抗乙肝病毒新药临床试验的一般考虑
中药新药临床有效性研究的一般原则
中药新药临床有效性研究的一般原则程龙【摘要】探讨如何认识有效性、为什么无效的药物被认为“有效”谈起,说明中药新药临床试验需要考虑的关注点.提出确定“试验目的”为试验设计的首要问题；临床试验设计要遵循认识事物的规律,遵循药品研发规律,分期试验,由未知到已知、由探索到验证,并遵循随机、对照、盲法原则.本文结合审评工作,总结了临床试验设计不合理的8种主要表现,以避免今后临床试验设计再出现类似错误.同时,由于现行法规首次提出了“临床试验结果具有生物统计学意义”的技术要求.本文对假设检验类型进行了详细的分析,建议研究者在立项的时候就应该根据不同的研究目的,选择适当研究比较类型,注意非劣效、等效和优效性设计三者之间的联系和区别,选择合适的对照组.【期刊名称】《中国中医基础医学杂志》【年(卷),期】2012(018)004【总页数】3页(P437-438,440)【关键词】中药;注册管理补充规定;临床研究;新药【作者】程龙【作者单位】国家食品药品监督管理局药品审评中心中药民族药临床部,北京100032【正文语种】中文【中图分类】R28有效性是药品的生命力，如何认识其有效性?如何避免错误评价?如何排除混杂的干扰因素，这都是临床试验的出发点。
本文结合新法规的制定中药有效性研究的一般原则，不当之处敬请指正。
1 如何认识有效性近些年若有闲暇时间，作者会看一些中医的医案。
不轻信“效如桴鼓”的评价，用药品评价的角度来看，别有一番风味。
如“石淋”按照西医疾病可能是泌尿系结石，仅仅症状消失并没有很大的临床意义，而是“石出”有效。
名老中医岳美中有几例医案确实用药数剂有“沙石随尿而下”，并有X线为证，反映了中药的一定疗效。
鉴于中药临床特点，作为诊断制剂研发中成药的案例较少，为便于理解笔者将中药有效性集中在“某种干预措施给患者带来的好处”这一方面进行讨论。
有效性研究和评价是一个非常复杂的课题。
因为所谓的干预可以是单独的，也可以是联合的。
百灵乙肝新药进入临床试验阶段
百灵乙肝新药进入临床试验阶段
上市药企在乙肝治疗药物研发方面正不断取得新的进展。
昨日，从国家食药监局获悉，贵州百灵的重磅化药替芬泰的最新状态变更为审批完毕- 待制证。
这意味着公司1.1 类创新药替芬泰在治疗乙肝方面取得重大研发突破，获得国家药监部门认可，正式进入临床试验阶段。
我们还未收到替芬泰的临床批件，但公司对这个药很期待，其他细节因还未收到通知，暂不方便透露。
贵州百灵投资者关系部相关人士这样表示。
据熟悉药品审批流程的知情人士介绍，通常从宣布审批完毕-待制证到批件已发需要1-2 周时间，然后再从省厅发放到企业手里，也就是说，不出意外的话，贵州百灵将在1 个月内将收到替芬泰的临床批件。
自上市到现在，贵州百灵替芬泰（原名Y101）取得的每个进展，都牵动资本市场的敏感神经。
2012 年11 月29 日，贵州百灵曾公告称，Y101 已完成临床前研究，预计能在年底前申报化药一类新药临床批件。
公告次日，贵州百灵股价涨停报收。
而最初的吸引力来自公司招股书的介绍，即Y101 是在苗药药材马蹄
金提取物马蹄金素的药物原理上合成的新型化学药，医学用途是治疗乙肝。
据悉，Y101 由公司与贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室、天津药物研究所、解放军302 医院合作开发，从立项到研发已有10 多年历史，屡次获得国家级重点新药专项和贵州省当地专项扶持资金，如1999 年、2007 年两次入选国家自然科学基金项目、2008 年科技部国际合作项目、2011 年的重大新药创制国家科技重大专项子课题。
据招股书介绍，Y101 研究项目的学术带头人为天津药物研究院刘昌孝。
乙肝治疗药物的研究进展及临床评价
一、乙肝治疗药物的现况
1、干扰素类：干扰素是人体细胞受到病毒攻击时产生的一种物质，能够增强 人体的抗病毒能力。在乙肝治疗中，干扰素作为一类重要的抗病毒药物，通过 抑制病毒的复制，帮助恢复肝功能。然而，干扰素的治疗效果存在个体差异， 且常伴有一些严重的副作用。
2、核苷类似物：核苷类似物是一类直接抑制乙肝病毒复制的药物，如拉米夫 定、阿德福韦酯等。这类药物起效快，对病情较重的患者有显著的治疗效果。 然而，长期使用可能会出现耐药性。
参考内容三
基本内容
糖尿病的临床分型是糖尿病诊断和治疗的关键。目前，糖尿病的分型主要包括 以下几种： 1型糖尿病：多发生在年轻人和儿童中，发病机制为胰岛素绝对不 足，需要终身使用胰岛素治疗。
2型糖尿病：多发生在成年人中，尤其是40岁以上的人群，多由胰岛素抵抗和 胰岛素分泌不足引起，需要综合治疗。
另一个重要的研究方向是联合治疗和新老药物的组合使用。这种方法可以帮助 提高治疗效果，减少单一药物的剂量和副作用。同时，对于特殊人群如儿童、 孕妇和肝病终末期患者的治疗也需要特别，因为这些人群在药物治疗上面临更 高的风险和挑战。
此外，从预防角度出发，提高公众对乙肝的认知和理解也是至关重要的。通过 教育和宣传，我们可以增强人们对乙肝的预防意识，提高乙肝疫苗接种的覆盖 率，从而减少乙肝的传播和影响。
3、免疫调节剂：免疫调节剂通过调节人体的免疫系统，增强身体的抗病毒能 力。目前，一些新型的免疫调节剂正处于临床试验阶段。
二、乙肝治疗药物的研究进展
1、GLS4：甲磺酸莫非赛定（GLS4）是一款由广东东阳光药业有限公司自主研 制的HBV衣壳抑制剂。据中国药物临床试验登记与信息公示平台信息显示，该 公司已启动了一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照IIIa期临床试验， 以评估GLS4胶囊/利托那韦片联合核苷类药物与核苷类药物单药相比，在慢乙 肝受试者中的有效性和安全性。如果GLS4的临床试验成功，将为乙肝治疗提供 一种全新的策略。
乙肝新药三期临床实验
乙肝新药三期临床实验近年来，乙肝病毒感染成为全球关注的公共卫生问题。
为了提高治疗乙肝的效果，科研人员们不断努力寻找新的治疗方法。
在这方面，乙肝新药的三期临床实验起到了至关重要的作用。
本文将详细介绍乙肝新药三期临床实验的相关信息。
一、乙肝新药三期临床实验的定义及意义乙肝新药的三期临床实验是指对新开发的乙肝药物在大规模人群中的有效性和安全性进行研究的过程。
这一阶段的实验通常在研究药物的临床效果和副作用方面提供最有力的证据，是获得药品上市许可的重要依据。
乙肝新药三期临床实验的意义在于评价新药治疗乙肝的有效性和安全性，为患者提供更好的治疗选择。
同时，基于实验结果，政府和卫生部门可以制定更科学有效的策略和政策来控制乙肝的传播。
二、乙肝新药三期临床实验的步骤1. 设计实验方案：在进行乙肝新药三期临床实验之前，科研人员需要制定详细的实验方案。
该方案应包括研究目的、实验设计、研究人员、样本数量、实验时间等重要内容，以确保实验的科学性和可行性。
2. 招募患者：在实施实验之前，科研人员需要广泛宣传并招募符合实验条件的乙肝患者。
招募过程应符合伦理规范，保护患者的权益和隐私。
3. 随机分组：为了确保实验的随机性和可比性，科研人员将乙肝患者随机分成治疗组和对照组。
治疗组接受乙肝新药的治疗，对照组接受现有的标准治疗或安慰剂。
4. 实施实验：根据实验方案安排，治疗组和对照组的患者按照指定的方法和剂量接受相应的药物治疗。
同时，科研人员还需要记录各种指标的变化情况，如乙肝病毒载量、肝功能指标等。
5. 数据分析与评估：实验结束后，科研人员需要对实验数据进行统计和分析。
通过比较治疗组和对照组在药效和安全性方面的差异，评估乙肝新药的效果和副作用。
三、乙肝新药三期临床实验的需注意事项1. 伦理审查：乙肝新药三期临床实验需要通过伦理委员会的审查和批准。
该委员会会评估实验的科学性、风险与收益平衡、患者权益保护等问题。
科研人员必须遵循伦理准则，确保实验符合伦理规范。
新药临床研究
新药临床研究(总分：83.00，做题时间：90分钟)一、A1型题(总题数：54，分数：54.00)1.新药是指：∙A．我国未生产过的药品∙B．改变剂型的药品∙C．改变给药途径的药品∙D．未曾在中国境内上市销售的药品∙E．增加新的适应证的药品（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：2.I期临床试验的内容：∙A．初步的临床药理学试验∙B．初步的临床药理学及人体安全性评价试验∙C．初步的人体安全性评价试验∙D．治疗作用初步评价阶段∙E．初步评价药物对适应证患者的治疗作用和安全性（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：3.化学药品第12号申报资料为样品的检验报告书，在临床研究前报送资料时可提供至少几批样品的自检报告∙A．1批∙B．2批∙C．3批∙D．4批∙E．5批（分数：1.00）A. √B.C.D.E.解析：4.药物的临床研究包括∙A．临床试验和安全性试验∙B．生物等效性试验和药理试验∙C．临床试验和生物等效性试验∙D．安全性试验∙E．药理试验（分数：1.00）A.B.C. √D.E.解析：5.临床试验分为I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，申请新药注册时∙A．必须进行I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验∙B．可以只进行I、Ⅱ期临床试验∙C．可以只进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验∙D．可以只进行Ⅲ、Ⅳ期临床试验∙E．可以只进行Ⅱ、Ⅳ期临床试验（分数：1.00）A.B.C. √D.E.解析：6.药物的临床研究中要求减少研究病例数，必须经哪个单位批准：∙A．国家药品监督管理局批准∙B．省、市药品监督管理局批准∙C．国家药品监督管理局和卫生部共同批准∙D．卫生部批准∙E．国家中医药管理局（分数：1.00）A. √B.C.D.E.解析：7.属化学药品注册分类3和4的新药，应进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验，多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于∙A．50例∙B．60例∙C．70例∙D．80例∙E．100例（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：8.药物临床研究被批准后，应当在几个月内实施∙A．6个月∙B．12个月∙C．18个月∙D．24个月∙E．36个月（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：9.新药应当进行的临床试验：∙A．I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期∙B．I、Ⅱ、Ⅲ期∙C．Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期∙D．I、Ⅱ期∙E．Ⅱ、Ⅲ期（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：10.Ⅲ期临床试验的内容可以：∙A．最终为药物注册申请提供充分依据∙B．初步评价药物对适应证患者的治疗作用和安全性∙C．评价在特殊人群中使用的利益与风险关系∙D．改进给药剂量∙E．考察药物上市后的疗效（分数：1.00）A. √B.C.D.E.解析：11.符合新药报批人体生物利用度实验参数要求的叙述为∙A．药物动力学参数均应由计算得到∙B．AUC应当用积分方程计算得到∙C．Cmax和Tmax应当使用实测值∙D．双隔室模型的动力学参数α、β具有实际动力学意义∙E．T1/2的数据不能由缓控释制剂的药动学数据得到（分数：1.00）A.B.C. √D.E.解析：12.化学药品注册分类中"改变给药途径已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的制剂"属于∙A．注册分类I-4∙B．注册分类Ⅱ∙C．注册分类Ⅲ-1∙D．注册分类Ⅲ-3∙E．注册分类V（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：13.报送国家药品监督管理局的药品注册申报资料中需几套完整的资料∙A．1套∙B．2套∙C．3套∙D．4套∙E．5套（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：14.申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进行临床研究，需要进行临床研究的中成药和生物制品，应当进行∙A．生物等效性试验∙B．临床试验∙C．安全性试验∙D．长期毒性试验∙E．药理试验（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：15.评价药物制剂的有效性和安全性最重要的三个药物动力学指标为∙A．AUC、V、Tmax∙B．T1/2、V、F∙C．Tmax、V、Tmax∙D．AUC、Cmax、Tmax∙E．T1/2、Cmax、Tmax（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：16.为保障受试者的权益，应采取的主要措施：∙A．伦理委员会和知情同意书∙B．知情同意书∙C．伦理委员会∙D．药事委员会∙E．医疗鉴定委员会（分数：1.00）A. √B.C.D.E.解析：17.生物利用度是∙A．以药效学的实验方法研究药物进入血液循环的速度和程度∙B．以药物动力学的实验方法研究药物进入血液循环的速度和程度∙C．以药物动力学的实验方法研究药物在体内的利用程度∙D．以药物动力学的实验方法研究药物在体内的分布速度和程度∙E．以药效学的实验方法研究药物在体内的分布速度和程度（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：18.在申报化学药品注册分类V时,药学研究资料中可以免报的项目为∙A．7∙B．9∙C．12∙D．13∙E．15（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：19.试验用药品的使用记录应包括：∙A．数量、装运、递送、接受、分配、应用后剩余药品的回收与销毁∙B．应用后剩余药品的回收∙C．应用后剩余药品的销毁∙D．数量、接受、分配∙E．数量、装运、递送、接受（分数：1.00）A. √B.C.D.E.解析：20.符合生物利用度和生物等效性实验要求的选项为∙A．标准曲线应当至少7个浓度组成∙B．提取回收率可以低于70%,只要证明其重复性良好即可∙C．精密度要求应当与一般的化学分析要求一致∙D．只要考虑样品在室温条件下的稳定性即可∙E．只要实验前证明了分析方法的适用性,该方法即可在任何情况下使用（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：21.药物的临床研究自批准后应当在多长时间内完成：∙A．1年∙B．2年∙C．1.5年∙D．2.5年∙E．3年（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：22.在新药的人体生物利用度在试验过程中,为了保证实验数据的可靠∙A．受试者的生活习惯应当继续保持，不应禁烟禁酒∙B．不应禁食禁水∙C．不应进食进水∙D．应禁食不禁水∙E．应禁水不禁食（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：23.新药的临床研究应当从以下单位中选择：∙A．三级以上医院∙B．三级甲等以上医院∙C．具有知名专家的医院∙D．具有药物临床试验资格的机构∙E．有教学能力的医院（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：24.符合生物利用度计算公式的是∙A．绝对生物利用度F=AUCT·Div/AUCiv·DT ∙B．绝对生物利用度F=AUCT·DT/AUCiv·Div ∙C．绝对生物利用度F=AUCiv·DT/AUCT·Div ∙D．相对生物利用度F=AUCT·Div/AUCiv·DT ∙E．相对生物利用度F=AUCT·DT/AUCiv·Div（分数：1.00）A. √B.C.D.E.解析：25.Ⅳ期临床试验的目的是：∙A．为药物注册申请提供充分依据∙B．验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性∙C．考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应∙D．考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量∙E．评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：26.以下符合进行生物利用度实验的人体受试者的要求叙述是∙A．受试者只能选择男性∙B．受试者的年龄应选18～40岁的成年健康者,同一批受试者的年龄不宜超过10岁∙C．受试者的身高一般不作特别要求，但同一批受试者的身高不宜超过10%∙D．实验前并不要求禁烟禁酒∙E．受试者的实验例数应不少于100例（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：27.符合药物动力学实验研究的叙述为∙A．不能用代谢产物求算生物利用度∙B．表观分布体积是指人体体液具有的确切体积∙C．多次给药的达稳态的时间由计算得到∙D．AUC应当用梯形法计算得到∙E．消除速度常数只能由静脉注射给药得到（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：28.符合生物利用度和生物等效性实验要求的选项为∙A．生物利用度和生物等效性实验过程中,应当不禁水,受试者想喝多少喝多少∙B．多次给药时,受试者只要在饭前服用受试药品即可∙C．生物利用度和生物等效性实验只能采用男性健康志愿者，绝对不可以选用妇女、儿童或老年人∙D．生物利用度和生物等效性实验的受试例数为18～24例，特殊情况必须采用100例以上∙E．绝对生物利用度实验的参比制剂只要是注射剂即可（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：29.新药临床研究必需经：∙A．国家药品监督管理局批准∙B．省、市药品监督管理局批准∙C．国家药品监督管理局和卫生部共同批准∙D．新药研究单位和药物临床试验单位签订合同∙E．药物临床试验单位同意（分数：1.00）A. √B.C.D.E.解析：30.对于新药，进行人体生物利用度试验的制剂的要求是∙A．试验制剂应是在符合GMB要求的环境下中试生产的产品∙B．试验制剂应是在实验室条件下制备的小试样品∙C．在进行绝对生物利用度实验时,参比制剂如果没有静脉注射剂则可以选用没有首过效应的制剂，例如：吸入制剂、直肠给药制剂等∙D．进行相对生物利用度实验时,必须选用相同给药途径的制剂，如没有则可以选用实验室自制样品∙E．进行相对生物利用度实验的样品不必经过国家药政主管部门批准（分数：1.00）A. √B.C.D.E.解析：31.Ⅱ期临床试验的内容：∙A．治疗作用确认阶段∙B．初步评价药物对适应证患者的治疗作用和安全性∙C．进一步验证药物对适应证患者的治疗作用和安全性∙D．初步的人体安全性评价试验∙E．改进给药剂量（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：32.符合新药报批人体生物利用度实验设计要求的叙述为∙A．生物利用度研究的用药剂量一般与临床用药剂量一致，但特殊情况可适当增加剂量∙B．生物利用度研究的用药剂量必须按照高、中、低三个剂量分别进行研究，以考察剂量对生物利用度的影响∙C．两个试验周期至少应间隔受试药物的2～3个半衰期．通常间隔1～2天∙D．进行多次给药生物利用度研究时，确定稳态时间时应通过计算而得到∙E．受试期间受试者因为身体较为虚弱，进餐应当多提供高脂肪、高蛋白食物（分数：1.00）A. √B.C.D.E.解析：33.以下符合进行生物利用度实验的人体受试者的要求叙述是∙A．除特殊作用的药物外，一般应选择男女各半∙B．受试者的年龄应选18～60岁的成年健康者，同一批受试者的年龄不宜超过30岁∙C．试者的体重一般不作特别要求，但同一批受试者的体重不宜超过30%∙D．实验前应停止一切药品和禁止饮酒，但并不要求禁烟∙E．受试者的实验例数一般要求18～24例（分数：1.00）A.B.C.D.E. √解析：34.临床研究中的试验药品：∙A．不得在市场上销售∙B．不得在医院销售∙C．不得在定点药店销售∙D．不得在社区药店销售∙E．不得非试验单位销售（分数：1.00）A. √B.C.D.E.解析：35.符合新药报批人体生物利用度实验要求的叙述为∙A．进行单次给药生物利用度研究时,实验前一天应当开始禁食(至少24小时)，次日早晨随食物一起服用药物∙B．进行单次给药生物利用度研究时,服药4小时后统一进食，用200～250ml的温开水送服药物∙C．进行单次给药生物利用度研究时,除服药时饮用水外，实验期间不得再饮用水，以防止血药浓度波动∙D．进行多次给药生物利用度研究时,药物和食物应当一同服用∙E．进行多次给药生物利用度研究时,食物应由受试者自行决定（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：36.符合新药报批人体生物利用度实验要求的叙述为∙A．在利用高效液相色谱法测定样品过程中,如果样品中内源性物质干扰样品的测定，但内源性物质的响应信号重复性较为一致,也可以认为该分析方法合理∙B．对生物样品进行分析的精密度可以适当放宽,可以达到15%，甚至20%∙C．对生物样品进行分析的回收率实验中,一般来说采用方法回收率和提取回收两种方法，但实际上两者的测定目的是一样的∙D．对生物样品进行分析的稳定性实验可以不必考虑冻融实验∙E．人体生物利用度实验追踪的物质必须为药物原型物质,不应追踪代谢产物或衍生化物（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：37.符合新药报批人体生物利用度实验要求的叙述为∙A．选用测定样品必须为血浆∙B．采样时间越长越好,最好应持续到测定时超出测定的灵敏度为止∙C．取血时间点宜越密越好,以保证数据的真实可靠∙D．总采样点最少不应少于10个,且分布要合理∙E．采样点的分布只需照应到分布相和消除相即可（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：38.符合药物动力学实验研究的叙述为∙A．单隔室和双隔室的体内吸收百分率的计算公式应当是一样的∙B．如果药物原型在体内易于代谢,如果在测定时不能阻止代谢过程,应当尽可能测定活性代谢产物∙C．如果不能通过测定有效成分计算生物等效性的目的,应当用药效来判断,其受试者的人数应当与生物等效性试验人数相同∙D．体内外相关实验的相关系数必须要大于0．99∙E．生物等效实际是指人体吸收速度的等效（分数：1.00）A.B.C. √D.E.解析：39.当国家药品监督管理局作出修改临床研究方案、责令暂停或终止临床研究的决定时，申请人或临床研究单位如有异议，可在几日内提出意见并书面说明理由∙A．5日∙B．10日∙C．15日∙D．20日∙E．30日（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：40.属化学药品注册分类1中"新的复方制剂"，如长期毒性试验显示其毒性不增加，毒性靶器官也未改变，可免报的资料为∙A．22号资料∙B．23号资料∙C．26号资料∙D．27号资料∙E．28号资料（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：41.新药审评合格取得试生产批文后，其试生产期为∙A．6个月∙B．10个月∙C．一年∙D．两年∙E．三年（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：42.在新药监测期内使用该药品，发现有严重质量问题或非预期的不良反应，必须及时向哪个部门报告：∙A．国家药品监督管理局∙B．省、自治区、直辖市药品监督管理局∙C．药品不良反应中心∙D．省、自治区、直辖市卫生局∙E．药品生产单位（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：43.属化学药品注册分类1和2的新药，应当进行临床实验，其中Ⅲ期临床试验的最低病例数为∙A．20至30例∙B．100例∙C．200例∙D．300例∙E．2000例（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：44.符合药物动力学实验研究的叙述为∙A．隔室模型是基于将人体的各解剖部位特定划分为不同的"室"的结果,它完全符合人体的生理特征∙B．非隔室模型得到的数据并没有多少参考价值∙C．表观分布体积并不是人体确切有该体积的体液∙D．消除速度常数只能由静脉注射给药得到∙E．多次给药的达稳态的时间由计算得到（分数：1.00）A.B.C. √D.E.解析：45.符合新药报批人体生物利用度实验要求的叙述为∙A．常用的分析方法有色谱法、高效液相色谱法、气相色谱法、液质连用色谱法、比色法、放射免疫法、微生物法等∙B．最常用的分析方法有色谱法：高效液相色谱法、气相色谱法、液质连用色谱法等，但由于精密度的原因，放射免疫法、微生物法不应选为进行人体生物利用度实验方法∙C．对分析方法灵敏度的要求是必须能够检测出经7个半衰期消除血样中的药物浓度∙D．标准曲线如果不能覆盖整个待测样品的浓度范围,可以做多条标准曲线，求出标准方程,但相关系数不应小于0.99∙E．标准曲线的浓度跨度范围不应超过10倍（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：46.新药临床研究中，发生严重不良反应的应在多长时间内上报?∙A．24小时∙B．2天∙C．3天∙D．4天∙E．5天（分数：1.00）A. √B.C.D.E.解析：47.药物临床研究中，伦理委员会所有会议及其决议的书面记录，需保存至临床试验结束后几年：∙A．3年∙B．4年∙C．5年∙D．6年∙E．2年（分数：1.00）A.B.C. √D.E.解析：48.新药申请被国家药监局退审后多长时间后允许重新申请∙A．1个月∙B．3个月∙C．6个月∙D．10个月∙E．一年（分数：1.00）A.B.C. √D.E.解析：49.符合新药报批人体生物利用度实验要求的叙述为∙A．生物利用度的计算结果只能由血药浓度得到∙B．不能用代谢产物求算生物利用度∙C．缓控释制剂的药动学参数除一般的外,还应提供可以描述缓控释制剂特殊释放行为的动力学参数∙D．生物等效性评价采用双单侧检验,对AUC和Cmax直接进行统计分析∙E．若受试制剂的AUC的95%的可信限在标准参比制剂的95%～105%的范围内,可以认为两种制剂生物等效（分数：1.00）A.B.C. √D.E.解析：50.符合生物利用度和生物等效性实验要求的选项为∙A．仿制缓控释制剂生物等效性试验的参比制剂必须选用国外市售相同产品∙B．创新缓控释制剂生物等效性试验的参比制剂可以选用符合国家标准的自制普通制剂∙C．多次给药实验判断达稳态时,应当测定服药后的达峰浓度∙D．多次给药实验判断达稳态时,应当测定服药前的峰谷浓度∙E．缓控释制剂生物等效性试验的受试制剂应当选用实验室自制样品,并经药品检验所复核批准（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：51.根据，于2003年申报的新药，其临床研究申请编号的形式是∙A．CXL2003XXXX∙B．CXb2003XXXX∙C．CXS2003XXXX∙D．X03XXXXX∙E．F03XXXXX（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：52.新药以人为对象的研究必须符合：∙A．赫尔辛基宣言∙B．"赫尔辛基宣言"和"人体生物医学研究国际道德指南"∙C．人体生物医学研究国际道德指南∙D．研究者制定的条件∙E．医学伦理学（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：53.药物临床研究必须执行的法规GCB为∙A．《药品非临床研究质量管理规范》∙B．《药品生产质量管理规范》∙C．《药品临床试验管理规范》∙D．《药品研究试验记录暂行规定》∙E．《药品临床研究若干规定》（分数：1.00）A.B.C. √D.E.解析：54.在申报资料项目表中的"±"指的是∙A．必须报送的资料∙B．可以用文献综述代替试验资料∙C．可以免报的资料∙D．按照说明的要求报送资料∙E．按照附件的要求报送资料（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：二、B1型题(总题数：0，分数：0.00)三、通过合成或半合成方法制得的新药的临床试验A．20～30例B．300例C．100例D．1000例E．50例(总题数：4，分数：2.00)55.Ⅲ期临床试验的最低病例数（分数：0.50）A.B. √C.D.E.解析：56.I期临床试验的最低病例数（分数：0.50）A. √B.C.D.E.解析：57.Ⅳ期临床试验的最低病例数（分数：0.50）A.B.C.D. √E.解析：58.Ⅱ期临床试验的最低病例数（分数：0.50）A.B.C. √D.E.解析：四、X型题(总题数：27，分数：27.00)59.临床研究管理中下面说法正确的有（分数：1.00）A.临床研究用药的使用由申请人负责B.研究者必须保证所有研究用的药仅用于该临床研究的受试者√C.临床研究者可根据临床需要自行改变研究方案中的用量D.研究者不得把研究用药转交给任何非临床研究参加者√E.临床研究用药可销售解析：60.药物临床研究的研究者：（分数：1.00）A.负责研究药物的使用√B.不得把研究用药物转交非临床研究参与者√C.其用法与用量应符合研究方案√D.应依据受试者药物反应及时调整药量E.应依据受试者药物反应及时调整用法解析：61.境外申请人在中国进行国际多中心药物临床研究的，应当按照本办法向国家药品监督管理局提出申请并符合下列规定（分数：1.00）A.临床研究用药物应当是已在境外注册的药品或者已进入Ⅱ期或者Ⅲ期临床试验的药物√B.国家药品监督管理局受理境外申请人提出的尚未在境外注册的预防用疫苗类新药的国际多中心药物临床研究申请C.在中国进行国际多中心药物临床研究时，在任何国家发现与该药物有关的不良反应和预期不良反应，申请人应当按照有关规定及时报告国家药品监督管理局√D.临床研究结束后，申请人应当将完整的临床研究报告报送国家药品监督管理局√E.国际多中心药物临床研究取得的数据，用于在中国进行药品注册申请，必须符合《药品管理法》《药品管理法实施条例》及本办法有关临床研究的规定，申请人只需要提交多中心临床研究在中国的那部分资料解析：62.新药临床研究的审批过程中申请人的职责是（分数：1.00）A.完成临床前研究√B.填写《药品注册申请表》√C.对抽取的样品进行检验D.向所在地省级药监局如实报送有关资料√E.报送药物实样√解析：63.申请人对下述药品注册申报资料应当同时提交电子文本（分数：1.00）A.中药、天然药物：项目1、3～7、19和29 √B.化学药品：项目1、3～7、19和28C.治疗用生物制品：项目1、3～7、16、29、35和36 √D.预防用生物制品：项目1、3～7、13、15和17E.补充申请：新的药品标准、说明书及包装、标签样稿解析：64.属于化学药品注册分类3的是（分数：1.00）A.新的复方制剂B.已在国外上市销售的原料药及其制剂√C.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂D.改变给药途径并已在国外上市销售的制剂√E.由已上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物解析：65.化学药品注册申报资料项目10质量研究工作的试验资料及文献资料包括（分数：1.00）A.纯度检查√B.剂型选择C.工艺流程D.含量测定√E.方法学验证√解析：66.多个单位联合研制的新药允许（分数：1.00）A.多个单位重复申请注册B.其中一个单位申请注册，其他单位不得重复申请√C.治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药在联合申请注册批准后，每个品种可由多个单位生产D.需要联合申请注册的，应当共同署名作为该新药的申请人√E.治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药在联合申请注册批准后，每个品种只能由一个单位生产，同一种的不同规格可分由不同单位生产解析：67.化学药品注册分类I至V类新药审批的一般程序是（分数：1.00）A.提供符合规定的综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料、临床研究资料,向SFDA申请临床试验批文√B.申办者选择或由SFDA指定具有资质的国家药品研究基地为临床研究单位√C.取得SFDA批文后进行临床研究(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期) √D.提供临床研究资料及临床前研究资料,经审评合格取得试生产批文试生产期间进行药品生产质量观察及Ⅳ期临床试验,并在试生产满前3个月,提供有关资料申请转正√E.审批合格后转为正式生产√解析：68.新药临床研究的审批过程中属于国家药监局的职责有（分数：1.00）A.组织对研制情况及条件进行现场考察，抽取检验用样品B.组织药学医学和其他技术人员，对新药进行技术审评√C.填写《药品注册申请表》D.完成临床前研究E.以《药物临床研究批件》的形式，决定是否批准其进行临床研究√解析：69.新药临床研究的审批过程中属于省药检所的职责有（分数：1.00）A.对抽取的样品进行检查√B.对申报的药品标准进行复核√C.在规定的时限内将检验报告书和复核意见报送国家药监局√D.同时报送通知其检验的省级药监局√E.通知申请人√解析：70.下列何种制品必须经国家药品监督管理局指定的药品检验所检验合格后方可用于临床研究（分数：1.00）A.化学制品B.疫苗类制品√C.血液制品√D.国家药品监督管理局规定的其他生物制品√E.境外生产的临床研究用药物√解析：71.临床研究期间发生何种情况时，国家药品监督管理局可以要求申请人修改临床研究方案、暂停或终止临床研究（分数：1.00）A.不能有效保证受试者安全√B.临床研究过程中发生严重不良事件C.临床试验用药物出现质量问题√D.违反GLB的有关要求E.临床研究中弄虚作假√解析：72.新药临床研究的审批过程中属于省局药监局的职责有（分数：1.00）A.对抽取的样品进行检查B.对申报资料进行形式审查√C.向确定的药品检验所发出注册检验通知√D.填写《药品注册申请表》E.将审查意见、考察报告及申报资料报送国家药监局√解析：73.在化学药品注册申报时，必须提供原料药的合法来源证明文件，其包括（分数：1.00）A.原料药生产企业的《营业执照》、《药品生产许可证》√B.原料药生产企业的《药品生产质量管理规范》认证证书√C.销售发票√D.检验报告书√E.药品标准√解析：74.Ⅲ期临床试验的目的是（分数：1.00）A.初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性B.进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性√C.评价利益和风险关系√D.改进给药剂量E.为药物注册申请获得批准提供充分依据√解析：75.新药申报与审批过程中快速审批的确定是由（分数：1.00）A.省级药监局审查提出意见√B.省级药监局确定C.省级药监局和国家药监局均有权确定D.省级药监局和省级药检所共同确定E.国家药监局在受理时确定√解析：76.在中药、天然药物注册分类中属于新药的是（分数：1.00）A.中药材的代用品√B.未在国外上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂C.改变国内已上市销售药品剂型的制剂√D.改变国内已上市销售药品给药途径的制剂√E.已有国家标准的中成药和天然药物制剂解析：77.临床研究期间发生下列情形之一的，国家药监局可以要求申请人修改临床研究方案、暂停或者终止临床研究（分数：1.00）A.伦理委员会未履行职责的√B.不能有效保证受试者安全的√C.未按照规定时限报告严重不良事件的√D.未及时如实报送临床研究进展报告的，已批准的临床研究超过原预定研究结束时间仍未取得可评价结果的√E.已有证据证明临床试验用药物无效的√解析：78.在化学药品注册申报资料中，资料项目2证明性文件包括（分数：1.00）A.申请人合法登记证明文件√B.原料药生产企业的《营业执照》C.申请药物或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明√D.申请新药生产时应当提供《药物临床研究批件》复印件√E.提供原料药的销售发票解析：。
新药人体早期临床试验风险识别和风险控制策略的一般考虑
早期临床试验的风险控制策略
应根据已识别的潜在风险针对性地制定早期临床试验风险控制计划，以保护受试者安全。临床试验方案中应描述风险控制的策略，包括监测和控制不良反应的详细方案，以及在必要时修订或中断临床试验的程序和责任。临床试验的一些关键设计可有助于控制、减轻风险。设计早期人体临床试验时至少应关注以下几方面内容。2． 1 受试者的选择早期临床试验选择健康受试者还是患者，应基于科学和伦理考虑，根据安全性和益确定受试者。选择受试者的考虑因素包括［9］:① 该类药物固有的已知风险。② 分子靶点特性。③ 任何持久的或不可逆的药理作用。④ 任何直接或潜在的长期毒性。⑤ 非临床安全性试验的相关性。⑥ 健康受试者和患者中靶点的相对表达情况，如癌症患者中的药物靶点表达水平可能会较健康受试者高。⑦ 健康受试者和患者中的组群变异性( 患者中可能存在更高的变异性) 。⑧ 患者和健康受试者之间潜在的药物基因组学差异。⑨ 受试者生活方式的 可 能 影 响，如 吸 烟、饮酒和过度运动等。⑩ 与其他治疗药物合用可能导致的不良反应和/或解释结果的困难程度。⑪患者从其他药物或干预中获益的能力。⑫药物预期的治疗窗。⑬受试者在多个药物临床试验中同时暴露或者重复暴露的风险，没有脱离治疗间期的受试者不应重复进入临床试验。2． 2 受试者的安全性评估和干预措施在临床试验方案中，除常规安全性监测指标( 如生命体征、心电图、呼吸、临床实验室检查或一般神经学评估、体格检查和面谈等) 外，还应针对非临床以及其同类药物研究中所识别的风险制定合理的安全性监测和控制措施。所有的安全性监测和控制措施的具体内容和时间安排都应预先明确。在受试者入组后，应定期进行安全性评估，当人体出现某一不良反应时，快速对所有可用的非临床( PK，PD 和毒理学数据)及新产生的临床数据( PK，PD 和安全性数据) 进行整合分析评估，可在毒性发展的早期或可能可逆的阶段及早采取干预措施，控制和减轻风险。此外，在临床试验方案中还应对受试者的后期随访进行规定，以监测可能出现的迟发性不良反应。2． 3 起始剂量的选择在首次人体临床试验中，起始剂量的选择被认为是药物由非临床向临床开发过渡过程中的一个重要环节。为保证受试者的安全，首次人体临床起始剂量应当足够低，以避免在人体出现不良反应。但是起始剂量过低，又容易导致不必要的剂量递增。因此，选择一个既能确保受试者安全又可允许以合理的速度和梯度快速达到临床试验目标( 通常为研究药物在人体中的耐受性和药动学特征) 的起始剂量，对于药物的临床开发至关重要。确定人体起始剂量时，应对所有相关的非临床数据进行考虑，包括药理学、药代/毒代动力学、毒理学以及剂量/暴露-反应关系等。此外，具有相似分子结构或作用机制的药物的非临床和临床数据也有一定的参考价值。在健康受试者中，理想的起始剂量应低于预期产生药效作用的剂量，可采用多种方法估算。通常，在最敏感和最相关的动物种属中进行的非临床安全性试验中确定的未见不良反应剂量( NOAEL) 可提供最重要的信息。基于 NOAEL，通过体表面积、异速增长因子( allometric factors) 和/或药代数学模型( PK/PD 模型、PBPK 模型) 校正，可推算人体等效剂量( HED) 或人体暴露量。对于某些存在风险影响因素的药物，如具有免疫激活作用的生物技术药物，动物药效学以及采用人体组织/细胞进行的体外药效学信息也可为人体起始剂量的选择提供进一步的指导，如推算人体最低预期生物效应剂量水平( MABEL)或药理活性剂量( PAD) ［9，14 － 16，18］。采用药效学数据时，需考虑药物在人体和动物之间作用方式的敏感性差异，包括采用人和相关动物细胞进行的靶点结合力和受体占位研究结果的比较。如有可能，建议采用一个合适的药代数学模型( 如 PK/PD模型) 推算 MABEL 和 PAD，这也是目前国外药企经常采用的方法。在推算出 HED，MABEL 和 PAD 后，为进一步减少临床试验中潜在不良反应的发生，一般都会采用一个合适的安全系数来计算人体起始剂量。安全系数的选择应考虑［9］: ① 药物活性物质及其作用靶点的新颖程度、认知程度以及与之相关的潜在风险。② 非临床安全性试验所采用动物与人体相关程度，如药物体外代谢差异，受体或靶点组织分布、亲和力差异等。③ 非临床安全性试验中发现的毒性反应及临床试验中的可监测能力。④ 剂量/暴露-反应曲线特征，包括效应的强度、持续时间和可恢复性，剂量-效应曲线的形状和曲线的陡峭程度等，且应充分考虑人体药理学活性高于动物所带来的不确定性。当采用不同的计算方法( 如 NOAEL，MABEL 等) 得出不同的人体起始剂量时，为最大限度保证受试者的安全，应采用最低值，否则应阐明理由。对于在患者中开展的首次临床试验，选择起始剂量时除考虑上述要素外，还应考虑疾病的特征以及入组患者疾病的严重程度。起始剂量不宜太低于预期治疗剂量，某些特殊情况下，也可能会采用其他方法计算患者首次临床试验的起始剂量，如治疗晚期肿瘤的细胞毒类药物，常采用啮齿类动物的STD10 ( 10% 的动物出现严重毒性反应剂量) 的 1 /10或非啮齿类动物的最高无严重毒性剂量( HNSTD，定义为不会导致致命性或不可逆性毒性反应的最高剂量水平) 的 1 /6 作为起始剂量［12］。但对于具有免疫激动特性的生物药物，起始剂量的选择应考虑采用 MABEL 法［12，18］。2． 4 递增剂量的选择除确定起始剂量外，随后的剂量递增也应有依据。两剂量之间的递增剂量应根据非临床试验中剂量/暴露量-效应关系( 尤其是暴露量-效应关系) 制定，若剂量/暴露量-效应曲线比较陡峭，或剂量/暴露量与效应之间有较大的不确定性，或缺乏预测严重毒性的生物标志物时，应采用较小的递增幅度。另外，还需关注非临床安全性试验中发现的不良反应的临床可监测性和可恢复性，若预期人体不良反应仅可在病理生理学晚期阶段才可监测到，或可能会导致器官功能的不可逆性损伤，也应采用较小的递增幅度。除了在非临床试验中已识别的风险外，还应将人体早期试验剂量下的暴露量、效应和安全性信息考虑在内。在一些情况下，如临床试验结果与预期有明显的不同，或发现存在非线性药动学/药效学证据时，可能需要对拟定的剂量递增方案进行调整［9，12，16］。2． 5 最大剂量的选择首次临床试验通常是为了确定在后续临床研究中预期采用的药物剂量、暴露范围和人体耐受性，提供药物剂量/暴露量与药物反应关系的早期评估信息。因此，临床试验方案中应设定最大给药剂量和明确的试验终止标准。最大给药剂量的设计应基于已获得的所有非临床试验数据，包括: 药效、药代/毒代、毒理学发现以及预期的治疗剂量范围( 可基于 PK/PD 研究推测) 。若已有非临床信息或数学模拟模型提示药物暴露有平台期，选择最大剂量时应给予考虑，即使继续增加剂量无安全性方面的担忧。另外，选择最大剂量时还应考虑靶点饱和度，例如预期的治疗效应与酶抑制相关时，应考虑何时可达到完全抑制，这时再增加剂量也不会获得更大的治疗效应。通常在健康受试者中，最大剂量不应超过预期治疗剂量范围，但如果有科学依据并且从安全性方面( 毒性反应可监测、可控制并且可逆) 可以接受，也可谨慎进行更高剂量的探索。而对于采用患者进行的首次临床试验，应明确规定最大耐受剂量( MTD) ，最大剂量不应超过MTD，选择最大剂量时应考虑预期的治疗剂量和获益/风险比［9，19］。对于晚期肿瘤患者以及其他致命性疾病患者，首次临床试验最大剂量可不受非临床试验中最高剂量或最大暴露量的限制［12］。2． 6 哨兵给药若合适，每一剂量组最好能设计一个哨兵给药，即在组内其他受试者给药前，采用 1 例受试者给予单一剂量的受试药物。若试验采用安慰剂对照，应各采用 1 例受试者分别同时给予受试药物和安慰剂。每一组内首剂给药者与组内其他受试者应间隔充足的观察期以便观察任何可能的不良反应和不良事件。观察期的时间主要取决于药物的特征和已获得的数据，包括非临床药动学和药效学数据，同时还应考虑同类药物的临床经验和已识别的风险因素。在观察期结束、组内其他受试者给药前，应对获得的所有数据进行评价，若达到停药标准，其他受试者应立即停止给药。设置哨兵给药可最大限度避免组内所有受试者全部同时出现严重不良事件。符合以下条件时，必需设置哨兵给药［19］: ① 在很大程度上存在严重的不确定性。② 任何潜在严重不良事件被预测有充足的概率可通过单个受试者给药后检出。③ 与不良事件相关的风险具有潜在的医学意义。例如，对于免疫激动剂药物，由于存在种属间差异，很难基于暴露量预测其活性并且明显的活性可能会导致严重不良反应，就有必要在起始剂量组设置哨兵给药。对于一个暴露-效应曲线比较陡峭或者预期在靶器官组织中可迅速蓄积的药物，可在更高的剂量组设置哨兵给药。2． 7 过渡到下一剂量组的注意事项首次人体临床试验的剂量递增是一个动态调整的过程，应及时对已有的非临床/临床数据( 尤其是 PK/PD 分析数据) 进行分析评估，根据 PK/PD 分析结果，在必要时对后续递增剂量进行调整，以降低风险或提高递增效率。在过渡到下一剂量组前，应对上一剂量组所有新产生的数据( PK，PD 以及安全性数据) 进
慢性乙型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则(2023年4月发布)
目录一、概述 (1)二、临床药理学研究 (2)三、探索性临床试验 (3)四、确证性临床试验 (8)（一）试验设计 (8)（二）入组人群 (12)（三）随机化、分层和设盲 (13)（四）给药方案 (14)（五）疗效终点及评价时间 (14)（六）试验周期 (17)（七）随访评价 (18)（八）获益-风险评估 (18)（九）统计学考虑 (19)五、其他需要关注的问题 (21)（一）新药的联合用药研究 (21)（二）临床病毒学注意事项 (25)（三）停药后复发 (27)（四）耐药性的发生 (27)（五）特殊人群研究 (28)（六）安全性评价 (32)六、附录 (35)附录1 缩略语表 (35)附录2 NAs经治CHB受试者临床试验中安全性监测流程 (37)附录3 初治CHB受试者临床试验中安全性监测流程 (39)七、参考文献 (41)一、概述乙型肝炎病毒（HBV）感染是重要的全球公共卫生问题。
尽管我国一般人群乙型肝炎表面抗原（HBsAg）流行率下降至5%-6%，但据此推算仍有约8600万慢性HBV感染者，大量感染者需要药物治疗。
慢性乙型肝炎（CHB）临床治疗目标包括：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（HCC）和其他并发症的发生，改善患者生活质量，延长其生存时间；对适合条件的患者，通过有限疗程治疗，追求临床治愈（或功能性治愈）。
CHB新药临床试验的目的是评价其抗病毒疗效，观察其延缓疾病进展和获得临床治愈的有效性及安全性，并判断对疾病转归和结局（如改善/减少肝硬化、肝功能失代偿、HCC 以及肝病相关死亡或肝移植）的影响。
由于上市前临床试验的周期、受试人群范围和受试者数量存在局限性，在临床试验中通常难以观察到疾病转归和结局等临床终点。
因此，应根据CHB的临床治疗原则和新药的作用机制，选择与临床终点最为相关的疗效指标（即与临床终点密切相关的替代指标）作为临床试验的主要评价指标，并确定足够长的试验疗程，1以便对新药的疗效和安全性做出客观评价。
关于抗肿瘤新药临床I期试验起始剂量推算的考虑
发布日期20080617栏目化药药物评价>>综合评价标题关于抗肿瘤新药临床I期试验起始剂量推算的考虑作者王海学部门正文内容审评五部审评九室王海学抗肿瘤新药临床试验的起始剂量估算有其独特性，这是因为其临床I期试验多需要采用晚期肿瘤患者来进行耐受性和PK研究。
起始剂量选择时除考虑患者的安全性外，还需从伦理学方面考虑确保患者不经受不必要的低剂量而延误治疗。
抗肿瘤药物目前可以分为经典的细胞毒类药物和非细胞毒类药物，后者如分子靶向的酪氨酸激酶抑制剂。
两类药物的毒性反应特点和用药方法不同，因此它们在临床I期试验的起始剂量估算方法也不尽相同。
本文分类讨论了两类抗肿瘤药物的临床I期起始剂量的估算方法。
一、细胞毒类药物：美国、欧盟和日本在抗肿瘤药临床起始剂量推算中的考虑有所不同，简述如下：1)美国FDA明确说明依据啮齿类动物STD10的1/10来推算。
其中对严重或不可逆的毒性进行了补充说明，通常是指：动物死亡；癫痫发作或昏迷；心血管性虚脱或严重低血压休克；肝肾功能不可逆的损伤；临床病理学指征改变在2周内难以恢复；恢复期仍存在神经病变或神经毒性；体重降低过多。
若该剂量在非啮齿类动物引起严重不可逆的毒性，或非啮齿类为敏感动物种属时，临床起始剂量选择可采用非啮齿类动物最高非严重毒性剂量的1/6，上述推算均采用mg/m2表示。
2)日本建议采用小鼠相当于死亡剂量（MELD10）的1/10来推算，剂量单位采用mg/m2，并考虑该剂量在其它动物种属也未出现严重毒性。
如果其它动物（不同于小鼠）的毒性反应为更敏感，则应根据敏感动物选择较低的临床起始剂量。
如果申报产品在国外已有相关临床实验信息，可参考国外临床信息来确定临床起始剂量。
临床I期剂量推算应阐明其合理性。
3)欧盟说明根据MTD确定临床I期起始剂量是合适的，建议采用MTD 的1/10 来推算。
MTD的定义为可使动物存活的最大剂量，该研究通常采用小鼠。
同时需考虑在其它动物种属如大鼠中的毒性水平剂量，以及毒性反应是否具有量效关系。
好消息：突破性新药有望治疗慢性乙肝
好消息：突破性新药有望治疗慢性乙肝慢性乙肝的背景慢性乙肝是一种由乙型肝炎病毒（HBV）引起的肝炎，全球范围内约有2亿多人感染HBV，其中大约有2500万人发展为慢性乙肝。
慢性乙肝是导致肝硬化和肝癌的主要原因之一，严重影响了患者的健康和生活质量。
当前，慢性乙肝治疗主要以抗病毒药物为主，例如核苷酸类似物和干扰素。
尽管这些药物能够抑制病毒复制和减轻肝脏炎症，但很多患者仍然无法有效控制病情或获得治愈。
突破性新药的背景然而，近年来，一种突破性的新药物取得了非常令人鼓舞的结果，给乙肝患者带来了希望。
这种药物被科学家称为“核心抑制剂”，它的工作机制是通过直接抑制HBV病毒的复制和感染，从而达到治疗乙肝的效果。
这种核心抑制剂与传统的抗病毒药物有很大的不同。
传统的抗病毒药物主要是通过抑制病毒的复制来控制病情，但并不能完全清除病毒。
而核心抑制剂则具有更强的病毒清除能力，能够减少病毒在体内的积累，提高治愈率。
核心抑制剂的研究进展科学家们在研发核心抑制剂方面取得了显著的进展。
他们首先发现了HBV病毒的核心区域是其复制和感染的关键因子，然后针对这一区域进行了精确的设计和筛选，最终发现了一批潜在的核心抑制剂。
经过严格的临床实验，科学家们发现其中一种核心抑制剂在慢性乙肝患者身上显示出了非常显著的疗效。
该药物能够快速降低血清中的HBV DNA水平，并且持续有效地抑制病毒的复制和感染。
同时，该药物的不良反应也相对较低，患者耐受性良好。
核心抑制剂的优势与传统的抗病毒药物相比，核心抑制剂具有以下几个明显的优势：1.病毒清除能力强：核心抑制剂能够直接抑制HBV病毒的复制和感染，减少病毒在体内的积累，从而提高治愈率。
2.快速降低病毒载量：由于其对病毒的直接抑制作用，核心抑制剂能够迅速降低患者血清中的HBV DNA水平，缓解肝脏炎症和损伤。
3.低不良反应率：与干扰素等传统抗病毒药物相比，核心抑制剂的不良反应率较低，可以更好地提高患者的耐受性和依从性。
抗乙肝病毒治疗药物临床研究的关注问题(四)关于临床试验的设计和进程
发布日期20061108栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题抗乙肝病毒治疗药物临床研究的关注问题（四）关于临床试验的设计和进程作者杨焕卓宏部门正文内容药审中心审评五部十室杨焕卓宏抗HBV药物的临床试验的进程应同所有新药一样，是按照事先拟定的临床研究整体计划逐步推进每个临床试验的过程，此过程是在寻找具有可接受的风险/效益比的安全有效抗HBV新药的同时，确定了获益的目标人群、使用的适应症及可接受的用法用量。
新药临床试验的进程人为的按时间顺序可分为临床试验的早期研究和疗效确证性试验两个阶段，也可分为I期和II期（耐受性和药代研究、剂量探索性研究）和III期（疗效确证性试验）临床试验。
有时并不能将各期试验完全分开。
一般认为I期临床试验主要目的是研究药物的耐受剂量范围及药代动力学（也可包括早期药效学研究），评价人体耐受性和为后续试验推荐给药方案；II期临床试验主要初步探索药物的疗效和观察安全性，也就是找出新药可接受的剂量；III期临床试验则在II期试验的基础上进一步确证目标人群临床获益和安全性的情况，为获得上市许可提供足够的支持证据。
一、临床前研究的相关考虑在临床前研究中，应当充分评价抗HBV新药的活性、非临床药代动力学特征和安全性，以便为最初的临床用药方案提供参考。
应当了解抗HBV药物的作用机制，分析药物对已对其他药物耐药的病毒的作用。
在临床联合用药之前，应进行联合用药的药效学研究和联合用药之间的相互作用研究，以评价其相加作用和协同作用。
二、临床试验的早期研究早期研究包括了I期临床试验的耐受性研究、药代动力学、药效学研究及探索疗效和剂量的II期临床试验。
通过以上系列临床试验用以确定新药在人体的药物代谢动力学、安全性以及耐受性，探讨其药物动力学和药效学之间的关系，以及研究内在和外在因素对药物代谢动力学的影响。
1. 耐受性试验耐受性试验包括单次给药及多次给药耐受性试验。
试验可以在健康志愿者或者患者中进行，从伦理学和科学性方面考虑，具有潜在毒性药物的耐受性试验，通常选择患者作为研究对象。
创新药物临床试验中临床药理学研究的一般考虑
发布日期20140404栏目化药药物评价>>综合评价标题创新药物临床试验中临床药理学研究的一般考虑作者张学辉卓宏王涛鲁爽部门化药临床二部正文内容临床药理学是研究药物与人体相互作用规律的一门学科，它以药理学和临床医学为基础，阐述药物代谢动力学（简称药动学）、药物效应动力学（简称药效学）、不良反应的性质和机制及药物相互作用规律等。
从药物的生命周期看，临床药理学贯穿于药物临床试验、药物上市后研究与评价、药物临床治疗等阶段。
从药物临床试验看，临床药理学研究是其重要组成部分，主要在I期进行，其他三期（II~IV期）中也进行很多此类研究[1]。
为理性开展和评价临床药理学研究，本文在综合国内外临床药理研究相关指导原则基础上，对创新药物临床试验中临床药理学研究相关内容进行了系统阐述，以期在监管机构、业界和学术界展开讨论并形成共识，为药物临床研发与评价提供临床药理学决策依据。
一、药物临床试验中临床药理学研究的基本任务药物临床试验中临床药理学研究的基本任务是，要应用符合法律和伦理要求的当前最佳科技手段，提供临床药理学和生物药剂学数据，支持药物在新药临床试验申请（IND）和新药上市申请（NDA）过程中安全性和有效性的评估。
研究内容包括药物对人体的效应（药效学和不良反应）、人体对药物的处置（药动学）、剂量-暴露量-效应关系、药物相互作用、特殊人群的临床药理学、药物基因组学、定量药理学与统计分析等。
在不同临床试验阶段，临床药理学的研究任务和内容又各不相同。
为便于叙述，本文将临床试验分为早期临床试验阶段（I~IIa）和后期临床试验阶段(IIb~IV)。
二、早期药物临床试验中临床药理学研究早期（I~IIa）临床试验，几乎全部是临床药理学相关研究工作。
早期临床试验，承接药物非临床研究（主要指毒理学、药代动力学试验、药效动力学试验）的结果，转化到人体中开展耐受性试验、药代动力学试验和药效动力学试验。
其主要目的在于：1）对非临床研究的动物试验结果进行概念验证（Proof of Concept），并分析人和动物的种属差异；2）初步评估药物在人体上的安全性和有效性，做出是否继续研发的决策；3）若继续研发，为后期临床试验优化出能够平衡获益和风险的剂量和给药方案。
国家开放大学电大《临床药理学》形考答案
国家开放大学电大《临床药理学》形考答案1. 临床药理学研究的内容是()。
答案：以上都是2. 药物的消除半衰期是指()。
答案：药物在血浆中浓度下降一半所需要的时间3. 影响药物血浆半衰期长短的常见因素是()。
答案：肝肾功能4. 有关首关效应的描述，错误的是()。
答案：首关效应与小肠外排性药物转运体密切相关。
5. 如果某药按一级动力学消除，这表明()。
答案：消除半衰期恒定，与血药浓度无关6. 药物代谢的临床意义不包括()。
答案：是药物最后彻底消除的过程7. 效价强度()。
答案：是指药物产生一定效应时所需要的剂量8. 作用于受体的药物长期应用时其作用减弱的机制不包括()。
答案：药物在体内代谢速率加快9. 关于受体的说法正确的是()。
答案：是一类存在于细胞膜上或细胞浆内能与特异性配体结合并产生反应的蛋白质10. 最大效应()。
答案：对于作用于受体的药物来说，反映了药物的内在活性11. 可以用来衡量药物安全性的参数是()。
答案：治疗指数12. 药效学是研究()。
答案：药物对机体的作用规律13. 不同个体因遗传因素可改变药物对机体的作用强度，其机制可能为()。
答案：以上都包括14. 开展治疗药物监测主要的目的是()。
答案：对治疗窗窄的药物进行TDM, 从而获得最佳治疗剂量，制定个体化给药方案15. 下面哪个药物不是目前临床常须进行TDM 的药物 ( ) 。
答案：青霉素16. 下面哪种测定方法不是临床血药浓度测定的方法()。
答案：质谱法17. 关于靶浓度的说法，错误的是()。
答案：是大量数据的统计结果18.多剂量给药时，TDM 的取样时间是()。
答案：稳态后的谷浓度，下一次用药前19. 进行TDM 并不合理的情况是()。
答案：有明确的药效指标，比如血压、血糖20. 临床上常开展治疗药物监测的药物不包括()。
答案：降血糖药21. 治疗药物监测的指征不包括()。
答案：常用急救药品22. 根据药动学原理，若将半衰期作为给药间隔，一般经()半衰期以上，药物浓度可达稳态。
新药临床试验申请评价基础考虑(23-37)共46页文档
• 商业IDN：以注册为目的，可区分Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期或探索性/正确性 • 非商业IND：不以注册为目的，多由研究者发起，难以界定探索
性/确定性
IND是一个数据产生的过程
IND过程中的失败率
IND失败原因
10家大型PhRMA制药公司
IND中的Stakeholder
• Sponsor
• 熟悉政策管理法规和实施细则，了解临床试验指南。保证临床试验符合法规 • 向所有临床试验参与者报告任何安全性信息或足以影响临床试验继续进行的事先未预期到的危险 • 保存临床试验有关的记录及报告，控制被试药物的 发放。对临床试验过程中实施质量控制和质量保证 • 对试验结果数据处理和统计分析，注册申请、申报资料的准备 • 部分责任可转移给CRO
-基于风险的评价模式（cont）
CDE近年在IND审评中加强关注的内容：
临床试验方案中是否有足够的风险控制措施
• 针对已知潜在风险：（1）监测程序是否完善，能否有效暴露并能识别出安全性信号，是否有不能接受的系统风险。（2）临床
试验方案是否基于风险分析制定了必要的风险控制手段。（3）是否有对风险控制手段评估改进的机制。
定量药理学涉及的模型
• 药物动力学模型 • 药效动力学模型 • 药效动力学-生物标志物-临床疗效街接模型 • 疾病发展模型 • 患者的人口统计数据模型 • 取样时间和给药时间差异模型 • 个体间和个体内差异模型 • 目标药物及其相关化合物或者对应药物的药物模型
非临床基础研究
• 作用机制研究、业界认可、与疾病发病机制相符 • 体内外药效学研究，动物模型与人体相关性 • 毒理研究药物暴露量，观察时间、指标
IND审评模式
基于风险和科学的评价模式 （cont)
风险控制贯穿IND审评全过程 风险控制的内容： • 风险点：CMC，作用机制，药代动力学，药效学，毒理学，临床
抗病毒药物治疗乙肝的最新进展
抗病毒药物治疗乙肝的最新进展最新进展: 抗病毒药物治疗乙肝的综述摘要：乙肝是一种世界范围内流行的病毒性传染病，已知有超过2.5亿人正在受到疾病的侵袭。
虽然乙肝疫苗预防效果显著，但由于病毒具有血液传播和垂直传播的特点，疫苗的普及程度还需要继续提高。
此外，三价和四价乙肝疫苗并不总是能够在慢性感染者中消除病毒。
因此，发展治疗乙肝的抗病毒药物对于控制和预防疾病的传播至关重要。
这篇综述文章将概括当前已经上市的抗病毒药物的优点和缺点，并且说明正在大规模临床试验中的新药。
关键字：乙肝，抗病毒药物，治疗，临床试验1. 引言乙肝是一种使用乙型肝炎病毒（HBV）引起的病毒性感染。
它被认为是一种慢性疾病，而且常常附着在感染者的肝脏中。
HBV可以通过血液、体液和性传播等多种途径传播。
由于病毒是在细胞内复制，其治疗十分困难。
然而，通过抗病毒药物的治疗，患者可以进入缓解期或完全摆脱病毒。
这篇文章将对当前已经上市的抗病毒药物进行综述，并且考虑正在进行的新药临床试验。
2. 目前上市的抗病毒药物2.1 恩替卡韦恩替卡韦是目前治疗乙肝的”黄金标准”，它既可以抑制病毒复制，还可以减轻症状。
尽管它的副作用相对较小，但一些患者可能会感到乏力和胃部不适。
2.2 阿德福韦阿德福韦也是一种有效的抗病毒药物，并且在临床工作中没有复制性的发生。
该药可以直接降解病毒复制，同时对患者进行保护。
其副作用相对较低，包括轻微的肝功能异常。
2.3 他达拉韦它达拉韦是一种新的抗病毒药物，可用于治疗乙肝。
它与其他抗病毒药物不同之处在于，它可以通过抑制细胞内信号通路来抑制病毒复制。
在不良反应方面，它可能会导致一些心血管副作用。
2.4 依法韦伦依法韦伦是一种治疗乙肝的新药，主要通过抑制病毒DNA在细胞内的复制来缓解症状。
在临床试验期间，它的耐受性相对较好并且是高度有效的。
它的主要副作用是血液生成下降，但这可以通过减小药物剂量以及调整治疗计划来减轻。
3. 正在进行的临床试验3.1 LeflunomideLeflunomide是一种已上市的治疗风湿病的药物。
干货 新药I期、II期、III期之临床试验设计路径
干货新药I期、II期、III期之临床试验设计路径新药临床试验设计路径：I期临床试验1背景知识临床试验，英文为clinical trial，而不是clinical experiment。
学药童鞋肯定或多或少做过各种实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是“实验”二字。
所谓“实验”，《现代汉语词典》的定义是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而“试验”是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。
而临床试验正是为了考察新药对目标患者的效用而展开的一系列的试验，本系列文章就和大家讲讲新药的临床试验。
新药研发过程主要包括苗头分子的发现、细胞活性评价、非临床药理毒理研究、临床试验和上市后的安全性监督。
其中临床试验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%~80%，可谓是新药开发最耗钱耗时的阶段。
FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究通常按期依次实施，但也可以有重叠；另外针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床试验。
ICHE8根据临床研究的目的将临床试验同样分为4期。
2006年，FDA发布了《Guidance for industry，investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期临床试验概念，其受试者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索新药在人体的药代动力学和药效学研究，为I期临床提供指导。
不管是0期临床试验概念，还是传统三分法临床试验，其分期的目的是基于风险控制的哲学观。
I期临床通常采用少量(数十人)健康志愿者作为受试者，相较于采用较多患者作为受试者的II期以及更大样本量的III期临床试验而言，具有成本低(人少)，时间短(可供的健康受试者众多)和低风险(健康受试者身体抵抗力较强)等特点。
2I期临床试验全景2.1 是什么(Who)I 期临床试验是在动物药理毒理试验基本成功的基础上，首次应用在人体上，用来初步评价新药的人体耐受性和药代动力学试验。
临床药理学-国家开放大学2022年1月期末考试复习资料-药学(本)复习资料
临床药理学一、单项选择题(每题2分,共80分)1.药效学是研究( )。
C.药物对机体的作用规律2.药动学是研究（）B.药物本身在体内的过程3.有关生物利用度的描述,错误的是( )。
D.首过效应大,生物利用度也大4.下列化合物中最可能失去药理活性的是( )。
B.吸收人血后与血浆蛋白结合的药物5.药物的消除半衰期是指().B.药物在血浆中浓度下降--半所需要的时间6.如果某药按- -级动力学消除,这表明( )。
D.消除半衰期恒定,与血药浓度无关7.不同个体因遗传因素可改变药物对机体的作用强度,其机制可能为( )。
E.以上都包括8.开展治疗药物监测(TDM)的主要目的是( )。
E.对治疗窗窄的药物进行TDM,从而获得最佳治疗剂量,制定个体化给药方案9.不是苯丙胺类药物慢性中毒表现的是( ).E.失调性失眠10.治疗药物监测(TDM)的指征不包括()。
D.常用急救药品11.药物的临床试验研究内容不包括()。
B.药物急性毒性试验12.采用严格的随机双盲对照试验,平行对照，试验组和对照组的例数都不得低于300例,以上描述的是().C.Ⅲ期临床试验13.按照随机盲法对照临床试验,目的是对新药有效性及安全性作出初步评价及推荐临床给药剂量,以上描述的是( )。
B. Ⅱ期临床试验14.新药上市后监测,在广泛使用条件下考察疗效和不良反应描述的是( )。
D. Ⅳ期临床试验15.在治疗剂量下产生的对机体有害的反应属于( )。
C.副反应16.下列不属于依赖性药物的有()。
D.氢氯噻嗪17.用于阿片类药物依赖性的治疗药物有()。
C.美沙酮18.不属于麻醉药品的是()。
E.可乐定19.遗传异常主要表现为().B.药物体内转化的异常20.参与乙醇代谢的两个重要的酶是().B. ADH和ALDH21.细胞色素P450的命名原因()。
C.在波长450nm处有最大吸收峰22.仅占肝脏中CYP总量的1%至2%,但已知经其催化代谢的药物却多达80余种的药物代谢氧化酶( ) .D. CYP2D623.主要位于血小板膜表面,是抗血小板药物氯吡格雷作用靶点的受体是()。
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发布日期20051122
栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价
标题抗乙肝病毒新药临床试验的一般考虑
作者卓宏
部门
正文内容
审评五部卓宏
1.前言
慢性乙型肝炎是我国最常见的慢性传染性疾病之一，已成为严重危害人民群众健康的公共卫生问题。
对于慢性乙肝的治疗主要包括抗病
毒治疗、免疫调节治疗、抗炎治疗和抗纤维化治疗，其中抗病毒治疗
是关键，只要有适应症而且条件允许，就应积极进行系统、规范的抗
病毒治疗。
目前应用的抗病毒药物包括：干扰素类药物、核苷（酸）
类似物（拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦）。
可见抗乙肝病毒（HBV）
的药物并不多，因此这类新药物的开发将会持续进行，对于这类新药
注册上市的需进行的临床试验，应根据新药开发的规律性、慢性乙肝
的治疗学特点和药物特点，来考虑临床试验的设计方法。
2.试验目的
慢性乙型肝炎的治疗目标应该是最大限度地长期抑制或清除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及其所至的肝纤维化，延缓疾病进展，减少肝硬化、原发性肝癌及其并发症的发生，从而延长存活时间及改善生活质量。
这一治疗目标正是符合了评价药物的理想标准，即：延长生命、提高生活质量。
抗乙肝病毒新药的有效性研究中应该对上述目的有所体现。
由于疾病特点及现有治疗药物的特点所决定，慢性乙肝治疗痊愈的比例并不高，因此其治疗是长期的过程。
所以对于新药的安全性也是需要非常关注的，比如由病毒变异引起的相关问题，以及致命不良反应的问题。
2.1主要有效性终点
慢性乙肝的远期预后很差，其疾病进展是一个长期的过程，而对于药物注册来说，以理想的评价标准，即：延长生命、提高生活质量作为注册临床试验的主要终点是不现实的。
国外在有些药物的研究中发现，肝脏组织学的改变和病人的疾病进展和远期预后直接相关。
从目前来看将肝脏组织学的变化作为替代的注册临床试验的主要
终点，是多数药品评价机构所接受的。
肝脏组织学这一指标直观地反映了肝脏炎症的表现。
2.2次要有效性终点
次要终点的选择应包括：乙肝的病毒学指标、血清学指标、血液生化学指标，以及所有单项指标的联合应答率。
3.疗效判断方法
3.1肝脏组织学检查
尽管肝脏组织活检受到一些因素的限制，如：操作的危险性、受试者的可接受性、获得足够的有代表性肝组织样本的困难及取样时间点的受限性，但是它仍被视为抗乙肝病毒药物上市批准的金标准。
肝脏组织学改变可以用不同分级标准以判断肝脏的炎症、坏死以及纤维化的程度。
临床病理学家和肝脏病理学家最常用的有两种评分分级系统，包括：Knodell HAI以18分分级用于评估肝组织坏死和炎症程度，以4分分级评估纤维化程度；Ishak纤维化评分以6分分级评估纤维化程度。
3.2病毒学指标
血清HBV DNA水平降至不可测水平的比例、血清HBV DNA水平较基线的改变情况。
3.3血清学指标
HBeAg和HBsAg血清转换。
即HBeAg消失同时伴有HBeAb出现，和HBsAg消失同时伴有HBsAb出现。
3.4血液生化学指标
血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天冬氨酸氨基转移酶（AST）正常化比例，ALT、AST水平较基线的改变情况。
3.5联合应答率
联合应答是对以上各单项指标的综合评价，为各单项指标均出现应
答的患者比率。
它反映了有意义的患者临床整体受益的情况。
组织学应答：指肝脏组织病理学上的炎症坏死或纤维化程度的改善。
病毒学应答：指血清HBVDNA降至不可测水平。
血清学应答：指HBeAg消失同时伴有HBeAb出现，HBsAg消失同时伴有HBsAb出现。
生化应答：指血生化指标（ALT、AST）恢复正常。
所有实验室检查应该在经过验证符合要求的实验室进行。
4.受试者选择标准
4.1入选标准
－HBsAg阳性至少24周
－肝脏组织学显示有活动性病变
－HBVDNA大于等于105copies/ml
－HBeAg阳性
－HBeAg阴性
－ALT大于等于2倍正常值上限；如果ALT大于等于2倍正常值上限以内，则须有肝脏组织学活动性病变的证据。
－肝功能代偿
4.2对于已上市核苷类似物治疗失效者的入选标准
除上述标准外，
－接受至少24周的已上市核苷类似物治疗，并且证实HBV DNA
曾达到不可测水平的患者，服药期间，在2次检测中（至少间隔2周），发现有病毒血症或病毒血症复发。
－或确诊为病毒变异和病毒血症（无论接受已有药物治疗的时间长短）。
符合这项标准的患者必须是（1）有明确的乙肝病毒变异；(2)用bDNA法测定HBV DNA水平≥0.7mEq/ml或者用PCR定量法测定HBV DNA水平≥105copies/ml。
5.临床试验设计
总体考虑：随机、双盲、对照试验。
5.1治疗探索研究
治疗探索研究需包括对药物的治疗作用及用药剂量的研究。
在这一阶段的研究中，除了初始的安全性观察外，判断药物有效性时，可以采用患者HBV DNA水平的变化为主要终点，以初步评价药物对乙肝病毒的作用。
根据采用的对照药不同，用药时间可以从4周到半年，试验设计包括下列三种情况：
－安慰剂对照研究
－同类阳性药物对照研究
－同类药物耐药受试者的研究
根据以上这些探索研究的病毒性和安全性数据，为Ⅲ期临床试验推荐合理的剂量。
5.2治疗确证
疗效确证试验应采用随机、双盲、阳性药物对照设计。
其中，关键
性试验的用药时间应至少1年，采用同类药物作为对照药，判断疗效的主要终点应考虑采用肝脏组织学检查，作为最终理想终点（乙肝并发症肝硬化、肝移植、肝细胞癌和死亡的发生）的替代。
应用较广泛的次要终点包括：病毒学、血清学、血液生化、联合应答率等。
联合应答率对于判断患者的整体受益是非常有意义的。
为判断疾病的反跳情况，应进行停药后的随访。
6.安全性评价
药物注册上市需要谨慎地对新药预期获益和潜在风险进行评估。
在安全性评价中，应确定常见的与药物相关的不良反应。
对于抗乙肝病毒新药的安全性评价，要特别关注试验中发生的：
－死亡
－乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大
－停止治疗后及治疗过程中的病情加重
－肾功能改变
另外还要关注：
－精神神经系统的不良反应
－消化系统的不良反应
－其他实验室检查的变化
7. 上市后（包括Ⅳ期）临床试验的考虑
受注册临床试验时间和人群的限制，有一些问题在注册前难以解决，因此上市后对药物的研究要继续进行，包括：
－对病毒的基因突变情况进行监测，了解耐药株发生率
－观察长期用药者的肾毒性和生殖毒性等情况
－观察药物疗效的持久性
－对用药后乙肝并发症肝硬化、肝移植、肝细胞癌的发生进行研究
本文为笔者复习了近年抗乙肝病毒新药注册的文献，整理出在进行抗乙肝病毒新药的临床试验设计中的一些考虑要点，欢迎读者交流讨论。