C9，CYPlA2。
诱导剂通常对特定的CYP酶有专属性。有时， 一种药物除可对其他药物产生诱导作用外，也 可诱导自身的生物转化，如乙醇既是CYP2E1 的诱导剂，又是该酶的目标物。
四、酶量的调节
1、酶蛋白合成的诱导和阻遏
2、酶蛋白的降解
细胞色素P450酶系与代谢性药物相互 作用
细胞色素P450酶（CYP450s）
●是一类亚铁血红素—硫醇盐蛋白的超家族，它 参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的 外源性物质的代谢。主要存在于肝脏、肠道中；
●主要分布在内质网和线粒体内膜上，作为一种 末端加氧酶，参与了生物体内的甾醇类激素合成 等过程。
非竞争性抑制
某些药物经CYP450代谢活化后成为抑制性化 合物,再与CYP450形成相对稳定的复合物,使 CYP450处于一种非活性状态,由于作用时间相 对较长,这种相互作用具有更大的临床意义， 如大环内酯类药物,特别是红霉素及其前体药 物与CYP3A4形成P450-MI络合物而抑制 CYP3A4的活性,从而降低某些也经CYP3A4代 谢的并用药物的清除。
CYP450s的抑制
药物进入体内大约有73％是通过代谢消除，而 这其中的3/4是由细胞色素P450酶代谢。因此 CYP450s的抑制作用是引起药物相互作用最 主要的原因之一。
酶抑作用的产生有赖于抑制剂的半衰期、抑制 剂血浓度达稳态时间和被抑制药物血浓度达到 稳定所需时间
CYP450s的抑制分为三种：竞争性抑制、非 竞争性抑制和不可逆转的抑制。
双向诱导调节机制。是一种特殊的诱导机制, 即有些诱导剂使某种CYP先受抑制,随之出现 诱导,多次给药后诱导与抑制耦联发生,最后净 效应使CYP水平升高。
诱导机制
通过核受体介导（AhR，CAR，PXR，PPAR）。 参与药酶诱导的核受体，与相应的配基结合
和激活，受体-配基复合物结合到靶基因启动区 域的相应单元上，调节相应蛋白的mRNA转录， 进而调节蛋白的表达。
细胞水平上的代谢调节
主要内容
1、细胞水平上的代谢调节——酶水平上的调 节
2、细胞色素P450酶系与代谢性药物相互作用
细胞代谢
细胞是生物机体的结构和功能单位，因此，细 胞代谢是一切生命活动的基础。
细胞代谢包括物质代谢、能量代谢和信息代谢。
物质代谢
物质代谢是生物体实现与外界环境的物质交换、 自我更新以及机体内环境相对稳定，保证各种 生命现象和生理功能的化学基础，是生命的基 本特征。
酶的诱导可增加生物转化率，从而降低药物的 浓度，通常表现为药物作用降低；若代谢形成 活性药物则可增加药物的作用或毒性。
酶的抑制可增加药物的浓度，延长药物作用时 间，引起药物毒性反应的增加。
酶的诱导或抑制数量有个体差异，种族、年龄、 疾病、基因的多态性，诱导剂的半衰期和剂量， 以及肝功能等都对其有影响。
物质代谢包括合成代谢与分解代谢两方面，并 处于动态平衡。
代谢调节
机体各种物质代谢为适应内外环境变化，有条 不紊的进行，不断对各种物质代谢的强度、方 向和速率进行精细调节，即代谢调节；
代谢调节是生命的重要特征。
代谢调节分为三个层次： 1、细胞水平调节
2、激素水平调节
3、整体水平调节
细胞水平的代谢调节