超声微泡载药技术研究进展
超声联合微泡辅助干细胞移植治疗心肌梗死的研究进展
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论著 ・
超 声 联 合 微 泡 辅 助 干 细胞 移 植 治 疗 心 肌梗 死 的研 究 进 展 古
卞叶萍 ， 嘉毅 童 “
（１东南大学医学 院，南京 ２ ０ ０ ；２ 东南大学 附属 中大医院 ，南京 ２ ０ ０ ． １０ ９ ． １０ ９）
Ｋｅ ｗｏ ｄ ： ｏ ａ ｄａ ｎ ａｃｉｎ； ｌ ａ ｏ ｎ ； ｃｏ ｕ ｂ ｅ ｓｅ ｃ ｌ ｙ ｒ ｓ ｍｙ ｃ ｒ ｉｌ ｆｒｔｏ ｕ ｔ ｓ ｕ ｄ ｍｉｒ ｂ ｂ ｌ； ｔｍ ｅｌ ｉ ｒ
０ 引 言
超声微 泡 最初 只是在影 像诊 断领 域作 为超声 对
声联 合微 泡干预骨 髓来源 的单个 核细胞静 脉移植 治 疗大 鼠缺 血后肢 ， 结果发现超声联合微泡组缺 血区血 管新生 与动脉新 生显著增强 ， 局部血流 明显改善 。在 发现 超声联 合微泡 干预可 以增效 干细胞移 植治疗 缺 血 骨骼肌后 ， 研究 者开始将 目光转 向缺血 性心 肌病 ，
比剂 ， 如今微泡 在定 向传递药 物 、 基因 、 生物 活性 气体
及 辅助 干 细胞等 治疗 领域 的应 用越 来越 广泛 … 。近 来 多项 实验研 究发 现超声 微泡在 辅助 干细胞 移植 治
疗 急性 心肌梗 死 中表现 出非 常好 的应用前 景 。超 声
此后 多项 实验研究 发现其 在辅助 干细胞治 疗心肌梗
Ａｂｓ ｒ ｃ ：Ｕｌ ａ ｏ ｎ — ｅ ｉ ｔ ｄ ｍ ｉ ｒ ｂ ｂ ｌ ｓ ｄ ｓｒ ｃ ｉ ｎ ｃ ｎ ｉ ｃ ｅ ｓ ｏ ａ ａ ｃ ｌｒｐ ｒ ａ ｉｉ ，ａ ｄ ｐ ｏ ｔａ ｔ ｔ ｓ ｕ ｄ ｍ ｄ ａｅ ｃ ｏ ｕ ｂ ｅ ｅ ｔｕ ｔｏ ａ ｎ ｒ ａ ｅ ｌ ｃ ｌｖ ｓ ｕ ａ ｅ ｍｅ ｂ ｌ ｙ ｎ ｒ ｍｏ ｅ ｒ ｔ ｔ ｔ ｅ ｅ ｐ ｅ ｓ ｏ ｆｃ ｔ ｋ ｎ ｓｉ ｃ ｅ ｓ ｎ ｉ ｇ ｎ ｓｓｏ ｆ ｃ ｏ ｅ ｈ ｎ ｅ ｐ ｏ ｈ ｘ ｒ ｓ ｉ ｎ ｏ ｙ ｏ ｉ ｅ ， ｒ ａ ｅ ａ ｇ ｏ ｅ ｅ ｉ ｆｉ ａ ｔ ｎ ， ｅ ｃ ｒ ｍｏ ｅ ｓｅ ｃ ｌ ｔ ｒ ｅ ｉ ｇ ｈ ｍ ｉ ｇ ａ ｄ ｎ ｎｒ ｚ ｔ ｔ ｍ ｅ ｌ ａ ｇ ｔ ｏ ｎ ｎ ｎ ｃ ｒ ｉ ｃ ｆ ｃ ｉ ｎ ｎｄ ｅ ｈ ｎ ｅ ｔ ｅ ｅ ｃ ｃ ｆｂ ｎ ａ ｒ ｗ ｅ ｅ ｃ ｙ ｌｓ ｅ ｃ ｌ ｔａ ｓ ｌ ｎ ａ ｉ ｎ ｉ ｈ ｒ ａ — ａ ｄ ａ ｕｎ ｔ ，ａ ｎ ａ ｃ ｈ ｆ ａ ｙ ｏ ｏ ｅ ｍ ｒ ｏ ｍ ｓ ｎ ｈ ｍａ ｔ ｍ ｅ ｌ ｒ ｎ ｐ ａ ｔ ｔｏ ｎ ｔ ｅ ｔｅ ｔ ｏ ｉ ｍｅ ｔ ｆ ｙ ｃ ｄ ａ ｎ ａ ｃ ｉ ｎ． ｔ ｈ ｒ ｒ ｔｌ ａ ｙ ｉ ｓ ｅ ｏ ｂ ｅ ｏ ｖ ｄ ｎ ｏ ａ ｉ ｌ ｆ ｒ ｔｏ Ｂｕ ｅ ｅ ａ ｅ ｓｉｌ ｎ ｓ ｕ ｓｔ ｅｒ ｓ ｌ ｅ ． ｏ ｍ ｒ ｉ ｔ ｍ
超声微泡造影剂靶向治疗现状及研究进展
超声微泡造影剂靶向治疗现状及研究进展王志会钱林学1968年Gramiak 首次报道了可增强显影的小气泡，即超声微泡造影剂（UCA），它的出现开创了无创超声诊断和治疗的新领域。
随着对其研究的不断深入，人们发现超声微泡造影剂不仅是一种良好的超声显像对比剂，而且是一种重要的药物递送载体[1]，对超声微泡造影剂携带基因或药物靶向治疗在医学领域的研究日益广泛。
超声微泡造影剂靶向治疗包括超声介导载药微泡的治疗及超声介导靶向载药微泡的治疗。
本文主要就靶向载药微泡的生物学效应、制备及其介导的靶向治疗现状及进展做一总结。
一、靶向载药微泡及其生物学效应超声微泡造影剂是内含气体的小球，以磷脂、白蛋白、糖类、非离子表面活性剂或可生物降解的高分子多聚物等物质为壳膜[2]。
目前研究的超声微泡造影剂的直径1～8μm，它能在血管腔中保持相对稳定并可以顺利通过肺循环[3]，实现全身器官组织、病变回声增强从而提高组织显影的清晰度[4,5]，但它作为一种药物递送载体，其特异性不强，对于病变组织没有亲和力，为此人们开始研究具有特异性的靶向载药微泡及其介导的靶向治疗。
靶向超声造影剂是将特异性抗体或配体连接到声学造影剂表面，依靠抗原-抗体或配体-受体之间的特异性结合，通过血液循环积聚到特异的靶器官或靶组织，从而使器官或组织在超声影像中得到特异性的增强或局部靶向治疗作用[6]。
与普通微泡相比，靶向载药微泡能够从分子水平识别并结合于病变部位，从而实现了微泡与病变部位的特异性结合，同时减轻基因或药物对正常组织的损害[7]，为微泡携带药物或基因对病变部位进行靶向治疗提供了前提。
超声微泡的生物学特性使其成为一种理想的基因或药物递送载体。
将少量携带基因或药物的微泡经外周静脉或局部注射后,微泡流经靶向部位时进行超声,即得到超声影像[8]。
当超声影像图证明超声准确定位于靶向部位时,增加声压使之达到一定强度,即可使微泡破裂产生空化效应[9]，空化效应是指存在于液态物质中的微小空泡(空化核)在高强度的超声的作用下被激发，空化核急剧膨胀和收缩直至爆裂，此过程中空化核吸收了大量的声能,并将能量集中释放在极小的区域，核内基金项目：北京市教育委员会科技计划面上项目（11020126）作者单位：10005，北京，首都医科大学附属北京友谊医院超声科通讯作者：钱林学，Email：qianlinxue2002@局部温度和压力急剧升高，随之产生强大冲击波、内切力、高速微束射流及自由基等二次效应，不仅使微血管破裂 ,血管内皮细胞收缩，细胞间隙增宽，微血管壁的通透性增大，还可使细胞膜的完整性遭到破坏，产生暂时性、可逆性的小孔，增加了细胞膜的通透性[2,10]，均能够增强载微泡对基因或药物的转移。
超声介导携药微泡诊疗应用研究进展
能耐受制备微气泡所需 的严格条件，可考虑单独制备携 药的 脂质体 或聚合物纳米粒子，然后 耦联到 微气泡 表面［１７-２１］，最 简单的 方 法 是 通 过 生 物 素-亲 和 素-生 物 素 桥 接 系 统 完 成 偶联。
２．影响携药微 泡的 携药 能力 的因 素：（１）过 程参 数：如
弥散技 术、聚合物组分、温度、表面 活性 剂的存 在和 类型、增 塑 剂、蛋 白 质 稳 定 剂、离子 强 度 等 均 可 影 响 其 携 药 能 力。 （２）药物 的溶 解特 性：阿霉 素是 亲 水性 药物，在 水 ／油 ／水相 乳剂中 ，其溶解度低，微泡中的携药量低，因而体循环 药效有 限。ＰＴＸ为疏水性药物 ，溶解于有机溶剂，在水／油 ／水相乳剂
ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２-６４４８．２０１３．０５．００３ 作者单位：２０００３２ 上海，复旦大 学附属中 山医院超 声科（钱 晓
芹、王文平 ，钱晓芹现 在江苏 省镇江 市第一 人民 医院超 声科工 作）； 澳 大 利 亚 墨 尔 本大 学 奥 斯 汀 医 院 血 管 超 声 科 （童 一 砂 ）
中华医学超声杂志（电子版）２０１３年 ５月 第 １０卷 第 ５期 ＣｈｉｎＪＭｅｄＵｌｔｒａｓｏｕｎｄ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｙ２０１３，Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．５
· ３ ５３·
·综 述 ·
超声介导携药微泡诊疗应用研究进展
超声微泡携带药物靶向治疗乳腺癌研究进展
中华医学超声杂志（电子版）２０１３年２月第１０卷第２期ＣｈｉｎＪＭｅｄＵｌｔｒａｓｏｕｎｄ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０１３，Ｖｏｌ１０，Ｎｏ．２９７ 综述超声微泡携带药物靶向治疗乳腺癌研究进展颜华英 尹立雪 ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２-６４４８．２０１３．０２．００３基金项目：国家自然科学基金（３０７７０５６４）作者单位：６１００７２ 成都，四川省医学科学院四川省人民医院超声医学研究所超声心脏生理学与生物动力学四川重点实验室（颜华英为川北医学院在读硕士研究生）通讯作者：尹立雪，Ｅｍａｉｌ：ｙｉｎｌｉｘｕｅ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ 超声微泡携带药物靶向治疗肿瘤是近年来超声分子影像学领域研究的热点。
超声微泡在超声能量作用下导致破裂，产生瞬态“击破效应”，所携带的药物可定向释放到超声辐照的肿瘤部位提高肿瘤组织内药物浓度，实现靶向治疗肿瘤作用。
药物靶向治疗乳腺癌的关键技术之一是如何安全、高效地将抗肿瘤药物定向转导入肿瘤靶组织和细胞。
传统脂质体载体存在转导率低和靶向性差等缺点。
因此，研发高效的肿瘤靶向性载药微泡对提高肿瘤治疗效果至关重要。
近年来国内外学者研究发现超声微泡作为一种新型体内药物载体，有可能应用于乳腺癌的靶向治疗，为乳腺癌患者提供一种更为安全、有效的药物治疗方法。
本文对超声微泡携带药物制剂的制备、相关乳腺癌治疗机制及治疗进展进行综述。
一、超声微泡携带药物制剂的制备理想的超声载药微泡应具有安全无毒、粒径小且均匀、包封率高、载药量大、体内稳定性好且易被超声波击破等特点。
目前国内外常采用超声空化法、冷冻干燥法、喷墨打印法、中和法、机械匀化法、界面聚合法、薄膜-水化法、吸附法、乳化法等制备超声载药微泡［１］。
超声载药微泡的物理性质主要受包封材料和靶向多肽等因素的影响。
１．包封材料：磷脂和高分子材料聚合物是载药微泡两种重要包封材料。
磷脂是两亲性物质，具有较高的生物相容性和稳定性，广泛用于药物载体。
基于超声靶向微泡破坏技术的纳米给药系统的研究进展
·综述·纳米给药系统是指药用材料与药物制备的粒径为1~1000nm 的纳米级药物输送体系，具有靶向、控释、易被细胞摄取及能提高药物稳定性等特点，在疾病的治疗，尤其是在肿瘤的治疗方面具有较好的应用前景。
然而，目前其药物输送效率仍有待于提高。
超声靶向微泡破坏（ultrasound-targeted microbubbledestruction，UTMD）技术是一种安全的物理靶向方法，其产生的微流和辐射力可使血脑屏障、致密结缔组织及细胞膜等坚固屏障破裂，使更多的靶向药物进入细胞和组织，从而显著提高纳米给药系统效率。
本文就UTMD技术及其提高纳米给药系统效率的可能机制、基于UTMD技术的新型纳米给药系统的分类、影响纳米给药系统靶向性的因素、纳米给药系统与靶向配体耦联的策略，以及UTMD介导纳米给药系统在肿瘤、糖尿病心肌病、糖尿病肾病、视网膜疾病等多种疾病诊治中的应用等研究进展进行综述。
一、UTMD技术及其相关机制UTMD技术是指经超声图像确定载基因或药物的微泡到达靶组织或器官后，给予不同强度的超声辐照，致使微泡发生收缩、振荡、膨胀及破裂，其产生的空化与声孔效应使细胞膜形成小孔，进而促进外源性基因或药物的靶向运输。
UTMD介导纳米给药系统相较于其他基因或药物递送方式具备有如下优势：①具有低毒和低免疫原性；②纳米给药系统通过血管注射入体内，具有非侵入性及高度可重复性；③实现了靶组织及细胞水平的诊疗一体化；④与其他成像方式比较，具有较高的经济实用性；⑤通过UTMD技术可增强靶向性，提高转染率，药物或基因可被选择性地递送到指定的感兴趣区域，从而降低系统给药的毒性，减少全身性反应［1］。
UTMD提高纳米给药系统效率的可能机制：①空化效应，包括稳态空化及瞬态空化，稳态空化可产生较小的辐射压和微射流，瞬态空化可产生高能冲击波及巨大切应力。
空化效应可使血管内皮细胞间隙增大，细胞膜通透性增加，促进纳米给药系统向血管外靶向位置的渗透；②声孔效应，在瞬态空化的作用下，细胞膜表面形成可持续数秒的短暂开口，纳米给药系统基于超声靶向微泡破坏技术的纳米给药系统的研究进展周厚妊张月辛莹李诗慧刘小奇刘治军摘要纳米给药系统是治疗多种疾病，尤其是肿瘤的一种极具应用潜力的方法。
靶向超声微泡在肝癌治疗领域的研究进展
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靶向超声微泡在肝癌治疗中的未来研究方向
深入研究靶向 超声微泡的作 用机制，提高 肝癌治疗的精 准性和有效性。
探索新型靶向 超声微泡材料， 提高微泡的稳 定性和安全性。
结合其他治疗 手段，如化疗、 放疗等，研究 靶向超声微泡 在肝癌综合治 疗中的应用。
开展临床试验， 验证靶向超声 微泡在肝癌治 疗中的疗效和 安全性，为未 来的临床应用
优势特点：靶向性强，可降低药物剂量和副作用；提高肿瘤局部药物浓度，增强治疗效 果。
靶向超声微泡的制备技术
添加标题
靶向超声微泡的制备原理：利 用声学原理和超声波技术，将 气体封装于微泡中，形成具有 靶向功能的超声微泡。
添加标题
靶向超声微泡的制备材料：常 用的制备材料包括白蛋白、磷 脂等，这些材料具有良好的生 物相容性和稳定性。
提供依据。
05
靶向超声微泡的安全性 和有效性评价
靶向超声微泡的安全性评价
靶向超声微泡在肝癌治疗中的安全性已被多项临床试验证实。 与传统治疗方法相比，靶向超声微泡治疗的安全性更高，副作用更少。 靶向超声微泡在治疗过程中对正常组织的影响较小，降低了对患者的伤害。 靶向超声微泡的安全性评价是一个重要的研究方向，需要进一步的临床试验和数据支持。
超声微泡的制备技术：采用先进的超声技术制备微泡，确保微泡的均匀性和稳定性。
安全性：无毒无害，对正常组织无损伤，具有良好的生物相容性。 可控性：可以通过调节超声参数实现对微泡的精确控制，以达到最佳治疗效果。
03
靶向超声微泡在肝癌治 疗中的应用
超声介导载药微泡靶向治疗肿瘤的研究进展
超声介导载药微泡靶向治疗肿瘤的研究进展李擎【摘要】超声介导载药微泡靶向药物释放(UTMD)是一种新兴的靶向给药方法,以声学微泡包裹药物后,经局部超声辐照,可实现缓释及靶向给药的双重作用.同时,超声辐照可促进组织细胞内吞作用并产生声孔作用,在不破坏细胞的情况下增加靶组织对药物的摄取.UTMD为治疗肿瘤等疾病提供了一种安全且可有效减少全身不良反应的给药方法.本文对UTMD应用于肿瘤治疗的作用机制、研究及应用进展进行综述.%Ultrasound-targeted drug-loaded microbubbles destruction (UTMD) is a promising strategy for drug delivery. The microbubbles encapsulated drug by phospholipids or block copolymer are long circulating, sustained releasing, and targeted releasing when destroyed by ultrasound irradiation. Ultrasound irradiation also enhances drug absorption in the absence of cell damage by induction endocytosis and pore formation, providing a novel noninvasive and effective therapy for malignant tumor. The mechanism, research and application progresses of UTMD were reviewed in this article.【期刊名称】《中国介入影像与治疗学》【年(卷),期】2012(009)001【总页数】4页(P55-58)【关键词】超声学;靶向治疗;微泡;药物释放系统【作者】李擎【作者单位】中国医科大学附属盛京医院超声科,辽宁沈阳 110004【正文语种】中文【中图分类】TB559;R445超声介导载药微泡靶向药物释放技术（ultrasound－targeted drug－loaded microbubbles destruction，UTMD）是静脉注入载药微泡后，在指定部位行超声辐照，超声波产生惯性空化致体内载药微泡破裂，同时对周围组织产生生物学效应，实现局部释放药物并增加组织对药物的摄取。
超声介导载药微泡靶向治疗的研究进展
微泡超声造影剂的研究进展
科技视界SCIENCE & TECHNOLOGY VISION0 引言超声造影剂（ultrasound contrast agent ，UCA ）是一类能显著增强超声背向散射强度从而得到很强的超声回波的化学制剂[1]，一般为纳米级的微气泡，内部可以携带靶向药物或抗体等，能够有效增强显影效果，更清晰地显示血管相关结构，常被应用于疾病的影像诊断和治疗。
20世纪60年代末，Gramiak 和Shah 将吲哚与生理盐水混合溶液经过震荡后，注入体内并应用于超声心动图，从此开启了超声造影剂发展的序幕[2]。
经过数十年的发展，已经完成了自含空气造影剂到含氟碳气体造影剂，自脂类和聚合物为基质的超声造影剂到偶联特异性抗体和其他配体的纳米级靶向造影剂的数次飞跃。
超声造影剂的安全性显著提升，临床使用范围更为广泛。
1 微泡造影剂的分类及其特点现阶段，常用超声造影剂多为直径为微米级和纳米级的包膜微泡，包膜内部充满氟碳气体。
通常根据外部包绕的囊膜材料不同分为脂质体微泡造影剂、蛋白质微泡造影剂、聚合物微泡（polylactic acid -glycolic acid ，PLGA ）和表面活性剂微泡造影剂4类。
1.1 脂质体微泡造影剂脂质体是指一类由磷脂双原子层构成，内部为水相的人工囊泡[3]。
脂质体造影剂因壳膜的不同分为二棕榈酰磷脂酰胆碱和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺2种。
这类磷脂脂肪链长，高度饱和，柔韧性较强，在体内寿命较长，声学响应性好，形成的微泡易产生回波[4]，作为超声造影剂应用于临床已较为成熟。
基金项目： 2022年陕西省大学生创新创业训练项目（S202211840089）；西安医学院大学生创新创业训练项目（121522089）；陕西省科技厅社发项目基金（2023-YBSF-011）；西安医学院校级重点扶持学科基金-医学技术学科（医学影像技术方向）作者简介：郭子琳，主要研究方向为超声造影剂制备。
通信作者：段云燕，教授，主要研究方向为心血管疾病的超声诊断。
载药微气泡联合超声用于血栓和恶性肿瘤的治疗进展
载药微气泡联合超声用于血栓和恶性肿瘤的治疗进展作者：陈俊芳，鹿爱娟，宋千会，陈传品来源：《教育教学论坛》 2017年第21期一、前言微气泡由外膜和被包裹的气体组成，直径小于10μm的微气泡能通过肺部循环，显著增强超声造影，可以用于疾病诊断。
疏水性药物如阿霉素（DOX），紫杉醇（PTX），多西紫杉醇等可以结合在微气泡上用于药物传递和疾病治疗。
微气泡可以降低超声的空化阈值，载药微气泡到达目标区域后，经超声辐照破坏微气泡剂，产生空化效应和声孔效应，使微气泡破裂释放药物。
与传统的治疗药物相比，载药微气泡联合超声，可以在病灶部位释放药物，增加了局部药物浓度，降低了药物的毒副作用。
本文综述载药微气泡联合超声用于血栓和恶性肿瘤的治疗进展。
二、载药微气泡联合超声用于血栓的治疗心脑血栓严重危及人类健康与生命安全，血栓最终引发急性心肌梗死、脑卒中，导致的死亡已占到全球总死亡人数的一半以上，远超过肿瘤、传染性疾病、呼吸系统疾病等造成的死亡。
目前临床应用的溶血栓药物如链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂（tPA）等易导致溶栓效果不佳以及引起出血等不良反应。
超声辐射可以直接溶解血栓或者提高血栓溶解效果。
2006年，Molina证明了载tPA的微气泡联合超声溶栓的临床效果。
为达到靶向溶栓效果，Hua将特异性配体精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸（RGDS）共价结合于微气泡表面，制备载tPA和RGDS的微气泡，可以与血栓特异性结合并通过超声局部释药，体内溶栓实验研究结果显示靶向载药微气泡联合脉冲超声有比较好的溶栓效果，但是该载药微气泡联合诊断超声，其溶栓效果不佳，所以监测和治疗无法同时进行。
Hagisawa也将RGDS 共价结合于微气泡表面，实现微气泡对血栓的主动靶向富集功能，提高了成像效果。
体内外溶栓实验证明靶向载药微气泡联合高频超声，血管再通率可以达到90%。
三、载药微气泡联合超声用于恶性肿瘤的治疗恶性肿瘤严重威胁人类生命健康，和传统的化疗相比，化疗药物与微气泡相结合，经静脉注射，通过血液循环到达肿瘤区域时，经超声辐照，微气泡在肿瘤组织破裂，微气泡所携带的药物在肿瘤组织释放，可以更好地治疗恶性肿瘤。
超声微泡造影剂携带基因和药物靶向治疗的研究进展
超声微泡造影剂携带基因和药物靶向治疗的研究进展
劳翼;修建成
【期刊名称】《医学影像学杂志》
【年(卷),期】2007(017)012
【摘要】超声微泡造影剂携带基因和药物的靶向治疗是当前医学领域中的研究热点.超声微泡造影剂到达靶组织后,在超声能量作用下,因"空化效应",能有效穿透血管内皮屏障,定向释放内部包裹的基因或药物,使局部浓度大大增高,达到靶向治疗目的.本文就其在抗肿瘤、溶栓和炎症方面的研究进展做一简要综述.
【总页数】3页(P1359-1361)
【作者】劳翼;修建成
【作者单位】广州南方医科大学附属南方医院心血管内科,广东,广州,510515;南方医科大学附属南方医院
【正文语种】中文
【中图分类】R445.1;R817
【相关文献】
1.超声微泡携带药物靶向治疗乳腺癌研究进展 [J], 颜华英;尹立雪
2.超声微泡造影剂携带基因治疗与超声空化效应 [J], 李玲;王志刚
3.超声微泡造影剂作为药物运载体在疾病靶向治疗中的研究进展 [J], 姚春芳;李永芳
4.超声微泡造影剂携基因或药物治疗眼科疾病的研究进展 [J], 马大卉;黄丽娜;申晓
丽
5.超声微泡造影剂介导基因靶向治疗肝细胞癌的研究进展 [J], 杨磊;马晓娟
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载药高分子聚合物微泡超声造影剂的实验研究的开题报告
载药高分子聚合物微泡超声造影剂的实验研究的开题报告一、研究背景和意义超声造影剂是一种运用超声技术对人体内部器官进行成像，诊断疾病的医学影像剂。
传统的超声造影剂包括气体、溶液和悬浮液等，但都存在使用寿命短、缺乏定向性、易扩散等问题。
因此，寻找新的超声造影剂是目前医学成像领域的研究热点。
高分子聚合物微泡在医学领域中的应用越来越广泛，其界面活性剂改性的微泡可以作为新型的超声造影剂。
这种聚合物微泡具有生物相容性、较长的半衰期，以及较大的载药能力。
因此，研究载药高分子聚合物微泡作为超声造影剂，具有重要的理论和实践意义。
二、研究目的本项研究旨在制备一种高分子聚合物微泡超声造影剂，以其作为载药平面和体腔的超声造影剂体外和体内进行实验验证。
具体目的如下：1. 制备一种高分子聚合物微泡，评估其基本性能和生物相容性；2. 对微泡进行界面活性剂改性，增强其稳定性和载药能力；3. 评估载药高分子聚合物微泡超声造影剂的颗粒大小、形态、超声特性、生物相容性和药物释放性能；4. 体外和体内验证载药高分子聚合物微泡超声造影剂的成像效果和安全性。
三、研究内容1. 制备高分子聚合物微泡采用双手涡轮高剪切反应器法制备高分子聚合物微泡，以聚乙烯醇（PVA）为稳定剂，改良界面活性剂增加稳定性。
2. 界面活性剂改性采用磷脂酰乙醇胺（EDA）和十二烷基硫酸钠（SDS）对微泡进行改性，增加其稳定性和药物吸附能力。
3. 评估微泡的基本性能和生物相容性通过扫描电镜（SEM）、动态光散射仪（DLS）、紫外分光光度计（UV-vis）等分析测试微泡的颗粒大小、稳定性和抗蛋白性等基本性能；通过细胞毒性试验、大鼠安全性实验等评估其生物相容性。
4. 制备药物载药微泡以罗红霉素为模型药物，评估微泡的药物吸附能力和释放性能。
5. 体外和体内实验验证采用B超和CT成像技术，对载药高聚物微泡超声造影剂进行成像实验验证，评估其成像效果和安全性。
四、研究进展和工作计划已经完成了高分子聚合物微泡的制备和基本性能评估工作，在体外对微泡进行了药物吸附和释放实验预备。
载药超声微泡造影剂研究进展
载药超声微泡造影剂研究进展
李惠
【期刊名称】《影像研究与医学应用》
【年(卷),期】2017(000)018
【摘要】目的:探讨超声微泡造影剂作为新型药物载体传输药物的原理、特点、制备方法和应用前景等。
方法:查阅国内外文献,进行归纳总结,分析其原理、特点、制备方法和应用前景等。
结果:微泡超声造影剂作为一种新型的体内药物载体,具有安全、高效、靶向性好、可控性强等优点。
在抗肿瘤等方面有很好的应用前景。
结论:随着国内外对载药超声微泡造影剂研究的不断深入,必将为临床治疗提供一种安全、有效、无创的超声介导靶向传输及治疗系统。
现就超声微泡造影剂作为药物载体的原理、特点、制备方法和应用前景等做一综述。
【总页数】3页(P112-114)
【作者】李惠
【作者单位】淄博市食品药品检验研究院
【正文语种】中文
【中图分类】R981
【相关文献】
1.载药脂质超声微泡造影剂的制备及应用研究 [J], 刘学兵;王志刚;许川山
2.高强度聚焦超声联合超声微泡造影剂在肝癌治疗中的研究进展 [J], 谢辉
3.载药超声微泡造影剂研究进展 [J], 李惠
4.微泡造影剂用于高强度聚焦超声治疗子宫肌瘤研究进展 [J], 寸江平; 赵卫; 范宏杰; 谢璇丞; 姜永能
5.超声纳米微泡造影剂在肿瘤诊疗中的研究进展 [J], 李二晶;荆慧
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超声联合微泡技术在肿瘤治疗中的研究进展
超声联合微泡技术在肿瘤治疗中的研究进展作者：李美莺章丽洁陈燕君沈俭戴莉来源：《上海医药》2019年第02期摘要随着超声分子成像技术的飞速发展，超声联合微泡（空化效应联合微泡）成为生物医学的研究热点，应用前景广阔，有望成为一种新的安全、无创的治疗手段。
目前，肿瘤治疗陷入瓶颈，如何根据现有技术及药物提高治疗效果是临床一线医师的重要课题。
全文阐述超声对比剂和空化效应的发展以及超声联合微泡技术载送肿瘤药物、靶向超声微泡介导基因、超声和微泡联合化疗药物治疗肿瘤、对肿瘤血管抑制及诱导肿瘤细胞凋亡等的研究进展。
关键词肿瘤；超声空化；微泡对比剂；靶向中图分类号：R445.1 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）02-0026-05Research progress of ultrasound combined with microvesicle technology in the treatment of tumorsLI Meiying， ZHANG Lijie， CHEN Yanjun， SHEN Jian， DAI Li（Putuo Hospital affiliated to Traditional Chinese Medicine University of Shanghai 200062，China）ABSTRACT With the rapid development of ultrasonic molecular imaging technology，ultrasound combined with microbubbles （cavitations combined with microbubbles） has become a research hotspot in biomedicine， its application prospect is broad and it is expected to become a new safe and non-invasive treatment. At present， cancer treatment is in a bottleneck， and how to improve the therapeutic effect is an important topic for clinical frontline physicians according to the existing technology and drugs. The full text explains the development of ultrasound contrast agents and cavitations effects and advances in research on ultrasound combined with microbubble technology to carry tumor drugs， targeted ultrasound microbubble-mediated genes， ultrasound and microbubbles combined with chemotherapy drugs to treat tumors， tumor angiogenesis and induction of apoptosis in tumor cells.KEY WORDS tumour； ultrasonic cavitations； microbubble contrast agent； targeting随着超声分子成像技术的飞速发展，超声联合微泡（空化效应联合微泡）成为生物医学的研究热点，应用前景广阔，有望成为一种新的安全、无创的治疗手段。
超声介导载药微泡靶向药物释放技术治疗肝癌的研究现状及进展
２ ． ２ 超 声 诱 导 微泡 破 坏 产 生 的生 物学 效 应 对 肿瘤 细 胞 作 用 空化效应不仅可 以提高靶部位膜 的通 透性 ，促 进抗 肿瘤 药物的吸收和摄取 ，还可损伤细胞 、抑制 细胞增殖 ，促 进肿 瘤细胞 凋亡。 当空化效应很强时 ，还 可以损伤血 管壁 、激活 内源性 或外 源性 凝血 途径 ，诱 发 大面 积毛细 血管 栓塞 ，阻
ｃ ａ ｖ ｉ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ声 波较 弱时 ，气 泡在 “ 膨胀 一压缩 ”交替 中仍 保持 正常形态 ，当声波达 到一定强 度 ，气泡压 缩速度过 快 ， 使其 难 以保持球 形 ，并在 崩塌后将 能量 以冲击 波形式 释放 ， 形成 的 冲击波 可使周 围 毛细血 管壁 和细胞 膜产生 暂 时性微 孔 ，这一过 程又 称为 “ 声 孔效 应 ”＿ ，声孔 效应 是超 声介 ｌ 导载药微泡靶 向药 物释放技术的最重要机制 。微泡作为人为 的空化核 ，能显著 降低超声产生 空化 效应 所需能量阈值 ，增 强声孔效应 ，进一步提 高靶部位膜 的通透性 ，使微泡携带 的
浙江临床 医学２ ０ １ ４ 年１ ０ 月第 １ ６ 卷第 ｌ ０ 期
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超声介导载药微泡靶向药物释放技术 治疗肝癌的研究现状及进展
袁帅 （ 综述 ） 董蓓 莉 （ 审校 ）★
肝癌是最 常见的恶性 肿瘤之一 ，有着 较高 的病 死率 … １ ， 严 重威 胁着 人类 的健 康 。手 术 、放 疗 、化 疗及 介入 治疗 等 措施是 目前治疗肝 癌的主要手段 ＿ ２ ＾ ］ 。化疗 作为肝癌治疗 的 重 要方 法 ，可有 效延 长患 者 的生存 期和 改善 生存质 量 ，但 化 疗药 物不具 有靶 向性 ，且有 较大 的副作 用 ，不 良反 应 限 制 其临 床应用 。随着超 声造 影技 术 与分子 生物学 的不 断发
载药微泡逆转恶性肿瘤多药耐药的研究进展
效作用 ； 可通过控制超声 强度 及时 间来控制 药物 的释放 ， 达
像及彩色多普勒 血流信号 ， 提高病灶及多普勒 血流信号检 出 率， 目前 已被广泛用于疾病的影像学诊 断与鉴别 诊断 。
在声场中 ， 泡会 随声 压 的变 化不 断地 被 动压 缩 或膨 微 胀， 当声强达到一定 阈值时 ， 会导 致微泡 瞬 间破 裂而产 生 瞬 态“ 空化 效 应 ” 。空 化 效 应 瞬 间 产 生 的 “ 克 波 ”（ｈ ｃ— 休 ｓｏｋ ｗ ｖ） “ ａｅ 、 微声流” “ 及 射流 ” 等会使 直径 ＜７ ｍ 的毛细 血管 破裂 ， 内皮细胞间隙加 大 ， 近组织 细胞 膜上 出现可逆 性微 邻 孔， 细胞膜通透性增高 ， 细胞对大分子物质短暂开放 即“ 声孔 效应” 。微 泡作为载体 负载基 因或药物 到达靶 器官后 ， 』 应 用超声辐照在特定 时间和特定空间 （ 聚焦 区） 靶向破坏微 泡 ， 定点释放 出基 因或药物 ， 并促 其通过微 孔进入肿瘤 细胞和血 管外间质内 ， 实现靶向基因转染或药物 释放的 目的 。超声
２１ ０ ０年 ３月 第 ７卷 第 ３期 Ｃ ｉ Ｍｅ ｌａｏｎ Ｅｅｔ ｎ ｄｔｎ ， ｃ ｈｎＪ ｄＵｔ ｓｕ ｄ（ ｌ ｒ ｉ Ｅ ｉｏ ） Ｍ ｒ ｒ ｃｏ ｃ ｉ
：
１ ： ２
．
综 述 ．
载 药微 泡逆 转 恶性肿瘤 多 药耐 药 的研 究进 展
陈镜 宇 全学模 王佚
声微泡作为一种新型的药物或基 因载体 ， 可协 助药物发挥 逆
转肿瘤多药耐药的作 用 ， 降低用药剂量 ， 减轻毒 副作 用 ， 提 并
高病灶局部药物浓度以增 强治疗效果 。
一
、
微 泡 造 影 剂 的相 关 研 究
靶向微泡携带药物联合低频超声溶栓的研究进展
靶向微泡携带药物联合低频超声溶栓的研究进展阿丽米娜·阿文;穆玉明【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2015(000)030【摘要】在传统的溶栓过程中，一些血栓片段过大，不能通过末端分支小血管，易导致血栓的再栓塞。
目前，超声溶栓在原有研究的基础上，对超声频率、强度、持续时间和溶栓和抗凝药物的剂量进行调整，使其达到对靶向血管内的血栓进行有效溶解的同时预防微循环再栓塞形成。
与高频超声比较，在固定频率的低频超声作用下，使用低强度超声功率可以获得最好的溶栓效果；在超声照射时间上，超声作用时间越长，其溶栓效果越明显。
比较单纯药物溶栓，微泡+超声+溶栓药联合应用可获得更好的溶栓效果。
%In the traditional thrombolysis, some segments of thrombosis are too big to pass the ending of small blood vessels, this causes thrombus embolism. At present,on the basis of the ultrasound thrombolysis original experiment, by adjusting ultrasonic frequency, intensity, duration and dose, thrombolysis and anticoagulation drugs, in order to make effectively dissolve intravascular thrombosis and prevent microcirculation and embolism formation. Compared with high frequency ultrasound, with the effect of fixed frequency of low-frequency ultrasound, using low intensity ultrasound power can get the best thrombolysis effect; on the ultrasonic irradiation time, ultrasonic action, the longer, the more ob-vious the thrombolysis effect will be positively correlated. Compareingwith simple drug thrombolysis, microbubble +ultrasound+thrombolysis medicine can obtain better effect of thrombolysis.【总页数】5页(P34-37,41)【作者】阿丽米娜·阿文;穆玉明【作者单位】新疆医科大学第一附属医院心脏超声诊断科，新疆乌鲁木齐830011;新疆医科大学第一附属医院心脏超声诊断科，新疆乌鲁木齐 830011【正文语种】中文【中图分类】R445.1【相关文献】1.超声微泡造影剂携带基因和药物靶向治疗的研究进展 [J], 劳翼;修建成2.超声微泡携带药物靶向治疗乳腺癌研究进展 [J], 颜华英;尹立雪3.血栓靶向微泡联合低频超声的活体溶栓效果研究 [J], 蔡玉龙;王冰;刘淑婷4.低频超声靶向微泡破坏技术的协同抗肿瘤机制研究及应用进展 [J], 牛梓涵;赵辰阳;姜玉新5.超声造影剂微泡联合低频超声在肿瘤靶向治疗中的研究进展 [J], 徐理敏;王利英因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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超声微泡载药技术研究进展万 鲲1,高 申2(1.解放军总医院药材处,北京 100853;2.第二军医大学药学院,上海 200433)[摘要] 本文对超声微泡作为药物载体的膜材料分类、制备方法、载药特点和方式以及应用等方面的进展进行介绍。
[关键词]超声处理;微泡;基因;转染[中图分类号]R917.75 [文献标识码]A [文章编号]1005 1139(2008)06 0546 02Progress of ultrasound m icrobubble for drug delivery TechnologyWAN K un1,GAO Shen2(1.D epart m ent of phar m acy,Chinese PLA G eneral H os p ital,B eijing100853;2.D epart m en t of P har m acy,the second M ilitary Universit y of PLA,Shan H ai200433,Ch i n a) [ABSTRACT] T his context rev ie w ed t he c lassifica ti on o fm embrane ma teria,l the prepa ration,the character i stic,t he moda lity and appli cation o f the u ltrasound m i crobubb les as a v ector of t he drug de livery through read i ng the pertinent lite ra t ure.[KEY W ORDS]son i ca tion;m icrobubb l e;g enes;transfection新近出现的超声微泡造影剂是一种内含气体的微囊,可通过静脉注射随血流到达机体各组织器官,并可用超声实时监控,在特定组织内可被一定强度的超声波击碎,其可能成为理想的药物递送释放载体。
1分类理想膜材料制备出的微泡应该是安全无毒、溶解性低、散射性高、毛细血管通透性好、组织显像好、粒径大小均匀,一般为5 m左右。
根据膜材料的不同,可分为以下几类。
1)白蛋白类 白蛋白微泡粒径约为3.7 m,能随血流分布到全身,静脉注射微量即可显示良好效果。
但以白蛋白作为膜材料存在稳定性差、尺寸较大、价格昂贵、产生异体蛋白免疫反应及产量较少等问题。
如加入一些表面修饰物如糖类物质,形成糖蛋白或蛋白聚糖,能提高微泡产率,改善其不足。
2)多聚体类此类高分子材料以合成的聚合物和天然大分子为主,成膜微泡的平均粒径为2~ 5 m左右。
冉海涛、王志刚等[1]制备出抗肿瘤药物阿奇霉素和氟碳气体的高分子聚合材料微泡,并证实其能在体外定向释放。
3)脂质体类脂质体具有天然的靶向功能。
研究者对脂质体采用冷冻干燥法制备,微泡产率高、[收稿日期]2008 02 28 [修回日期]2008 08 15[作者简介]万鲲,男,博士,主管药师,助理员,药物新剂型新技术, 301ycc@ 粒径2.5 m左右、成本低,是一种理想的成膜材料。
4)非离子表面活性剂类 常用的是吐温类,能与多种类型的表面活性剂合用。
杜永峰等[2]将Tween80、Span60和蔗糖酯为膜材料、六氟化硫为气体材料,采用声振空化法制备含气微泡,其粒径大小为3.95 m,且产率达90%,其动物实验显示对实验犬各个脏器的造影灌注效果显著。
2作为载药工具的特点1)高效能的靶向作用。
微泡经过不同的方法处理后,能选择性地靶向于特定器官,达到靶向给药的治疗目的。
2)提高靶组织的药物浓度。
将具有较大副作用的药物置于微泡内,在靶器官局部释放可达到保护药物、延缓药物的释放、减少给药次数、减少剂量以及增加药物疗效的目的。
3)降低机体免疫反应。
大部分药物如多肽、蛋白类药物在给药后,由于机体的排斥可能引起免疫反应,但将这些药物包裹于微泡中后再给药,使机体免疫反应降低到最低限度,并使药物的生物适应性和稳定性达到最佳。
4)显著提高基因转染率。
微泡破裂时产生强烈的冲击波及高速微射流在血管壁或生物屏障上形成暂时性微孔,可以增强基因的转染或药物传输。
3应用3.1肿瘤治疗声学含气微泡的破坏可使供应肿546军医进修学院学报Acad J PLA Post grad M ed S ch 2008D ec,29(6)瘤的微血管破裂,导致肿瘤退变;携带血栓形成物的声振含气微泡在肿瘤内被超声破坏,形成血栓或阻塞血管,使肿瘤坏死。
研究发现[3],超声作用下含有气体的溶液升温速度高于不含气体的溶液,结合微泡与超声,可以提高治疗的升温速度,缩短疗程。
3.2溶栓作用超声微泡作为溶栓药物的递送系统,能较好的监控治疗过程中的溶栓和出血现象,大大降低治疗危险,解决了靶向载药和出血监控等瓶颈问题。
3.3肾脏治疗 A zum a等[4]研究发现,超声微泡介导的NF k B decoy转染可以明显延长移植肾的存活期。
Lan等[5]在鼠肾纤维化模型治疗实验中通过强力霉素控制Sm ad7基因的表达,结果显示治疗组鼠的Sm ad7上升5倍,S m ad2和S m ad3下降6倍,肾间质肌成纤维细胞减少85%,肾内、!型胶原mRNA及蛋白质减少60%~70%。
3.4眼科应用 Sonoda等[6]用超声+微泡造影剂将GFP质粒转染到兔眼角膜上皮细胞和角膜细胞上进行体内外实验研究,结果显示,使用超声微泡造影剂+GFP组的阳性细胞的个数明显高于单用GFP 不加超声微泡造影剂组。
Zedric等[7]用880kH z、0.19~0.56W/c m2的超声辐照活体兔角膜,结果表明,房水中亲水化合物荧光素钠的浓度分别是未照射组的2.4倍(0.19W/c m2)、3.8倍(0.34 W/c m2)、10.6倍(0.56W/c m2)。
[参考文献][1]冉海涛,任红,王志刚,等.包裹阿奇霉素的高分子材料微泡声学造影剂制备及显像效果实验研究[J].临床超声医学杂志,2005,7(4):217 220.[2] Du YF,W an M X,W ang SP,et a l.Su rfactan t bas ed nano s helledm icrobubb le u l trasound contrast agen t[J].J ournal ofCh e m ical Industry and Engi n eeri ng,2003,54(6):807 812.[3] Unger EC,Port er T,Cu lp W,e t a l.Therap euti c app li cati on s ofli p i d coated m i crobubb l es[J].Adv Drug D eli v R ev,2004,56(9):1291 1314.[4] A z um a H,To m ita N,K aneda Y,et al.Transfecti on of N f k appaB d ecoy oli godeoxynu cleoti des u si ng effi cient u ltras ound m ed i atedgene transfer i nto donor k i dney.K idn eys p rolonged survival of ratrenal allografts[J].Gen e Ther,2003,10(5):415 425.[5] Lan HY,M u W,To m it a N,et a l.Inh i b i ti on of renal fi brosis bygene transfer of i nduci b l e[J].J A m Soc N eph ro,l2003,14(6):1535 1548.[6] Sonod a S,T ach i ban aK,U ch i no E,et al.Gene transfer t o cornealep it h eli um and keratocytes m ed i ated by u ltrasound w it h m icrobubb l es[J].Inves Opththal m olV is Sc,i2006,47(2):558 564.[7] Zderic V,C lark JI,Vaezy S,et a l.D rug deli very i nto the eyew i th t h e use of ultrasound[J].J U ltras ound M ed,2004,23(10):1349 1359.(上接545页)持续多功能心电监护,48h严格每小时测中心静脉压以防低心排综合征和低氧血症。
若心率、血压增高,及时给予降压处理,防止心率失常。
用微量泵严格掌握血管活性药物如多巴胺、硝酸甘油的泵入速度,并注意观察用药效果。
严格掌握晶体、胶体的入量,精确统计每小时尿量,准确记录24h 入液体量及尿量。
注意监测电解质的变化特别是血清K浓度,及时纠正低钾,防止心率失常。
2)呼吸系统护理:术后常规留置气管插管行呼吸机辅助呼吸。
注意气道压力的变化,床边摄X线片,了解心影及肺部情况。
严密观察胸廓活动度,听诊双肺呼吸音。
加强肺部体疗,每2h翻身、拍背1次。
观察痰液性质及量,如果出现血性痰,提示可能有灌注肺及左心衰竭。
患者神志清醒,咳嗽有力,血气分析正常,可拔除气管插管。
拔管后仍应观察呼吸音、呼吸频率,重视肺部体疗。
3)肾功能监测。
2.2.2 胸腔引流管护理定时挤管,保持引流管通畅,注意引流管有无水柱波动和气体逸出,注意观察每小时的引流液和颜色,有无皮下气肿,防止引流管打折、扭曲、脱出等。
本组患者于手术后1~3d拔除胸腔引流管,无胸腔积液发生。
2.2.3 右侧肢体观察及穿刺点护理由于需经过股动、静脉插管建立体外循环,术中可能损伤股动、静脉,故手术后必须观察右下肢活动情况、足背动脉搏动、肢体颜色温度的变化等,注意吻合口处有无血肿,防止下肢血栓形成,若发现穿刺点周围有血肿应及时予加压冰敷。
2.2.4 术后活动及康复指导术后拔除气管插管后6h鼓励患者进食流质,第2天可以进食半流质甚至常规饮食,胃纳差者静脉补充营养,注意水、电解质的平衡;术后麻醉清醒、血压平稳即取半坐卧位,并指导患者早期活动,两下肢伸展、上臂抬举等,拔除胸管后可下床活动。
3 讨论胸腔镜是近年来新开展的微创手术,具有创伤小、出血少、疼痛轻、恢复快、胸腔引流管留置时间短等优点,但是仍不能放松手术前后的护理工作。