肝衰竭的血液净化治疗：从理论到实践

HVHF使炎性介质水平下降
单次HVHF，24小时
依据“峰值浓度假说”， CRRT通过“削峰”作用，达 到MOST
Ronco C, et al, The Rationale for Extracorporeal Therapies in Sepsis. Advances in Sepsis. 2004; 4: 2-10
肝衰竭的血液净化治疗
---从理论到实践
山东省千佛山医院 重症医学科 张颖
yingz@163.com
目录



理论基础： 1.肝衰竭是如何发生的？ 2.血液净化技术和理念的发展 3. 不同血液净化模式治疗肝衰竭的评价 临床实践： 4. DPMAS+PE：可行有效的组合模式 5. DPMAS顺利实施的几个要点 6.如何提高救治成功率？ 问题与展望：
血浆置换治疗肝衰竭
血浆置换治疗 后患者血浆内 毒素水平下降 显著 但治疗后血浆 TNF-α、IL-1β和 IL-6含量无明显 下降。
2.血液净化技术和理念的发展





1977年，Kramer等将CAVH应用于治疗急性肾衰竭 1979年，Bischoff和Doehr应用CVVH治疗心脏手术后ARF患者。 CAVH CVVH 1982年，美国FDA批准CAVH在ICU应用。此后相继衍生出 CAVHD、动静脉缓慢连续超滤(CAVSCUF)，连续性动静脉血液 透析滤过(CAVHDF)等技术 1995年，第一届国际CRRT学术会议，CRRT被正式定义 2000年，CRRT已大量用于治疗非肾脏疾病，南京军区肾病研究所 建议将CRRT命名为：Continuous Blood purification (CBP) 2002年，Ronco C等提出Multi-Organ Support Therapy (MOST)
HP
PAP IA
Hemoperfusion
plasma absorption and perfusion Immuno-adsorption
血液灌流
血浆吸附灌流 免疫吸附
炎性介质相对分子量
CBP清除物质范围
•血液透析 •血液滤过 •血液灌流 •血浆置换 •双重滤过 •血液吸附
大 分 子
中 分 子 小 分 子
CPFA
CRRT+HP
．．．
FPSA
CBP常用的治疗模式
缩 写 SCUF CVVH CVVHD CVVHDF CVVHFD HVHF CPFA PE 英 文 中 缓慢连续超滤 连续静-静脉血液滤过 连续静-静脉血液透析 连续静-静脉血液透析滤过 连续静-静脉高通量透析 高容量血液滤过 连续性血浆滤过吸附 血浆置换 文
内毒素(LPS)诱导的促炎介质的级联反应(Cascade)
内毒素作用于巨噬细胞释放TNF, TNF 诱导巨噬细胞释放IL-1, 后者又作用于巨噬细胞及 血管内皮细胞释放 IL-6 和 IL-8, 促炎介质少时只产生局部作用,量大时足以产生败血症休克
细胞因子与肝损伤




细胞因子是参与肝衰竭、肝细胞坏死发生过程的主要 分子。 细胞因子又是构成抑制肝细胞再生细胞外环境的重要 分子。 目前已证实与肝衰竭发生有关的细胞因子，包括TNFα 、INF-γ、IL-1、IL-6等。 近年来，由内毒素诱导的以TNF-α为核心的炎症反应 在肝衰竭肝损伤中的作用受到高度重视


3.调节电解质、酸碱平衡、稳定内环境 4.改善血流动力学及氧代谢状态
血液滤过治疗肝衰竭：“宜多尝试”


优点：清除炎性介质，重建免疫内稳，维护 水、电解质和酸碱平衡，改善脑水肿，稳定 血流动力学。 不足：治疗时间长，对红细胞、血小板有破 坏，不能清除内毒素及大部分肝衰毒素。

目前多作为集成血液净化治疗的一部分， 利>弊，宜多尝试！
重症血液净化包 含更多的内容
杨荣利,陈秀凯王小亭,等.重症血液净化：从连续肾脏替代治疗到集成技术[J].中华医学杂志,2013,93(35):2769-2771
集成血液净化
（ Hybrid blood purification ,HBP）
指将两种或两种以上血液净化技术同时
CHDF
或先后用于同一个患者身上的治疗方法。 是将不同原理、不同方式的血液净化技 术组合或结合起来的技术统称。
血浆置换缺陷



潜在感染 丢弃综合征 过敏反应：大都出现但严重程度不等 枸橼酸盐中毒（代谢性碱中毒） 治疗后水钠潴留可能导致脑水肿的发生 新鲜冰冻血浆的胶体渗透压20mmHg﹤体内 血浆胶体渗透压25-30mmHg 置换血浆量与实际置换血浆量有差异 资源紧缺！
血浆置换量效时间函数
大 分 子
中 分 子 小 分 子
血球 血脂 免疫球蛋白 免疫复合物 白蛋白 内毒素 细胞因子 炎性介质 化学药物 胆红素 维生素 尿素氮 肌酐 糖 电解质 水
3.不同血液净化模式治疗肝衰竭有何优缺 点？


1.血液滤过 2.血浆置换和双滤过血浆置换 3.血液/血浆灌流 4.MARS 5.CAPS:连续性蛋白净化系统 6. CPFA：配对血浆滤过吸附 7.普罗米修斯系统，李氏人工肝 8. DPMAS
1.肝衰竭是如何发生的？


大量的研究说明机体免疫反应的参与在肝衰竭 的形成中起着至关重要的作用： 1.内毒素与肝损伤 2.细胞因子与肝损伤 3.多器官功能衰竭与肝衰竭
内毒素与肝损伤






内毒素可降低肝脏腺苷酸和ATP/ADP值，使肝脏能量代谢发生障碍 。 内毒素可下调巨噬细胞表面的清道夫受体的表达降低巨噬细胞的吞 噬功能，致使内毒素滞留于体内，导致肝脏发生微循环障碍。 内毒素和其结合蛋白形成复合物与巨噬细胞表面的受体结合，激活 巨噬细胞释放各种肝损伤因子和细胞因子。 内毒素可诱导中性粒细胞向肝内聚集，并激活中性粒细胞，促使其 黏附于血管内皮细胞，加重肝脏的炎症反应。 内毒素可上调共刺激因子CD80与CD86在肝细胞表面表达，参与导 致大块肝细胞坏死的炎症过程。 内毒素作用于肝窦内皮细胞及微血管，激活内凝系统，引起肝微循 环障碍，导致缺血、缺氧性肝损伤，并可致大量自由基形成，造成 肝损伤进一步加重。
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 1 2
20 3 40 4 60 5 80 120 140 200 6100 7 8 160 9 180 10
置换血浆总量
y = V ×x
系列1 系列2
实际置换血浆量
y = V + Vax (0 ﹤ a﹤ 1)
双滤过血浆置换
slow continuous ultrafiltration continuous veno-venous hemofiltration continuous veno-venous hemodialysis continuous veno-venous hemodiafiltration continuous veno-venous high-flux dialysis High volume hemofiltration Continuous plasmafiltration adsorption plasma exchange


1.减少产生：肠道菌群（维护肠道屏障功能）/ 糖皮质激素/产内毒素少的抗生素等 2. 血液净化
血浆灌流治疗肝衰竭
血浆灌流治疗后患 者血浆内毒素水平 明显下降； TNF-α和IL-1β也有显 著性改变，二者平 均分别下降16.3%和 37.1%。 相比之下，血浆灌 流治疗前后IL-6无明 显改变
随着重症医学的不断发展成熟，血液净化在重症的救治过程中起到了越来越重要的作用， 并逐渐烙上了重症医学的理念和特征，我们称之为重症血液净化。 它将血液净化技术与重症医学的救治理论和监测技术有机结合起来（监测、治疗同步性），
表现出与传统血液净化不同的特点。
CRRT是重症血液 净化的基本技术
3
重症血液净化离不开 个体化的血液净化方案
在分离出的血浆中，除了致病因子外，还含有 少量人体必须的物质，如白蛋白、凝血因子、生长 因子等，需要外源性补充，由此产生了双滤过血浆 置换（double filtration plasmapheresis）. 双滤过血浆置换时，丢弃的球蛋白部分通常被浓 缩5倍，故需要补充置换液量仅为分离血浆量的1/5,特 别适用于巨球蛋白血症及家族性高脂蛋白血症的治疗。
多脏器功能支持 体内较重代谢紊乱
只要有尿，就不做血液净化的治疗理念已经成为历史 体现了MODS治疗策略上消极到积极与主动
CBP的治疗理念在发生转变
单一的治疗模式将由杂合式的治疗 模式所取代 序贯治疗与个体化治疗 模式将逐渐受到推广 更为细化的亚病种治疗 模式将得到不断发展
ຫໍສະໝຸດ Baidu
重症血液净化（ critical care blood purification ,CCBP）
血球 血脂 免疫球蛋白 免疫复合物 白蛋白 内毒素 细胞因子 炎性介质 化学药物 胆红素 维生素 尿素氮 肌酐 糖 电解质 水
CBP清除物质范围
•血液透析 •血液滤过 •血液灌流 •血浆置换 •双重滤过 •血液吸附
大 分 子
中 分 子 小 分 子
血球 血脂 免疫球蛋白 免疫复合物 白蛋白 内毒素 细胞因子 炎性介质 化学药物 胆红素 维生素 尿素氮 肌酐 糖 电解质 水
CRRT
CRRT
治疗起源 始于肾科
CBP
MOST的演变
CBP
推广至 ICU
MOST
推广至 ICU
治疗目标
重症 ARF ARF合并MODS
肾脏替代治疗 肾衰后治疗
MODS合并ARF Sepsis, Septic Shock
清除有害介质，稳定内环境 体内较重代谢紊乱
MODS, MOF
治疗理念 治疗时机
CBP清除物质范围
•血液透析 •血液滤过 •血液灌流 •血浆置换 •双重滤过 •血液吸附
大 分 子
中 分 子 小 分 子
血球 血脂 免疫球蛋白 免疫复合物 白蛋白 内毒素 细胞因子 炎性介质 化学药物 胆红素 维生素 尿素氮 肌酐 糖 电解质 水
CBP清除物质范围
•血液透析 •血液滤过 •血液灌流 •血浆置换 •双重滤过 •血液吸附
赵攀等，实用肝脏病杂志，2014：17，63-64 郭永红等，检验医学，2014：29，274-278
罗光成等，ＨＢＶ 相关慢加急性肝衰竭患者血清细胞因子水平与疾病预后的关系 研究，检验医学，2014：29，26-30
肝性脑病 与炎性介质
Mechanisms of neuroinflammation in hepatic encephalopathy.
血浆置换
血浆置换模式图
血浆置换：“看起来很美”
血浆置换最为常用： 清除作用：清除血浆中的毒性成分，改善患者临 床症状，一个血浆容量的置换可去除66%的毒性 成分 补充作用：可以通过置换补充患者所缺乏的多种 物质如凝血因子、白蛋白、电解质等 免疫调节作用：置换新鲜血浆中含有大量的免疫 球蛋白，直接改善患者的体液免疫功能
血液滤过


2.重建机体的免疫内稳状态
从免疫角度上SIRS分为三个重要发展阶段：SIRS期，促炎介质 占优势发生不可控制的全身炎症反应，此时处于免疫过度； CARS期，炎症介质占优势，产生免疫抑制；混合拮抗物反应综 合征（MARS）期，产生免疫麻痹。 李宓等测定20例MODS患者单核细胞HLA-DR的表达，治疗后单核 细胞分泌TNF-α、IL-6和IL-10均明显减少（P＜0.05）。 认为血滤的疗效和机制不仅仅是“清除细胞因子效应”,而是 调节机体免疫功能
血液滤过


1.清除细胞因子和炎症介质
HVHF通过对流和膜的吸附作用有效地清除TNF-α、 IL-1、IL-6、IL-8、PAF、心肌抑制因子等炎症因子, 截断瀑布效应,减轻炎症因子对脏器的损害。 也有人认为血滤的重要作用，不能被归为清除细胞 因子，而是为降低体温和体温标准化、循环血细胞 的调节，保护内皮细胞等使其产生减少。
Jayakumar AR, Neuroinflammation in hepatic encephalopathy: mechanistic aspects. J Clin Exp Hepatol 2015
我们可以清除内毒素/细胞因子吗？

内毒素来源：在严重创伤、感染等应激状态下，全身网 状内皮系统功能障碍，免疫机能下降，肠道来源的内毒 素过多而超过机体清除能力；胃肠道粘膜缺血、坏死、 屏障破坏，大量内毒素释放入血；肠道吸收的内毒素因 肝功能障碍由侧枝循环直接入体循环；某些组织、器官 的感染引起外源性内毒素入血。