超声微泡溶栓的研究现状-刘文宏

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超声和微泡在心血管疾病治疗中的应用进展

超声和微泡在心血管疾病治疗中的应用进展超声和微泡联合应用降低了超声的空化阈值，提高了超声的成像能力，尤其是各种靶向微泡的出现使得经超声介导的诊断和治疗更加精细、准确、高效。

近年来超声溶栓已从实验室研究走向了临床应用，因其无创、便捷和确切的疗效逐渐引起临床的重视。

靶向微泡不但能与靶组织紧密结合，增强靶组织的超声成像，更可以携带药物或基因至靶组织，通过超声微泡定向爆破技术定向释放，使目的基因在靶组织中稳定表达，因此，该技术在心血管疾病的治疗中具有极大的潜在价值。

[Abstract] Application of ultrasound combined with microbubbles reduced the ultrasonic cavitation threshold and improve the effect of the ultrasound imaging. As the research and development of various targeted microbubbles，the diagnosis and treatment of ultrasound became more precise，accurate and efficient. In recent years，sonothrombolysis has already been applied in clinical practice out of laboratory research and got great attention for its non-invasive，convenient and precise effect. Target microbubbles can not only be closely combined with target tissue，enhance the ultrasound imaging，but also can deliver drug or gene to the target tissues. By combined with UTMD，target gene can stably express in the target tissue. Therefore，it has great potential value in the treatment of cardiovascular diseases.[Key words] Ultrasound；Microbubbles；Sonothrombolysis；Gene delivery；Cardiovascular diseases超声微泡是由生物相容性良好的大分子材料包裹无毒惰性气体制成，可增强超声的背向散射，提高组织显影能力。

超声微泡载药技术研究进展

超声微泡载药技术研究进展万鲲1,高申2(1.解放军总医院药材处,北京 100853;2.第二军医大学药学院,上海 200433)[摘要] 本文对超声微泡作为药物载体的膜材料分类、制备方法、载药特点和方式以及应用等方面的进展进行介绍。

[关键词]超声处理;微泡;基因;转染[中图分类号]R917.75 [文献标识码]A [文章编号]1005 1139(2008)06 0546 02Progress of ultrasound m icrobubble for drug delivery TechnologyWAN K un1,GAO Shen2(1.D epart m ent of phar m acy,Chinese PLA G eneral H os p ital,B eijing100853;2.D epart m en t of P har m acy,the second M ilitary Universit y of PLA,Shan H ai200433,Ch i n a) [ABSTRACT] T his context rev ie w ed t he c lassifica ti on o fm embrane ma teria,l the prepa ration,the character i stic,t he moda lity and appli cation o f the u ltrasound m i crobubb les as a v ector of t he drug de livery through read i ng the pertinent lite ra t ure.[KEY W ORDS]son i ca tion;m icrobubb l e;g enes;transfection新近出现的超声微泡造影剂是一种内含气体的微囊,可通过静脉注射随血流到达机体各组织器官,并可用超声实时监控,在特定组织内可被一定强度的超声波击碎,其可能成为理想的药物递送释放载体。

血栓靶向微泡联合低频超声的活体溶栓效果研究

管造影并依据改良心肌梗死溶栓（ＩＩ￣流等级标准和血块清除得分来评估血凝块清除率和血流恢复状况。ＴＭ）－结果Ａ组血块清除得分【３５０５）］（．０± ．３分和溶栓成功率（０％）最高。Ｅ组相比，１０均与ｃ组血块清除得分［１９（．５±１１）．２分对（．３±０３），０５．８分Ｐ＜００】．５和
危险，目前已倾向于替代传统作为配体的抗体。一些血栓药物如ｒ—ＰｔＡ和依替八肽也被应用于ＴＢ研究中。期，实验室研发Ｍ前本
的溶栓药物联合使用，果满意。有临床试验研究发现，声增效但超
中图分类号：９５Ｒ７２Ｒ６；９３．文献标识码：Ａ文章编号：０６—４３（０２１０２ —０１０９１２１）９— ００４
超声已成为一种有效的溶栓治疗手段，仅可促进体外溶不栓，可加速动物模型体内血栓的溶解 “ ，可降低溶栓后出血又１还
ｇｔｉｏｕｂｅ，Ｍ能特异性地结合于靶组织和细胞，作ｅｄｍｃｂｂｌｓＴＢ）ｅＢ，Ｍ通过家犬模型证实了其对血栓
的特异识别功能，能显著增强家犬急性股动脉血栓的显像效且果。本研究中，进一步探讨此六肽Ｔ在欲ＭＢ联合低频超声的活体
・
药物研究・

超声靶向微泡破坏技术在心血管疾病治疗中应用的研究进展

超声靶向微泡破坏技术在心血管疾病治疗中应用的研究进展吕霖漪1,2,刘学兵1,2摘要心血管疾病是全球范围内发病率和致死率最高的疾病之一㊂超声靶向微泡破坏技术(UTMD )作为一项快速发展的新技术,已成为治疗难治性心血管领域的研究热点之一㊂综述UTMD 在心血管疾病治疗中应用的研究进展㊂关键词心血管疾病;超声;靶向微泡;基因;综述d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2023.20.014 心血管疾病是全球范围内发病率和致死率较高的疾病之一,其中药物治疗效果差及难治性心脏病病人逐年增加㊂随着超声分子影像及精准医疗的发展,超声靶向微泡破坏技术(UTMD )联合基因治疗具有简便㊁微创性㊁靶向性㊁安全性等优点,已成为近年来研究的热点之一㊂相关研究表明,UTMD 搭载基因治疗心血管疾病,在基因或分子靶向精准传递方面具有安全㊁可重复的特点[1],可提高基因转染率[2-3]㊁促进血管再生[4]㊁改善心室重构[5]㊁恢复心功能,在心脏疾病治疗中显示出良好的发展前景㊂现对UTMD 应用于心脏疾病治疗的研究进展进行综述㊂1 UTMD 的作用原理因微泡中气体强反射超声的物理特性,常作为超声造影剂,在可视情况下超声辐照微泡可实现被动靶向爆破;另外一种在微泡上连接靶向物质,使微泡向靶组织聚集,实现主动靶向,高能超声辐照使微泡爆破 ,在组织局部产生空化效应机械效应及温热效应等多种生物学效应㊂其中空化效应中的瞬态空化或称惯性空化 ,使微泡内部产生能量的局部聚集融合,内部温度与压力不断增大,微泡自身发生振动,不断膨胀与缩小,达到临界直至爆裂释放出能量[6]㊂该过程可产生一定程度的高振幅震荡㊁冲击波㊁内切力等,对血管环境造成一定影响,改变血管内皮细胞状态,使内皮细胞膜产生短暂的孔隙,增强细胞膜㊁血管通透性,破坏血管内血栓等㊂若微泡内结合其他物质,如基因㊁药物等,在空化效应的作用下实现可视化靶向治疗㊂因微泡可吸收和散射比周围组织更大的基金项目四川省科技厅重点项目(No.2019YFS0436)作者单位 1.电子科技大学附属医院,四川省人民医院(成都610072);2.超声心脏电生理学与生物力学四川省重点实验室(成都610072)通讯作者刘学兵,E -mail :***************引用信息吕霖漪,刘学兵.超声靶向微泡破坏技术在心血管疾病治疗中应用的研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2023,21(20):3761-3764.超声信号,故可改变超声信号压力,有效提高成像对比度,增强图像质量[7]㊂超声波辐照微泡可降低超声空化阈值,产生的机械刺激㊁热效应及生物效应,诱导心肌细胞膜通透性改变㊁钙离子浓度改变及血流量增加,最终促进心肌细胞正性肌力作用[8]㊂根据超声靶向爆破微泡这一原理,该技术在临床工作中应用,尤其是在心血管疾病的治疗中取得了显著的进展㊂2 心脏疾病靶向微泡的研究进展靶向微泡材料多样,多由气核和外壳组成㊂常用的包括蛋白质类㊁脂类物质㊁糖类物质㊁高分子聚合物等,不同材质的微泡在应用中发挥着不同的作用㊂目前临床应用中的微泡多数含有氟化气体㊂有研究表明,人血清清蛋白中加入蔗糖并通入低溶解性的惰性气体如全氟丙烷气体,可获得稳定的清蛋白微泡[8],当其组成达到一定比例㊁浓度达到一定数值时,有较好的心肌显影,常作为分子成像造影剂㊂因清蛋白带有正电荷的氨基和带负电荷的羧基,当心肌发生炎症时,该区域的酸碱度及电荷发生变化,清蛋白微泡的电荷与该区域的电荷相吸,发生微泡延迟清除,从而达到靶向显影㊂与通入可溶性气体比较,通入低溶解性惰性气体的微泡在血液中具有较好的稳定性,可获得较长的存留时间[9]㊂与蛋白质类微泡比较,脂类微泡具有较好的稳定性㊁选择性㊁靶向性,因其能在水中形成脂质体,可在某特定部位大量快速聚集,显著增强回声信号,达到更佳造影效果,常用于基因荷载㊁无创评价心肌功能㊁定位病灶部位并评估严重程度等㊂Phillips等[10]研究显示,靶向血管细胞黏附分子1(VCAM -1)微泡可增强图像强度,有助于早期发现动脉粥样硬化㊂相关研究显示,采用磷脂杂化法技术制备的微泡具有的稳定性和显影效果[11]㊂阳离子脂质制备的微泡具有较好的基因携带能力[12]㊂Zhang 等[13]研究显示,由于阳离子微泡(CMBs )具有较高的阳性电位,其DNA 结合能力显著增强,每5ˑ108CMB 的DNA 装载量为(17.81ʃ1.46)μg ㊂糖类物质组成的微泡具有较好的安全性及生物相容性㊂高分子聚合物组成的微泡具有稳定性的膜成分,可有效抵御巨噬细胞的吞噬,用于免疫系统造影,如淋巴循环㊂通过制备淋巴细胞-微泡复合物,探讨移植心脏早期的急性淋巴细胞排斥反应[14]㊂因重组人尿激酶原可特异性靶向溶栓,有研究将尿激酶与精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸(RGDS)按一定比例结合,并与微泡联合组成的复合物用于血栓的溶解再通,结果显示再通率高达93%[15]㊂3用于经皮冠状动脉介入(PCI)术后并发症的治疗PCI手术常用于治疗冠状动脉狭窄,通过经皮置入支架或球囊扩张建立血管再通㊂急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)病人PCI术前㊁术后,向微血管内注入微泡,并在超声换能器的高或低机械指数脉冲下,评估进门至扩张时间,与急诊采取PCI手术比较,可显著提高左室射血分数,且1个月后微血管阻塞比例明显减小,有助于改善早期心外膜通畅率,提高微血管流量[16]㊂无复流㊁再狭窄是PCI术后常见并发症,导致远端心肌细胞无法维持血流灌注,严重影响病人预后㊂近年来PCI术后并发症防治的研究逐渐增多㊂Phillips等[10]研究表明,VCAM-1靶向微泡能特异性与术后急性损伤的炎症血管平滑肌细胞结合,进行基因与药物传递,为早期检测和治疗支架内再狭窄提供思路㊂王宇豪等[17]在大鼠颈动脉球囊损伤模型中携Pik3cb shRNA的纳米微泡联合UTMD转染,14d后,内膜与中膜面积(I/M)比值为(0.48ʃ0.08),低于建模对照组的(0.96ʃ0.12)和Pik3cbshRNA组的(0.66ʃ0.07),结果表明携Pik3cb shRNA微泡可显著下调磷酸化蛋白激酶B(AKT)表达,进而抑制新生内膜增生㊂4作为基因载体改善心功能临床基因载体常应用病毒㊂病毒载体因具有高转染性,能在体内高效㊁长期㊁稳定表达,临床科研中常用于基因转染,同时具有易被免疫系统识别并清理㊁易被体内溶酶体降解㊁难与细胞表面结合㊁难以穿透细胞或组织等缺点,临床应用存在局限㊂近年来,人工制备的微泡一定程度克服了病毒载体应用的困难,微泡可参与介导基因转染,提高基因表达,用于心力衰竭的治疗,改善心功能,具有高靶向性㊁特异性结合靶细胞,毒副作用低,避开免疫系统,高效率运载基因等优点,可用于血管注射,在基因治疗㊁基因转染等分子生物学中应用广泛㊂目前,UTMD逐渐应用于心力衰竭的基因治疗,如用于传递腺病毒或质粒DNA到心肌[18]㊂Erikson等[19]将UTMD用于传递反义寡核苷酸(AS-ODN)至缺血心肌内,对抗TRAF3IP2(缺血/再灌注能诱导TRAF3IP2在心脏的表达,产生不良后果),结果显示,TRAF3IP2AS-ODN能有效抑制心室不良重构㊂炎性小体(NLRP3)是糖尿病心肌病(DCM)的发病因素之一㊂肖雯婧等[20]研究SD大鼠发现,在DCM中,通过制备负载siNLRP3(NLRP3小干扰RNA)的纳米微泡并结合UTMD沉默NLRP3,具有增强对心肌的保护作用㊂Cao等[21]在心肌梗死24h后犬体内输注含血管生成素1(Ang1)质粒的微泡,并使用直径为1cm的换能器在心脏区域进行超声基因转染,采用300kHz和2W/cm2的连续波照射,每次间隔10s,共20min;与对照组比较,UTMD-Ang1组心功能改善,且心肌梗死后1个月时血浆去甲肾上腺素和N端B型利钠肽(NT-BNP)水平显著降低㊂5减少心肌细胞损伤及凋亡Cui等[22]将UTMD与核定位信号多肽(NLS)结合组成新型基因转染系统,将Ang1基因转染到犬心肌梗死模型中,结果显示,Ang1mRNA和蛋白质仅在UTMD结合NLS实验组与单独使用UTMD实验组中表达,且UTMD结合NLS实验组较单独使用UTMD 实验组高出1.6倍,NLS参与协助DNA进入细胞核内,为UTMD用于基因转染的研究提供了思路㊂随着年龄的增长和心肌损伤的发生,生长分化因子11 (GDF11)表达降低㊂Du等[23]通过UTMD介导的GDF11转染有效保护老龄小鼠心脏免受缺血-再灌注损伤,改善了衰老心脏的活力㊂Zhang等[24]通过UTMD结合搭载非有丝原酸性成纤维细胞生长因子(NM-aFGF)纳米微泡至DCM大鼠体内,观察到该过程激活了AKT/糖原合酶激酶(GSK)/核因子E2相关因子2(Nrf-2)信号通路,抑制由糖尿病引起的心肌氧化应激损伤,最终逆转DCM大鼠心肌结构和功能㊂微小核糖核酸(miRNA)在病理性心肌肥厚中表达失常㊂通过搭载抗miR-23a的微泡联合UTMD对左心室肥厚大鼠进行治疗,发现其可抑制心肌细胞肥大,保留心脏功能,首次发现通过UTMD给药较全身给药所需剂量低200倍以上[25]㊂Sun等[26]研究显示,UTMD 搭载miR-21进入阿霉素诱导的心脏毒性小鼠体内可恢复心功能,减少细胞凋亡,为预防与治疗化疗后的心脏毒性提供思路㊂Zhong等[27]将UTMD搭载miR-150-5p 用于治疗心肌细胞损伤,通过抑制四肽重复结构域5 (TTC5)表达,减轻糖氧剥夺(OGD)诱导的原发心肌细胞损伤,同时调节细胞因子水平抵消OGD治疗对炎症反应的影响㊂6有助于心肌血管再生并抑制心肌纤维化急性心肌梗死是由于冠状动脉急性收缩导致供血区域的心肌缺血缺氧,心功能急剧下降,严重可致坏死㊂向梗死区域内输注与血管再生相关细胞㊁因子㊁特定药物等可协助血管再生以恢复局部血供,精确运送骨髓干细胞㊂Xu等[28]研究表明,超声微泡联合骨髓间充质干细胞输注可诱导血管内皮生长因子(VEGF)分泌,提高梗死心肌的血管再生率,改善区域血流灌注,相较于对照组,心肌纤维化面积减小了46.8%,提示具有抑制心肌纤维化和重构的作用㊂Chen等[29]研究显示,再灌注成功后的急性心肌梗死病人,若于2~ 4周后仅给予骨髓细胞,无法改善心功能,若联合超声微泡,可有效促进心肌c-kit+细胞增殖,增强延迟的骨髓细胞向缺血心肌的特异性聚集,改善心功能,减轻心室重构㊂因脯氨酰羟化酶结构域蛋白2(PHD2)可降解在缺血心肌中具有保护作用的缺氧诱导因子1α(HIF-1α)㊂Zhang等[13]使用UTMD介导传递shRNA 至缺血区域以沉默PHD2基因,结果显示,实验组增强型绿色荧光蛋白(EGFP用于评估转染效率)阳性细胞约占33.10%,高于单纯质粒组(0.51%)和质粒+超声组(5.21%),实验组区域内促血管生成因子如HIF-1α㊁VEGF和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)表达增加;与对照组比较,实验组细胞凋亡率降低,梗死瘢痕减少,毛细血管密度和心肌灌注增加㊂Sun等[30]将脯氨酰羟化酶结构域蛋白2(PHD2)shRNA修饰的骨髓干细胞在UTMD作用下输入急性心肌梗死区域,可有效提高细胞存活率,增加血管再生㊂基质细胞衍生因子1α(SDF-1α)已被证实是重要的干细胞趋化因子之一,在心肌梗死后,干细胞通过趋化作用进入到梗死心肌内参与修复㊂SDF-1α/CXCR4通路在趋化过程发挥起着关键作用㊂Su等[31]研究显示,在心肌梗死大鼠体内运用UTMD转染SDF-1α基因,转染后发现梗死区CXCR4mRNA表达水平升高,外周血SDF-1α水平增高,骨髓间充质干细胞向梗死区归巢增多,且随着SDF-1α表达的增加而增加,重复操作可循环增加㊂Yu等[32]研究进一步发现UTMD联合phSDF-1α-核因子-κB(NF-κB)转染可提高SDF-1α表达㊂Zhou等[33]研究显示,在频率4MHz㊁脉冲频率20Hz的低强度超声下,联合微泡,在8㊁18㊁26周期的脉冲长度(PL)治疗,结果显示,DCM模型大鼠磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-AKT-内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)信号通路被激活,血管细胞活力增强,促进血管生成,心功能改善,显著抑制心肌纤维化;与对照组比较,UTMD脉冲长度为3个周期,声压级为50%,机械指数为0.82,治疗时间为3min,是增加血管内皮细胞活力的最佳条件㊂Zhang等[34]研究显示,UTMD可增强DCM大鼠的心肌血管活性,促进再生,其中以脉冲长度为26个周期的亚组效果最显著㊂Zhu等[35]研究显示,UTMD 参与治疗的心肌梗死大鼠体内VEGF㊁eNOS表达及一氧化氮表达均升高,梗死面积较治疗前缩小,射血分数较治疗前升高,证实UTMD是一种潜在的治疗心肌梗死的物理方法㊂Yu等[36]研究显示,UTMD与亚硝酸盐协同治疗,通过增加eNOS恢复血管功能,同时亚硝酸盐参与可防止氧化应激㊂7小结与展望在难治性及药物疗效较差的心脏疾病(如难治性心力衰竭㊁心肌梗死后的恢复及冠状动脉微血管再通等)治疗方面,UTMD可作为一种将目标基因传递到活体动物器官的新疗法,应用于心血管疾病中显示出治疗潜力,为难治性心脏病提供了一种治疗新思路㊂尽管UTMD显示出广阔的应用前景,但该技术相关目标基因的选择㊁微泡特定靶向能力㊁靶向显影效果㊁提高靶向微泡的穿透能力及基因携带能力,超声辐照的强度㊁时间及治疗后产生的长期副作用等有待进一步研究㊂参考文献:[1]WU J,LI R K.Ultrasound-targeted microbubble destruction ingene therapy:a new tool to cure human diseases[J].Genes&Diseases,2017,4(2):64-74.[2]JIANG N,CHEN Q,CAO S,et al.Ultrasound-targetedmicrobubbles combined with a peptide nucleic acid bindingnuclear localization signal mediate transfection of exogenousgenes by improving cytoplasmic and nuclear import[J].Molecular Medicine Reports,2017,16(6):8819-8825.[3]郑晓东,李珊,刘映峰,等.超声微泡在心血管疾病诊治中的应用进展[J].医学综述,2019,25(7):1411-1415.[4]谭妍迪,周军,刘朝奇,等.超声微泡在血管病变诊疗中的研究进展[J].华中科技大学学报(医学版),2021,50(6):817-821. 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经颅超声溶栓疗法研究进展(优选.)

经颅超声溶栓疗法研究进展缺血性脑血管疾病亦称缺血性脑卒中(ischemic stroke)或脑梗死(cerebralinfarction)，占脑卒中的85％．主要病因有动脉粥样硬化血栓形成(atherothrombosis，占50％)，心源性栓塞(cardiceIIrbdism，占25％)和微细血管硬化(microatheroma)或脂透明膜病(1ipohyalinosis)等因素所致的血管阻塞(占25％)，其本质是血栓形成．抗血栓治疗包括抗血小板疗法，抗凝疗法和溶栓疗法，溶栓疗法通过静脉注射或介入方法给予溶栓药物，是临床上常用治疗手段，利用超声波以溶解血栓或加强溶栓药物的作用，经过多年的研究，已取得可喜成果，可望成为脑血管疾患溶栓疗法中的新方法。

让临床医生有更多的选择．1979年Stumpff等报告【1】，以频率20~25kHz和强度高达20 w/cm2的超声，通过导线振动可使血块机械性溶解．1989年Kudo报告【2】以犬股动脉血栓模型进行实验研究。

经皮在血栓局部给予超声(200kHz)，同时注射重组组织型纤溶酶原活化素(rt-PA)，结果，股动脉恢复血液再灌注时间明显缩短，说明超声能穿透皮肤，增强rt-PA的溶栓作用．20世纪90年代以来，研究工作者对超声的应用，从不同角度进行了探索，如超声如何溶解血栓?超声能否穿透颅骨？治疗性超声频率和强度该用多大才算合适?超声对人体组织有哪些危害等等．本文拟就这些问题的研究进展进行综述．1、超声溶栓机制1990年Hong等【4】实验证实超声能使血块溶解．作用机制除机械效应和空化作用外，还与纤溶作用有关，他们的实验结果表明超声加链激酶能使D二聚体增加8～16倍．1998年。

Akiyama 等【5】实验证明，超声能使纤维蛋白分解产物-D二聚体增加，即可引起纤溶作用增强．1990年。

Rosenschein等【6】实验证实超声可以消除动脉粥样斑块和血栓，作用机制可能与超声的机械作用和空化作用有关：1997年他们又认为超声能选择性溶解血栓中纤维蛋白【7】．1993年Blinc等【8】认为超声有增强溶栓药物的作用，是由于超声的空化作用加速了溶栓药物传运．2000年E-verbach 等【9】实验证实超声溶栓机制与空化作用有关．最新的研究报告中，Nedemann等(2002) 【11】实验证明，低频超声有溶栓作用，即非酶性溶栓作用(nonenz'ymatic thrombolysis)，亦有加强rt-PA的溶栓作用。

超声溶栓临床应用的研究进展

•综述•超声溶栓临床应用的研究进展张冰　王浩DOI ：10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2019.10.013作者单位：100037　北京协和医学院　中国医学科学院阜外医院超声影像中心通信作者：王浩，Email ：hal6112@血栓栓塞性疾病是影响人类健康的常见疾病，能否在早期及时进行溶栓治疗关系到疾病的预后结局。

目前，药物溶栓是治疗血栓栓塞性疾病的主要方式，但效果尚未达到临床满意程度，而且存在出血等风险。

1976年Trubestein 等［1］首次报道使用低频高强度超声对人工建立的犬血栓模型进行消融，并发现超声对血栓消融有较好效果，自此超声溶栓便成为国内外的研究热点。

超声溶栓技术是指利用低频高能超声波的空化效应与机械应力作用，将血栓和硬化斑块粉碎成微米级的小颗粒，并使这些小颗粒伴随机体代谢清除掉，从而使闭塞血管再通的一种临床治疗技术［2］。

目前，国内外学者已对人体各系统的超声溶栓治疗进行了较多临床试验，以期证明其可行性、安全性、溶栓效果的有效性及优越性，并取得了一定的成果，故本文对超声溶栓的临床应用进展作一综述。

一、超声溶栓模式根据超声辐照途径以及是否联合微泡或溶栓药物，可将超声溶栓模式分为导管介导超声直接溶栓、导管介导超声联合微泡和（或）溶栓药物溶栓、经皮超声直接溶栓及经皮超声联合微泡和（或）溶栓药物溶栓。

早期主要使用导管介导超声溶栓，随着超声溶栓技术的不断发展，经皮超声溶栓也取得了长足的发展和进步。

二、超声溶栓机制超声溶栓机制可分为直接作用机制和间接作用机制，迄今为止，已有多项研究对此进行了探索。

（一）直接作用机制超声溶栓的直接作用机制主要包括机械效应和空化效应。

机械作用表现为超声波在纵向和横向两方面对血栓产生强烈的振动作用，使纤维蛋白结构由紧密变为松散［3］；此外，超声波还可产生声流现象，在血栓表面产生高速度梯度，形成剪切力，机械破坏血栓表面［4］。

空化效应是指液体中存在的微小气泡在超声波作用下产生振荡、膨胀、收缩以至内爆等一系列动力学过程，在气泡爆裂和振动时产生强烈的作用，可以直接引起血栓的破坏和溶解；同时，组织和细胞内也可产生空化效应，引发“内爆炸”效应，其可使血栓在极短时间内碎解成细小颗粒。

超声溶栓的体外实验和临床应用报告

超声溶栓的体外实验和临床应用报告脑梗死的超早期溶栓治疗已被循证医学证明是有效的，但是由于受溶栓治疗时间窗的限制和有合并出血的危险，在临床应用中受到很大的限制，为了探索更好的溶栓治疗效果，目前国内外学者都在研究除酶性溶栓药之外的多种溶栓手段，其中最突出的亮点就是经颅超声介入了脑梗死的溶栓治疗。

20世纪70年代我们通过动物实验（兔、犬、猴）找到了低频（800KHz）低强度（0.2~1W/cm2）的超声照射头部是安全的，并在此基础上使用第一代经颅超声治疗仪对脑梗死进行了超声治疗，取得了良好的治疗效果，文章发表在中华内科杂志（1976年第一期P220~223）和日本川崎医科大学医学会志（1983.p.363~367）。

为了探索超声对血栓的溶解作用，2002年我们进行了治疗性超声的体外溶栓实验，并在体外溶栓实验的基础上，2003年对超早期脑梗死进行了经颅超声溶栓治疗的临床研究。

一、治疗性超声的体外溶栓实验1、材料和方法：血栓的制备以1ml注射器抽取凝血酶10U，再抽取健康志愿者静脉血1ml，在15转/分的转动器上转动3h，目的在于使凝血酶与血液充分接触，凝固的血液呈条状血栓，长约0.8cm，取出后放入磷酸缓冲液中，清洗2次，再以分析天平称取其重量，以均值±SDmg表示，并记录之。

为了可比性，实验各组的血栓年龄是相同的。

2、实验装置：①实验装置如附图所示。

玻璃杯内为去空气的磷酸缓冲液（0.02 Mol/L.PH7.2）。

将血栓置于网上，超声发生器与血栓距离为4cm。

②玻璃杯的缓冲液是开放式循环流动系统，缓冲液流动速度为2.0ml/min，温度保持37℃。

③超声发生器为圆形，直径2.4cm，面积4cm2；频率为800KHz。

3、实验步骤：3.1 不同超声剂量对血栓失重的影响观察。

实验分为三组：超声声强分别为0.2W/cm2、0.4 W/cm2、0.6 W/cm23.2 单用尿激酶与尿激酶加超声照射对血栓失重的影响观察。

超声微泡在心血管疾病治疗领域应用的研究进展

超声微泡在心血管疾病治疗领域应用的研究进展[摘要] 随着超声微泡造影剂研制的进展和临床应用,超声微泡不仅应用于超声显像,还可用于促进生物活性物质进入组织,实现药物或治疗性基因的定向释放,从而增强靶器官治疗效果,是一种高效、安全、无创、易于操作的治疗手段。

作者简要综述超声微泡传输物质的机制及其在心血管疾病治疗应用中的研究进展。

［关键词］超声; 微泡造影剂; 心血管疾病; 治疗；综述超声波是一种机械波,其频率通常高于人耳听觉的上限(20 kHz)。

自ngevin在1916年研究水下超声波开始,超声的应用渗透到众多领域。

1972年灰阶超声问世,超声在医学领域广泛应用。

超声微泡是医学超声的又一进展,目前主要应用于超声显像诊断。

微泡在超声显像诊断方面,主要是利用声波对气体反射比液体大,改变声波与组织间的吸收、反射和折射等相互作用,使超声回声增强,得到更高的对比分辨力。

而在超声微泡能辅助基因、药物传输这一观点提出后,超声微泡作为运送生物活性物质载体的研究,使得超声微泡在治疗领域的研究吸引了很多的关注。

我们对近年来超声介导微泡技术在心血管疾病靶向治疗中的应用及相关研究作一综述,重点介绍超声微泡传输物质的物化机制,以及其在心血管疾病治疗中的研究进展。

1 超声微泡生物活性物质的递送1.1 超声微泡超声微泡造影剂是由生物相容性材料制成的外壳和核心气体填充后组成［1］。

外壳主要由蛋白质、脂类或者生物聚合物组成,外壳厚度从10 nm至200 nm 不等,而高分子量和低水溶性的填充气体(氟碳或六氟化硫)构成了造影剂的核心部分。

目前多数研究选用含有全氟显气体的白蛋白或脂质外壳的微泡。

这类微泡具有易碎(中等强度声强下即破裂)和易制作优点。

自Gramiak等［2］于1968年报道了第一例超声造影剂注射后增加心室动脉的超声波信号后,超声造影剂开始应用于临床。

至今，超声微泡造影剂的发展分成3个阶段［1］：第一阶段造影剂代表类型为Echovist,多为空气或者氧气,无膜包被,尺寸大,由于其不稳定性,在血液中持续时间较短,无法通过肺循环,因而只能对右心显影,应用受到了很大限制。

有关超声微泡在心血管疾病治疗领域应用研究进展的分析

有关超声微泡在心血管疾病治疗领域应用研究进展的分析作者：徐燕吴丽娟闫旭升来源：《中国保健营养·中旬刊》2013年第04期【摘要】目前，我国临床医学上加大研制超声微泡造影剂的力度以及逐渐应用于心血管疾病的治疗领域中，超声微泡不单单是在超声显像中应用，还能够在很大程度对生物活性物质进入相关组织中有着推动的作用，促进治疗性以及药物基因等方面的定向释放得到实现，从根本上促进靶器官临床疗效得到有效增强，属于操作容易、无创、安全以及高效的治疗方法。

本文就超声微泡于心血管疾病治疗领域中的研究进展进行细致的分析，旨在为心血管疾病患者的临床治疗提供一定的依据。

【关键词】超声微泡；心血管疾病；治疗领域；研究进展【中图分类号】R54 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）04-0183-011.前言随着我国医疗技术的快速发展，越来越多的超声技术应用在疾病的临床治疗上，医学超声技术中超声微泡属于较为成功的研究进行，现今，超声微泡在临床治疗上主要用在通过超声显像诊断病情方面，该超声技术的工作原理具体是通过声波反射于气体有着较大的比液体，将组织内的折射、反射以及吸收等于声波之间的相互作用合理改变，增强超声的回声，促进超声对比分辨率得到有效提高[1]。

自从提出超声微泡能够传输药物以及辅助基因等观念后，在研究超声微泡变成生物活性物质的运送载体方面，较多医学者对于在治疗方面研究超声微泡的应用有着相对重视的态度，本文重点综述心血管疾病治疗领域中超声微泡的研究进展。

2.研究心血管治疗领域中超声微泡的应用进展2.1 转染体内基因的载体超声微泡本身具体的相关基本特征能够与基因治疗载体要求的因素互相符合，例如靶向性、可重复性、低创伤、低免疫原性以及低毒性等基本特性。

较多的医学学者通过研究得知，超声微泡造影剂属于转染体内基因相对新型的载体。

第一次对心脏基因采用超声微泡进行治疗主要是把白蛋白微泡与腺病毒重组体互相连接，通过静脉注射的方式采取超声波干预心脏，通过分析实验结果得知心脏表达β-糖苷酶的基因有着提高的趋势。

临床病例分享-刘文宏

3
2014-4-15
治疗
发病2小时50分钟开始rt-PA静脉溶栓
静脉推注6mg，34mg静脉点滴
溶栓15分钟后患者症状开始缓解
RICAIII级，右下肢IV级，仍言语不能，双眼向左侧凝视
发病4小时静脉溶栓结束
静脉溶栓后查体
• 患者烦躁，呼之可睁眼，能点头简单对答 • 双眼向左侧凝视 • 右侧中枢性面舌瘫 • 肌力：右上肢III+级，右下肢IV+级 • 右下肢病理征（+）
If time permits, evaluate both MCAs and ACAs (60–75 mm) for possible compensatory velocity increase as an indirect sign of basilar artery obstructionmm).
Continue with transtemporal examination to identify PCA (55–75 mm) and possible collateral flow through the posterior communicating artery (check both sides).
临床病例分享
首都医科大学附属北京世纪坛医院神经科刘文宏
2014-4-15
TCD在溶栓中的应用
• 在静脉溶栓中的诊断和监测作用 • 在动静脉联合溶栓中的作用 • 辅助溶栓作用
超声助溶尚处于研究阶段
超声溶栓的应用前景
超声在溶栓方面的应用还处于试验阶段 1. 所用参数？ 2. 低频导致出血风险机制？ 3. 增强溶栓效果的微泡性状？ 4. 经颅超声及血管内超声助溶需要有效力的临床试验

超声溶栓的研究现状-20140120

2008年，Stroke
R-TPA联合TCCS治疗急性大脑中动脉主干闭塞：随机研究的结果随机、对照、非双盲入组时TIBI=0级，即MCA完全闭塞无血流全部接受r-TPA静脉溶栓治疗共入组37例，随机：US（TCCS-1.8MHz）组19例，no-US组18例
Evgenii Vladislav Vavrek. Perspectives in Medicine (2012)
超声溶栓的研究现状
高山北京协和医院神经内科
超声增强溶栓 Ultrasound-Enhanced Thrombolysis
CLOTBUST
2004年
II期、多中心、随机对照临床研究
高山
病人：急性大脑中动脉闭塞所致脑梗死
溶栓方法：3小时内静脉r-TPA
随机分配：持续给予2MHz超声多普勒或安慰剂（安置探头但不发射超声波）
对照组 12
A组<3h 低频超声 10
B组<6h 低频超声 4
C组<3h 8
D组<6h 4
出血 13/14
出血 5/12
剔除出血转换（HT）
5
5/14=35.7%
研究终止！
高山
TCD+微泡
2006年，Stroke 再通百分比
+微泡组完全再通比例明显增加Molina CA et al. Stroke. 2006
P=0.126
与对照组比较，90天临床好的预后（mRS<1）有增加趋势，但没有统计学差异。
高山
入组37例病人之后，被研究者自己叫停。原因：
1、入组速度超慢
2、该研究有出血增加的趋势，也受到TRUMBI研究结果的影响（低
频超声增加出血，2005年发表）

超声溶栓的研究进展

Ｔｒｕｂｅｓｔｅｉｎ首次使用血管内高频超声照射直接溶解血栓取得成功，为血栓的溶栓治疗探索出一种新的方法。１９９７年国内学者沈学东等从活体犬冠脉血栓栓塞模型上验证了经皮冠状动脉内超声消融血栓的有效性和安全性，此后通过临床实验评价了经皮冠状动脉内超声消融治疗急性心肌梗死的疗效。有关超声波直接溶栓的作用原理有：声空化效应、微粒子流效应、微蒸汽
ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ，ＥＴＵＳ），是将超声同时联合应用溶栓药物，来促进药物的溶栓作
用。经导管超声与溶栓药物联合治疗也有研究［５］，这
种方法有定位准确、用药量少、不良反应小的特点，但超声波与药物不能同时进行溶栓，操作复杂，且所需人员素质和设施条件较高，无法得到有效推广，应用受到
栓效果；而能量增加到４Ｗ／ｃｍ２时未能观察到有增强溶栓的效果，反而发现对机体有伤害作用，其原因可能是高强度超声可以激活血小板【９］，引起血小板的聚集和纤维蛋白沉积，从而导致血管闭塞。照射模式可采用连续式或脉冲式。连续式和脉冲式超声辐照都能获得显著的溶栓效果，但脉冲式超声辐照在减小热效应和空化效应造成的组织损伤方面则更为有效，更利于减轻不良反应的发生Ｄｏ］。Ｓｕｃｈｋｏｖａ等Ｌｌ¨报道，当频率为２７～１００ｋＨｚ时，占空比１％～１０％，最为适当。２超声微泡造影剂的溶栓作用２．１超声微泡造影剂的助溶作用及作用机制２０世纪８０年代有人提出可使用微泡与超声联合溶栓，但直到１９９５年Ｔｈｏｍａｓ等才进行了真正有实际意义的微
ｐｅｕｔｉｃａｌｔｈｅｒａ—
泡联合超声助溶的实验。微泡配以超声照射可获得优于单纯超声辐照的溶栓效果。此后Ｎｉｓｈｉｏｋａ等研究也表明，ＤＤＦＰ微泡超声造影剂能够增强超声的李化效应，有明显的溶栓功效。研究发现，不仅可利用超声联合微泡造影剂进行溶栓治疗，超声微泡造影剂也可提高溶栓药物的作用。Ｌｕｏ等研究表明，微泡超声造影剂能加速体内尿激酶等向血栓内渗透，而增强治疗性超声的溶栓作用。Ｐｏｒｔｅｒ等利用超声与微泡和（或）尿激酶进行体外溶栓，超声联合微泡与超声联合尿激酶的溶栓效果相似，超声微泡联合尿激酶则使尿激酶的溶栓效果提高１．５～３．０倍。此后一系列的研究结果［１２－１ａ］表明，微泡＋超声＋溶栓药联合应用可获得更好的溶栓效果，其在溶栓效果以及安全性方面，都是单用其中一种或联用任意两种手段所不能比拟的。现已证实超声微泡溶栓、助溶作用主要是利用超声的空化效应１－１４３。微泡造影剂作为声场中的空化核，能显著降低空化效应的阈值，增强其作用。在超声的空化作用下，使栓塞部位的局部微泡共振及破灭，大量微气泡瞬时破裂，血凝块表面变软，通过挖长、切断或损坏血栓中的纤维，有利于血栓崩解，增加纤溶酶与血

药物溶栓治疗中超声波应用的研究进展

有必要再进一步扩大病例数并长期随访，以进一步明确疗效及
安性［１。全１９８］，
２作用机制
超声波在医学上应用主要是利用其４个方面的机制：机械振动、空化效应、温度效应以及微气流效应。在超声血管成型术中，超声波可以利用其空化效应和机械作用。而与血管内介人治疗血栓的原理不同，体外应用的超声不能通过导管头端自高速振动来直接发挥机械性的破坏血栓作用，它是利用了超声
暴露在２ｋｚ７超声波下达５，Ｈｍｎ同时应用ｔＡ药物溶解血ｉ－Ｐ栓；对照组则只用药物。统计结果表明，两组的血栓减少重量上具有显著的差距（＜０１，Ｐ．）Ａ的作用明显被超声波加０００ｔ－Ｐ强。同时的研究还发现超声波对抗凝药肝素也有强化作用。
研究指出，超声波的作用可能是因为加快了药物渗透人血栓内
ＴＮＪ－（ｓｔｅａｉａｕｒａ，－ｕＵｉｒｔＮｎｎ，１０９Ｃｉ）ＯＧｙＩｔｔｏＣｒｏｓｌｄｅｓＥｓｓｔｎｅｔ，ａｉ２００，ｈａｉｉｎｉｆｄｖｃａｉｅａｏｈｖｓｙｊｇａｕｓｔｎ
关键词：超声治疗；血栓「分类号〕４４［中图Ｒ５文献标志码」［Ａ文章编号」０９２３２０）３３－１６１（０５０－９３０１０
部的度［ｏｒ等７外型究中别用了频速６Ｂｅ［体模研分采低率）ｈｎ）ｅ
（８ｋＺ和高频率（Ｍｚ两种超声波来配合ｔＡ治疗血１Ｈ）５１）Ｈ－Ｐ栓，ｍｎ９ｉ联合应用后的观察表明，０在超声波的干预下明显加快了ｔＡ对血管的再通速度，－Ｐ并且在１５ｚ１ｚ８ｋ比Ｍ的效ＨＨ果更明显（００）。目Ｐ＜．１前认为，低频和高频的超声波对链激酶的溶栓效果都有具备加强作用，但由于低频率超声波在经过软组织，尤其是骨骼组织时穿透性较好，高频率时则在经过这些组织的时候出现比较明显的能量衰减。１２体内研究体外实验已经显示了超声波穿透皮肤等组织．有增强溶栓药效的作用，但还需要充分了解其安全性，如是否会造成皮肤软组织、骨骼以及血管损伤等。为此，学者们目前多数采用兔或犬的股动脉血栓完全闭塞模型来进行研究。在使用溶栓药物的同时，ＭｚＩ高频的超声波（．Ｗｃ２在Ｈ６／）３ｍ相隔１一５０１ｃｍ的距离下作用于兔完全血栓阻塞的股动脉，可以观察到超声治疗组的股动脉血流恢复更快，但随即发现有再

超声微泡对比剂增强高强度聚焦超声治疗作用研究进展

超声微泡对比剂增强高强度聚焦超声治疗作用研究进展鲁仁财;赵卫【摘要】高强度聚焦超声(HIFU)是非侵袭性治疗肿瘤的一种重要手段,其安全性、有效性已得到医患的一致认可,但治疗时间长,消融效率低限制了其应用.近年来,关于HIFU增效剂的研究已有进展,超声微泡对比剂作为一种安全有效的HIFU增效剂,能有效缩短治疗时间,提高消融效率,是当前研究的热点.本文就超声对比剂增强HIFU 治疗作用的现状及进展作一综述.【期刊名称】《介入放射学杂志》【年(卷),期】2016(025)012【总页数】5页(P1114-1118)【关键词】高强度聚焦超声;超声对比剂;微泡;治疗效果;影像引导【作者】鲁仁财;赵卫【作者单位】650032 昆明医科大学第一附属医院医学影像科;650032 昆明医科大学第一附属医院医学影像科【正文语种】中文【中图分类】R73高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）是在超声或MRI 导向下能够安全、无创消融肿瘤的一种治疗手段，大量的临床试验证实了HIFU在治疗前列腺、乳腺、子宫、肝脏、肾脏、胰腺、骨骼、颅脑良恶性肿瘤中的安全性和可行性，已经成为肿瘤手术治疗、放疗、基因治疗和化疗的一种重要替代治疗方法［1-3］。

磁共振导向下的聚焦超声（magnetic resonance-guided focused ultrasound，MRg FUS）可在术中持续监测温度及实时三维评估消融体积，对于运动器官肿瘤的消融具有显著的优势，并可以实时监测消融效果［4-6］，扩展HIFU治疗实体肿瘤的范围，减少并发症的发生，加快患者的恢复，缩短患者的住院时间，使患者在短期内获益。

然而，HIFU治疗过程中存在治疗区域皮肤灼伤、肠道坏死等并发症；治疗区域骨性结构可能影响消融效果［7］；血供丰富的肿瘤组织因血液流动带走热量而不能达到治疗温度。

HIFU可使2 mm以下肿瘤滋养血管闭塞，而对大血管闭塞效果差，使得治疗后有残留病灶，存在复发转移可能［8-9］。

溶栓疗法治疗脑血栓的现状与研究进展

溶栓疗法治疗脑血栓的现状与研究进展摘要：溶栓疗法在治疗脑血栓中发挥着重要作用，对溶栓治疗脑血栓的现状与研究进展作一综述。

关键词：脑血栓；溶栓疗法；现状；研究进展；综述脑血栓（Cerebral Thrombosis）是一类常见且危害严重的缺血性脑血管疾病，是导致老年人病残的最主要原因。

流行病学表明，脑血栓约占同期脑血管病总发病数的80％[1]。

如何有效地清除脑血栓一直是医学界关注的课题。

溶栓疗法为治疗脑血栓的主要疗法，随着对脑梗死病理生理研究的深入，超早期和早期治疗越来越受到重视，脑血栓溶栓疗法的研究也在不断深入和发展，科学的发展和技术的进步也使溶栓领域不断出现新的方法，溶栓疗法在脑血栓的抢救中所起的作用也越来越大[2]。

本文就溶栓疗法的作用原理、疗法分类和溶栓剂的最新应用作一综述。

1 溶栓疗法的作用机理脑缺血梗塞后，由于缺血、缺氧，钠泵失调，形成梗塞血管前方的脑细胞肿胀及水肿，兴奋性氨基酸大量产生，Ca2+内流加速，细胞内钙超载，细胞崩解，自由基增高，造成细胞膜破坏，细胞线粒体内钙沉积，导致细胞死亡，形成神经细胞不可逆的损伤，引起神经功能缺损，这是致死及致残的主要原因[3]。

过去临床上常用的扩张血管治疗，仅能使栓子前移，减轻神经损伤的范围；血液稀释疗法只能降低血液粘滞性，加速血流速度，提高灌注压，增加梗塞区以外的血供，抗血小板聚集对防止血栓继续扩大有利，而难于清除栓子。

只有溶辫血栓，重建梗塞区血液供应，才能纠正由于缺血、缺氧形成的缺血瀑布样改变，防止兴奋性氨基酸增高、钙内流、自由基释放等生物化学改变，改善梗塞区外的脑水肿半暗带的功能，从根本上终止这种恶性循环，减少神经细胞的死亡。

特别是在梗塞后6h以内的早期或超早期的溶栓治疗，是急性脑梗塞最有效、最有希望的治疗方法[4]。

2 溶栓疗法分类溶栓治疗包括动脉内溶栓、静脉内溶栓、动静脉联合溶栓、器械辅助溶栓、超声波溶栓等方法，现将目前最常使用的疗法介绍如下。

超声联合微泡辅助溶栓的研究进展

基金项目:深圳市三名工程资助项目(ＳＺＳＭ２０１５１２０２６)通讯作者:刘俐ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｌｉｕｌｉ１２６１２６＠１２６.ｃｏｍ超声联合微泡辅助溶栓的研究进展夏青青１ꎬ２㊀刘俐１(１.北京大学深圳医院超声影像科ꎬ广东深圳５１８０３５ꎻ２.汕头大学医学院ꎬ广东汕头５１５０６３)摘要动脉栓塞性疾病严重危害人类健康ꎬ目前临床常用的治疗方案为药物溶栓㊁球囊介入血管成形术及外科取栓术ꎬ但在适用患者的选择㊁治疗时间窗的把握㊁治疗后并发症的预防等方面尚需进一步提升ꎮ近年来随着对超声波作用机制的深入理解及靶向微泡的研发应用ꎬ超声联合微泡辅助溶栓领域备受关注ꎮ现就超声联合微泡辅助溶栓的机制㊁影响因素及其应用的研究进展做一全面综述ꎮ关键词超声ꎻ微泡ꎻ空化效应ꎻ溶栓治疗ＤＯＩ１０１６８０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｉｓｓｎ１００４￣３９３４２０１９０４０２０ＵｌｔｒａｓｏｕｎｄＣｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈＭｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅＡｓｓｉｓｔｅｄＴｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓＸＩＡＱｉｎｇｑｉｎｇ１ꎬ２ꎬＬＩＵＬｉ１(１.ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＵｌｔｒａｓｏｕｎｄꎬＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｈｅｎｚｈｅｎＨｏｓｐｉｔａｌꎬＳｈｅｎｚｈｅｎ５１８０３５ꎬＧｕａｎｇｄｏｎｇꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＳｈａｎｔｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅꎬＳｈａｎｔｏｕ５１５０６３ꎬＧｕａｎｇｄｏｎｇꎬＣｈｉｎａ)ＡｂｓｔｒａｃｔＡｒｔｅｒｉａｌｅｍｂｏｌｉｓｍｉｓａｓｅｒｉｏｕｓｈａｚａｒｄｔｏｈｕｍａｎｈｅａｌｔｈ.Ａｔｐｒｅｓｅｎｔꎬｔｈｅｃｏｍｍｏｎｌｙｕｓｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｇｉｍｅｎｓａｒｅｄｒｕｇｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓꎬｂａｌｌｏｏｎａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙａｎｄｓｕｒｇｉｃａｌｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ.Ｈｏｗｅｖｅｒꎬｔｈｅｓｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｇｉｍｅｎｓｎｅｅｄｔｏｂｅｆｕｒｔｈｅｒｉｍｐｒｏｖｅｄｉｎｔｅｒｍｓｏｆｔｈｅｓｅｌｅｃｔｉｏｎｏｆｐａｔｉｅｎｔｓꎬｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔｉｍｅｗｉｎｄｏｗꎬａｎｄｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆａｄｖｅｒｓｅｅｆｆｅｃｔｓａｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ.Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬｔｈｅｆｉｅｌｄｏｆｕｌｔｒａｓｏｕｎｄｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅａｓｓｉｓｔｅｄｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓｈａｖｅａｔｔｒａｃｔｅｄｍｕｃｈａｔｔｅｎｔｉｏｎꎬａｓｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｗａｖｅｉｓｉｎｔｅｎｓｉｖｅｌｙｓｔｕｄｉｅｄｉｎｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｔｈｅｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｉｓｆｕｒｔｈｅｒｒｅｓｅａｒｃｈｅｄａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｅｄ.Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｗｉｌｌｓｕｍｍａｒｉｚｅｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍꎬｅｆｆｅｃｔｆａｃｔｏｒｓａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｕｌｔｒａｓｏｕｎｄｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅａｓｓｉｓｔｅｄｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ.ＫｅｙｗｏｒｄｓＵｌｔｒａｓｏｕｎｄꎻＭｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅꎻＣａｖｉｔａｔｉｏｎｅｆｆｅｃｔꎻＴｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃｔｈｅｒａｐｙ㊀㊀动脉栓塞性疾病是指在动脉粥样硬化基础上发生的心肌梗死㊁缺血性脑卒中及外周动脉栓塞等ꎮ该类疾病具有较高的致死率和致残率ꎬ严重危害着人类健康ꎮ以冠心病为例ꎬ２５年来ꎬ其已成为世界范围内主要的致死原因ꎮ据估计ꎬ２０１６年全球约有１７％的人死于该疾病[１]ꎮ及时溶解血栓并恢复梗死部位的血供是治疗该疾病的主要手段ꎮ目前临床常用的治疗方法主要包括:药物溶栓[尿激酶(ｒｔ￣ＰＡ)是目前唯一被ＦＤＡ认证的溶栓药[２]]㊁球囊介入血管成形术及外科取栓术ꎮ药物溶栓治疗时间窗较短且易发生出血转化[３]ꎬ手术治疗易伴有血管内膜的损伤㊁血管再狭窄及血栓复发等并发症ꎮ近年来随着对超声波作用机制的深入理解及靶向微泡的研发应用ꎬ国内外众多研究[４]发现ꎬ超声单独应用即有一定的溶栓效果ꎬ超声联合药物溶栓可增强溶栓药物的疗效ꎮ超声联合微泡的应用ꎬ不仅能进一步增强溶栓效果ꎬ同时还可对治疗过程及疗效起到监测作用ꎮ靶向微泡的应用可以降低超声的功率㊁微泡的使用剂量及不良反应的发生率ꎬ提高治疗安全性[５]ꎮ现就超声联合微泡辅助溶栓的作用机制㊁影响因素及其应用进展做一全面综述ꎮ１㊀超声联合微泡辅助溶栓作用机制１１㊀超声溶栓机制超声波的辐照增强了纤溶酶原活化剂在血凝块中的渗透ꎬ使得有效纤溶酶原活化剂结合位点增多进而增强了纤维蛋白的溶解ꎮ此外ꎬ在纤维蛋白舒缩时流体中的微泡直接嵌入其中ꎬ导致纤维蛋白直接受损而达到了溶解的效果ꎮ空化效应是指在声压的作用下流体中的微泡核振动的过程ꎬ是超声助溶的主要机制ꎮ空化效应包括稳态空化和瞬态空化ꎮ稳态空化是指在较低的声压诱导下微泡以其半径为平衡半径做周期性的振荡运动ꎮ稳态空化会诱导每个振荡的微泡周围产生辐射压力和微束流ꎮ微束流能在微泡边缘产生梯度剪切力ꎬ从而机械性地破坏血凝块ꎬ同时还能促进溶栓药物ｒｔ￣ＰＡ向血栓内的渗透ꎮ微束流可带走纤维蛋白降解产物ꎬ增加纤溶酶原上有效ｒｔ￣ＰＡ结合位点的暴露[６]ꎮ瞬态空化是指在更强的声压诱导下微泡的振动半径与其平衡半径相比拟时ꎬ其先是爆炸式地膨胀ꎬ后又急剧收缩至内爆的现象ꎮ瞬态空化会产生高速的微射流㊁强大的冲击波和无包膜的子微泡ꎮ高速的微射流会破坏纤维蛋白网ꎬ冲击波会直接使血凝块表面受损[７]ꎬ子微泡本身可以振动并产生更多的微射流[８]ꎬ进一步增强溶栓效果ꎮ１２㊀超声联合微泡辅助溶栓的机制超声联合微泡辅助溶栓与以下效应有关:(１)空化效应:微泡可以作为空化核ꎬ增加介质中的空化核数量ꎬ从而降低空化阈值[９]ꎮ(２)流体动力学[１０]:微泡的振动能改变血管壁和细胞膜的通透性ꎬ能促进细胞溶解酶或溶栓药物向血栓内的转运ꎮ同时流体还可将已降解的纤维蛋白产物转出ꎬ从而有助于ｒｔ￣ＰＡ与未降解血栓结合ꎮ(３)热效应:一定范围内温度的升高(２５~４１ħ)可增强溶解酶的活性ꎮ介质中的微泡吸收超声波能量并转化为热能ꎬ同时微泡本身的振动与周围液体的黏性摩擦也会产生额外的热能[１１]ꎮ上述热能会提高酶的活性ꎬ从而提高了溶栓效果ꎮ(４)超声波的传播:Ａｃｃｏｎｃｉａ等[１２]通过实验观察到微泡通过在纤维蛋白基质中形成专用通道而渗透入血栓内部ꎮ且有学说认为超声波的传播推动着微泡进入到血栓内部[１３]ꎮ简而言之ꎬ微泡的应用增强了空化效应ꎬ同时与空化效应所引发的机械效应㊁热效应等共同增强溶栓效果ꎮ１３㊀超声联合靶向微泡辅助溶栓的机制目前可靶向结合于血栓的微泡主要包括偶联有以下特异性抗体类型:ＧＰⅡｂ/Ⅲａ㊁纤维蛋白原㊁Ｐ￣选择素㊁ＧＰⅠｂα和适配子ꎮＧＰⅡｂ/Ⅲａ是介导血小板聚集的主要受体ꎬ同时也是表达于血小板表面数量最多的受体ꎮ当血小板活化时ꎬＧＰⅡｂ/Ⅲａ通过构象的变化使其结合状态由低亲和力转化为高亲和力ꎬ促进血小板聚集和血栓形成ꎮ纤维蛋白原介导血小板的聚集ꎬ但由于抗体具有免疫原性ꎬ存在引起机体免疫反应的风险ꎬ因此降低了其应用价值ꎮ血小板的黏附和聚集是由血小板膜糖蛋白ＧＰⅠｂα复合体和血管内皮细胞的血管性假血友病因子区的相互作用介导ꎮ由血小板通过ＧＰⅠｂα复合体的短暂黏附而引起的血管内皮细胞炎症反应或动脉粥样斑块破裂是血栓形成的初始事件ꎮ偶联适配子的超声微泡仅在血栓形成的生化环境条件下被激活用于识别血栓[１４]ꎮ靶向微泡可作为溶栓药物的载体ꎬ特异性地将药物运输并结合在血栓表面ꎬ不仅增强了药物的效果ꎬ同时在特定部位进一步放大空化效应的辅助溶栓效果ꎮ２㊀超声联合微泡辅助溶栓效果的影响因素目前已有的研究[１５￣１６]表明ꎬ溶栓效果与超声波频率与声压㊁超声脉冲长度㊁机械指数㊁超声波照射时间及微泡类型等因素有关ꎮ２１㊀超声波的频率与声压超声增强溶栓效应仅在一定的频率声压范围内能克服人体组织的衰减并高于空化效应的诱导阈值时才体现出来ꎮＡｍｍｉ等[１７]就最适宜溶栓的超声波频率和声压进行研究ꎬ发现在较高(２ＭＨｚ)或较低(００４ＭＨｚ)的频率下ꎬ即使有微泡的存在ꎬ血栓也不会溶解ꎮ在中间频率(０２５ＭＨｚ和１０５ＭＨｚ)下且声压达到的阈值声压(１２０ＭＰａ)时ꎬ血栓才会发生溶解ꎬ且１０５ＭＨｚ的条件优于０２５ＭＨｚ的条件ꎮＰｅｔｉｔ等[９]的实验揭示了稳态空化及瞬态空化现象均有助于血栓溶解ꎬ微泡进入血凝块内发生空化的情况取决于超声波的声压ꎮＬｅｅｍａｎ等[８]的实验表明ꎬ更高的声压和更长的脉冲持续时间能提高溶栓效率ꎮ２２㊀超声脉冲长度Ｘｉｅ等[１８]采用冠状动脉左前降支栓塞的实验猪模型就最适宜溶栓的超声参数进行研究ꎬ发现短脉冲(５μｓ)可使微循环血流暂时性增多ꎬ而长脉冲(２０μｓ)可使心外膜和微循环的血流得到永久性的再灌注ꎮ有实验[１９]表明更长的脉冲可激活更多的微泡并产生子微泡(由原微泡爆破产生)ꎬ溶栓效果更好ꎮ随着脉冲长度的增加ꎬ微泡的空化阈值降低ꎬ生物安全性增加[２０]ꎮ然而ꎬ另有实验表示较短的脉冲才能保护微泡免于爆破并可发射出宽频的辐射波ꎬ更有助于溶栓[２１]ꎮ综上ꎬ超声脉冲的长度与溶栓效果的关系尚存在争议ꎬ最优脉冲长度的选择要综合考虑有效性和安全性ꎮ２３㊀机械指数Ｍａｔｈｉａｓ等[２２]对首发ＳＴ段抬高型心肌梗死(ＳＴＥＭＩ)患者进行超声辅助溶栓的安全性和有效性的研究ꎬ结果显示在不同的机械指数(ＭＩ)组别中ꎬ高ＭＩ组(１８ＭＨｚꎬ１１~１３ＭＩꎬ３ｍｓ)在术后１个月心功能较其余组别有明显的提高ꎮＷｕ等[２３]在冠状动脉左前降支急性血栓栓塞的实验模型中发现ꎬ高ＭＩ组(２０ＭＩ)诱导的空化效应联合ｒｔ￣ＰＡ能减少ｒｔ￣ＰＡ的用量并迅速提升急性非ＳＴ段抬高型心肌梗死(ＮＳＴＥＭＩ)患者心肌的功能并减小梗死面积ꎮＸｉｅ等[２４]在急性冠状动脉血栓栓塞后ꎬＧＰⅡｂ/Ⅲａ靶向微泡超声提升微循环恢复的实验中得出ꎬ血管内血小板靶向微泡联合高ＭＩ脉冲能促进心外膜血管再通及微循环的恢复ꎮ上述实验研究表明高ＭＩ的超声辅助治疗下血管造影显示血管的再通㊁心电图ＳＴ段的回落及心肌壁的增厚率均得到明显改善ꎬ且未见不良反应的发生ꎮ２４㊀超声辐照时间Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓ等[１５]研究超声照射时间对溶栓效果的影响ꎬ结果显示在３０ｍｉｎ后溶栓效应达峰值ꎬ继续延长辐照时间ꎬ溶栓率未见增加ꎮＺｈｕ等[２５]分别维持３０ｍｉｎ和６０ｍｉｎ的辐照时间ꎬ结果显示两组溶栓效果的差异无统计学意义ꎮ通过上述实验可得出结论ꎬ溶栓效率的提高与超声辐照时间并不呈持续正相关ꎮ为了避免长时间超声辐照风险的增加ꎬ对于溶栓治疗超声辐照３０ｍｉｎ已足够ꎬ且在临床应用中越长的辐照时间越不便于实施ꎮ２５㊀微泡的体积与剂量在一定声强下ꎬ微泡的大小与其爆破与否相关ꎬ同时微泡的爆破与否影响着溶栓效果ꎮ微泡的剂量与溶栓效果及不良反应的发生率有关ꎮＭｏｌｉｎａ等[２６]在用超声联合ｒｔ￣ＰＡ及持续性的微泡灌注溶栓的临床试验中发现ꎬ相较于对照组ꎬ微泡剂量较低时ꎬ脑血管再灌注率更高ꎮ当微泡剂量加倍时ꎬ再灌注率无持续增加且出现脑出血的情况ꎮＢｏｒｒｅｌｌｉ等[２１]通过体外实验发现在１ＭＨｚ的条件下ꎬ３μｍ的微泡比１μｍ的微泡溶栓效果更好ꎮ随着微泡体积的增大ꎬ血栓重量的减少随着声强的增加而增加ꎬ直至微泡体积增大到一定程度爆破为止ꎮ体积较小的微泡需更强的声强才能产生溶栓辅助效应ꎬ然而在此声强下微泡的爆破现象已十分显著ꎮ从以上研究中可得出结论ꎬ低剂量的微泡助溶是安全的ꎬ高剂量微泡助溶可能增加不良反应的风险ꎮ在保证相同溶栓效果的条件下ꎬ体积大的微泡溶栓效果更好ꎬ所需的声强更小ꎬ生物安全性更高ꎮ３㊀超声联合微泡在溶栓中的应用进展３１㊀超声联合微泡在溶栓治疗中的实验性研究Ｎｅｄｅｒｈｏｅｄ等[２７]利用实验猪模型在溶栓药联合超声(１６ＭＨｚꎬ１１ＭＩ)的基础上根据有无使用靶向微泡分为ＵＫ＋组和ＵＫ－组ꎬ实验结束后分别评估微循环情况ꎬ并对血栓进行称重ꎮ结果显示ＵＫ＋组血栓的重量较ＵＫ－组轻ꎬ微循环较ＵＫ－组明显改善ꎮ该研究表明在超声的辅助下溶栓药联合靶向微泡溶栓是一种安全有效的治疗方案ꎮＨａｇｉｓａｗａ等[２８]进行了体内和体外试验ꎬ分别对靶向和非靶向微泡联合超声(２７ＫＨｚꎬ１４~３２ＭＩꎬ０１４５~０３４６ＭＰａ)㊁溶栓药的溶栓效果对比ꎬ结果显示靶向微泡组血栓重量的减少及动脉再通最明显ꎬ血流的再灌注最迅速ꎮＷａｎｇ等[２９]利用血栓靶向微泡载溶栓药在超声辅助下进行实验研究ꎬ发现该技术不仅可实时监测血栓体积的变化ꎬ且与ｒｔ￣ＰＡ溶栓治疗相比ꎬ未发现迟发性出血反应的发生ꎮ有学者[１４]对非靶向微泡超声组和ＧＰＩⅡｂ/Ⅲａ靶向微泡超声组的溶栓效率进行对比ꎬ结果显示靶向微泡组超声显像信号明显增强ꎬ且溶栓效率明显增高ꎮ实验表明靶向微泡不仅有助于血栓显像ꎬ还可对溶栓过程进行实时分子成像ꎬ从而对溶栓的成功与否进行监测ꎮＺｈｏｕ等[３０]的试验对分别用非靶向微泡和靶向微泡联合低频超声(８００ＫＨｚꎬ２４Ｗ/ｃｍ２)进行溶栓治疗４ｈ后的结果进行对比ꎬ结果显示两组溶栓均较成功ꎮ然而非靶向组在１ｈ后开始发生再栓塞ꎬ３ｈ内大多数个体发生了再栓塞ꎻ靶向组在治疗４ｈ后大多数仍保持通畅ꎮ本试验揭示了血小板靶向微泡可作为溶栓或抗凝药物的载体ꎬ同时还可预防血栓的再形成ꎮ总结上述实验可发现ꎬ靶向微泡超声辅助溶栓主要是通过减小血栓体积㊁恢复血管的再通来提升微循环灌注ꎬ且其溶栓效率明显优于其他的溶栓方式ꎮ而超声联合靶向微泡可同时作为一种治疗兼诊断的技术ꎬ不仅在溶栓治疗中发挥着重要作用ꎬ在溶栓疗效的监测中也有其独特的应用ꎮ３２㊀超声联合微泡在溶栓治疗中的临床应用心脑血管疾病是世界范围内首要的致死因素ꎬ预计在２０１０２０２０年该类疾病的死亡率将增加１５％ꎮ血管的再通与深静脉血栓㊁心肌梗死㊁脑卒中等临床结局有关ꎬ而传统的溶栓治疗适应证之严格ꎬ仅适用于极少部分患者ꎮ过去的数十年内超声波从实验室到临床应用取得了巨大的成功ꎬ超声(导管介导超声㊁经颅超声㊁普通超声)辅助溶栓已成功运用于外周动脉栓塞㊁心肌梗死㊁卒中㊁深静脉血栓及肺栓塞的治疗中[３１]ꎮ急性肺栓塞患者系统性溶栓易加重右室的扩张ꎬ且对于有出血风险患者易合并出血ꎮ逆转肺栓塞患者右室扩张ꎬ导管介导的超声辅助溶栓治疗是否优于抗凝治疗的多中心随机对照研究中ꎬ将急性肺动脉或下叶肺动脉栓塞且右心室/左心室ȡ１０的患者随机分为超声辅助溶栓组(１２ＭＨｚꎬ０５Ｗ/ｃｍ２)和肝素抗凝组(ＵＦＨ组)ꎬ以２４ｈ右心室/左心室变化率为初步评估ꎬ以９０ｄ内死亡㊁大或微出血㊁再栓塞为安全性评估ꎮ研究结果显示相较于ＵＦＨ组ꎬ超声辅助溶栓组２４ｄ右心室/左心室变化率显著ꎬ９０ｄ内不良反应的发生两组间无差异ꎮ故认为在急性肺栓塞患者中超声辅助溶栓逆转右室扩张较抗凝治疗效果好ꎬ且不增加出血风险[３２]ꎮＥｎｇｅｌｂｅｒｇｅｒ等[３３]在急性肺栓塞的超声辅助溶栓的ｍｅｔａ分析中得出结论ꎬ导管介导的超声辅助溶栓适用于在传统溶栓治疗时出血风险较大的中重度肺栓塞患者ꎬ是一种出血风险较低㊁溶栓疗效确切的安全的治疗方式ꎮ为了评估超声辅助溶栓在急性脑卒中应用的安全性与有效性ꎬＳａｑｑｕｒ等[３４]收集了１９７０年至今的随机对照试验和病例对照研究进行ｍｅｔａ分析ꎬ结果显示这种创新治疗方式在急性卒中中的应用安全而有效ꎮＮａｃｕ等[３５]在以非选择性急性脑卒中患者(突发卒中症状４５ｈ以内ꎬ有或无影像学证实血管内栓塞)为研究对象并随机分为超声辅助溶栓组或对照组ꎮ对照组给予溶栓药物治疗ꎬ试验组在此基础上加予１ｈ的经颅超声(２ＭＨｚ)及３０ｍｉｎ的超声微泡灌注ꎬ以ＮＩＨＳＳ评估２４ｈ神经功能的提高及９０ｄ的功能恢复ꎬ结果显示在有或无症状性颅内出血及死亡率方面两组均无明显差异ꎬ故认为超声辅助溶栓治疗是安全的ꎮ但两组在神经功能的恢复方面并无明显差异ꎮ另有研究[３６]解释超声辅助颅内血管溶栓治疗时要考虑到颅骨对超声波的衰减问题ꎬ所以在应用时要考虑到超声波的频率ꎮ该研究认为较低的频率(３００ＫＨｚ)较更高的频率(２ＭＨｚ)对于颅骨的穿透力更强ꎬ脑组织的大部分区域可受超声波的辐照ꎬ更易靶向于栓塞部位ꎬ从而溶栓的效率更高更安全ꎮ在了解到高ＭＩ超声联合微泡在ＳＴＥＭＩ的临床前期试验中能恢复心外膜和微循环的灌注ꎬ前文中提到的Ｗｉｌｓｏｎ等为了测试这种治疗在人类中应用的安全性和有效性ꎬ以首发ＳＴＥＭＩ患者(胸痛发作时间<１２ｈ)为研究对象ꎬ根据经皮冠脉介入术(ＰＣＩ)治疗前后有无超声辐照及ＭＩ的不同分为高ＭＩ组(ＨＭＩ＋ＰＣＩꎬ１８ＭＨｚ㊁１１~１３ＭＩ㊁３μｓ/５μｓ/２０μｓ)㊁低ＭＩ组(ＬＭＩ＋ＰＣＩꎬ１８ＭＨｚ㊁０１８ＭＩ㊁３μｓ)㊁仅ＰＣＩ组ꎬ以心外膜的再通率㊁微循环血流的增加率及左室射血分数为评估指标ꎮ结果显示高ＭＩ组阻塞节段明显变小且左室射血分数明显提高ꎬ研究者认为在急性ＳＴＥＭＩ患者中ＰＣＩ治疗同时行高ＭＩ超声联合微泡治疗能预防微循环的阻塞并提高心脏功能ꎮ该项技术常见的临床不良反应基本与传统溶栓治疗一致ꎬ如:无效果㊁并发症㊁出血转化㊁再栓塞ꎮ此外尚有一些意想不到的副作用ꎬ如Ｒｏｏｓ等[３７]在对ＳＴＥＭＩ患者行ＰＣＩ后微循环内的微栓子行高ＭＩ㊁长脉冲的超声辐照治疗ꎬ结果发现罪犯血管远端发生痉挛且对硝酸甘油无反应而终止了此二期临床试验ꎮ但Ｄｅｎｉｓｅ等[３８]汇总了３４０例导管介导的超声辅助溶栓的临床案例ꎬ其中８７９％的案例取得了成功ꎬ溶栓治疗的各种副作用(无效果㊁并发症㊁出血转化㊁再栓塞)发生率均较对照组低ꎬ且未出现末端栓塞的情况ꎮ上述可见ꎬ该项技术已步入临床前期阶段ꎬ应用范围广ꎬ但目前尚无关于溶栓效果与栓子形成时间的长短㊁大小等方面的研究ꎮ仍需更多㊁更广领域的临床应用研究以明确该项技术的安全性和有效性ꎮ４　小结与展望超声微泡辅助溶栓工程是一个将会迅速发展的新领域ꎬ能显著提高溶栓的安全性和有效性[５]ꎮ若微泡想成为超声溶栓的完整部分ꎬ尚有一些技术性的挑战如:(１)有效的封装和ｒｔ￣ＰＡ的触发释放ꎻ(２)ｒｔ￣ＰＡ载体在血凝块部位的特异性聚集及活化ꎻ(３)临床治疗监测策略的成熟发展ꎮ对于上述技术挑战已取得一些鼓舞人心的进展ꎮ随着载有ｒｔ￣ＰＡ的回波脂质体的发现ꎬ此类密封性好的声敏感载体可解决靶向药物的封装和触发释放问题[３９]ꎮ磁靶向微泡[４０]或许可克服栓塞部位低血流量的问题从而实现活化聚集于血栓部位ꎮ新技术的发展被动声学绘图可通过利用传统的诊断成像探头实现空化活动实时定量和定性[４１]ꎮ目前仍需突破性技术成熟解决上述难题ꎬ且用于溶栓的适宜超声参数有待进一步研究ꎬ以便规范超声联合微泡溶栓技术ꎬ可安全有效地应用于临床ꎬ为动脉血栓栓塞患者提供更多更优化的治疗方案ꎮ参考文献[１]㊀ＭｉｌｌｅｔｔＥꎬＰｅｔｅｒｓＳꎬＷｏｏｄｗａｒｄＳ.Ｓｅｘｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎ￣ｆａｒｃｔｉｏｎ:ｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙｏｆＵＫＢｉｏｂａｎｋｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ[Ｊ].ＢＭＪꎬ２０１８ꎬ３６３(ｋ４２４７):１￣１１.[２]㊀ＢｒｏｗｎＭꎬＢｕｒｔｏｎＪꎬＮａｚａｒｉａｎＳ.Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｏｌｉｃｙ:ｕｓｅｏｆｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｔｉｓｓｕｅｐｌａｓ￣ｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｆｏｒｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｉｎｔｈｅｅｍｅｒｇｅｎｃｙｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＡｎｎＥｍｅｒｇＭｅｄꎬ２０１５ꎬ６６(３):３２２￣３３３.[３]㊀ＲｅｎＳꎬＬｏｎｇＬꎬＷａｎｇＭꎬｅｔａｌ.Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｃｏｍｂｉｎｅｄｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｔａｒｇｅｔｅｄｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓａｎｄｕｌｔｒａｓｏｕｎｄｉｎａ６ｈｃｅｒｅｂｒａｌｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｒａｂｂｉｔｍｏｄｅｌ[Ｊ].ＪＴｈｒｏｍｂＴｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓꎬ２０１２ꎬ３３(１):７４￣８１.[４]㊀ＨｉｔｃｈｃｏｃｋＫＥꎬＨｏｌｌａｎｄＣ.Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ￣ａｓｓｉｓｔｅｄｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓｆｏｒｓｔｒｏｋｅｔｈｅｒａｐｙ:ｂｅｔｔｅｒｔｈｒｏｍｂｕｓｂｒｅａｋ￣ｕｐｗｉｔｈｂｕｂｂｌｅｓ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２０１０ꎬ４１(１０):５０￣５３. [５]㊀ＭａｒｉｅＣꎬＣｏｎｓｔａｎｔｉｎＣ.Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓꎬｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｍｉｃｒｏｂｕｂ￣ｂｌｅｓｆｏｒｓｏｎｏｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＤｒｕｇＤｅｌｉｖꎬ２０１４ꎬ１１(２):１８７￣２０９. [６]㊀ＢａｄｅｒＫꎬＧｒｕｂｅｒＭꎬＨｏｌｌａｎｄＣ.Ｓｈａｋｅｎａｎｄｓｔｉｒｒｅｄ:ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ￣ｅｎｈａｎｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＵｌｔｒａｓｏｕｎｄＭｅｄＢｉｏｌꎬ２０１５ꎬ４１(１):１８７￣１９６. [７]㊀ＷｅｉｓｓＨꎬＳｅｌｖａｒａｊＰꎬＯｋｉｔａＫꎬｅｔａｌ.Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｃｌｏｔｄａｍａｇｅｆｒｏｍｃａｖｉｔａｔｉｏｎｄｕｒ￣ｉｎｇｓｏｎｏｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＪＡｃｏｕｓｔＳｏｃＡｍꎬ２０１３ꎬ１３３(５):３１５９￣３１７５. [８]㊀ＬｅｅｍａｎＪꎬＫｉｍＪꎬＹｕＦꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｏｆａｃｏｕｓｔｉｃｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｏｎｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅ￣ｍｅｄｉ￣ａｔｅｄｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｓｏｎｏｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＵｌｔｒａｓｏｕｎｄＭｅｄＢｉｏｌꎬ２０１２ꎬ３８(９):１５８９￣１５９８.[９]㊀ＰｅｔｉｔＢꎬＢｏｈｒｅｎＹꎬＧａｕｄＥꎬｅｔａｌ.Ｓｏｎｏｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ:ｔｈｅｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｓｔａｂｌｅａｎｄｉｎｅｒｔｉａｌｃａｖｉｔａｔｉｏｎｔｏｃｌｏｔｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＵｌｔｒａｓｏｕｎｄＭｅｄＢｉｏｌꎬ２０１５ꎬ４１(５):１４０２￣１４１０.[１０]㊀ＡｃｃｏｎｃｉａＣꎬＬｅｕｎｇＢꎬＭａｎｊｕｎａｔｈＡꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｓｈｏｒｔｄｕｒａｔｉｏｎｕｌｔｒａｓｏｕｎｄｐｕｌｓｅｓｏｎｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓａｎｄｆｉｂｒｉｎｃｌｏｔｓ[Ｊ].ＵｌｔｒａｓｏｕｎｄＭｅｄＢｉｏｌꎬ２０１５ꎬ４１(１０):２７７４￣２７８２.[１１]㊀ＳｔｒｉｄｅＥ.Ｐｈｙｓｉｃａｌｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓｆｏｒｕｌｔｒａｓｏｕｎｄｉｍａｇｉｎｇａｎｄｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１５ꎬ３６:１１￣２２.[１２]㊀ＡｃｃｏｎｃｉａＣꎬＬｅｕｎｇＢꎬＭａｎｊｕｎａｔｈＡꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｕｌｔｒａ￣ｓｏｕｎｄ￣ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓａｎｄｆｉｂｒｉｎｃｌｏｔｓ[Ｊ].ＵｌｔｒａｓｏｕｎｄＭｅｄＢｉｏｌꎬ２０１４ꎬ４０(９):２１３４￣２１５０.[１３]㊀ＣｈｕａｎｇＹꎬＣｈｅｎｇＰꎬＬｉＰ.Ｃｏｍｂｉｎｉｎｇｒａｄｉａｔｉｏｎｆｏｒｃｅｗｉｔｈｃａｖｉｔａｔｉｏｎｆｏｒｅｎｈａｎｃｅｄｓｏｎｏｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＩＥＥＥＴｒａｎｓＵｌｔｒａｓｏｎＦｅｒｒｏｅｌｅｃｔｒＦｒｅｑＣｏｎｔｒｏｌꎬ２０１３ꎬ６０(１):９７￣１０４.[１４]㊀陈智毅ꎬ葛舒平.心血管超声分子影像学[Ｍ].广州:科学出版社ꎬ２０１４:１２７￣１３１.[１５]㊀ＰａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓＮꎬＤａｍｉａｎｏｕＣ.Ｉｎｖｉｔｒｏｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｆｏｃｕｓｅｄｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ￣ｅｎｈａｎｃｅｄｔｎｋ￣ｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＪＳｔｒｏｋｅＣｅｒｅｂｒｏ￣ｖａｓｃＤｉｓꎬ２０１６ꎬ２５(８):１８６４￣１８７７.[１６]㊀ＡｕｂｏｉｒｅＬꎬＳｅｎｎｏｇａＣꎬＨｙｖｅｌｉｎＪꎬｅｔａｌ.Ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｕｌｔｒａｓｏｕｎｄｔｈｅｒａｐｙｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗｏｆｉｎ￣ｖｉｖｏｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１８ꎬ１３(２):１￣１９.[１７]㊀ＡｍｍｉＡꎬＬｉｎｄｎｅｒＹꎬＺｈａｏＹꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓｐａｔｉａｌｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｕｌｔｒａ￣ｓｏｕｎｄ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｃｌｏｔｌｙｓｉｓｉｎｔｈｅａｂｓｅｎｃｅｏｆｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃｓ[Ｊ].ＴｈｒｏｍｂＨａｅｍ￣ｏｓｔꎬ２０１５ꎬ１１３(６):１３５７￣１３６９.[１８]㊀ＸｉｅＳꎬＷｕＪꎬＪｏｈｎＬꎬｅｔａｌ.Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｕｌｔｒａｓｏｕｎｄｉｎｄｕｃｅｄｉｎｅｒｔｉａｌｃａｖｉｔａｔｉｏｎｔｏｎｏｎ￣ｉｎｖａｓｉｖｅｌｙｒｅｓｔｏｒｅｃｏｒｏｎａｒｙａｎｄｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｆｌｏｗｉｎａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎ￣ｆａｒｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１３ꎬ８(７):１￣７.[１９]㊀ＷｕＪꎬＸｉｅＦꎬＫｕｍａｒＴꎬｅｔａｌ.Ｉｍｐｒｏｖｅｄｓｏｎｏｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓｆｒｏｍａｍｏｄｉｆｉｅｄｄｉａｇ￣ｎｏｓｔｉｃｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇｉｍｐｕｌｓｅｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇａｌｏｎｇｅｒｐｕｌｓｅｄｕｒａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｕｌ￣ｔｒａｓｏｕｎｄＭｅｄＢｉｏｌꎬ２０１４ꎬ４０(７):１５４５￣１５５３.[２０]㊀ＢａｒｏｎＣꎬＡｕｂｒｙＪꎬＴａｎｔｅｒＭ.Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌａｃｏｕｓｔｉｃｆｉｅｌｄｓｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｏｆｓｏｎｏｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＵｌｔｒａｓｏｕｎｄＭｅｄＢｉｏｌꎬ２００９ꎬ３５(７):１１４８￣１１５８. [２１]㊀ＢｏｒｒｅｌｌｉＭꎬＢｒｉｅｎＷꎬＨａｍｉｌｔｏｎＥꎬｅｔａｌ.Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓｏｆｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｄｉａｍｅｔｅｒａｎｄｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｐａｒａｍｅｔｅｒｓｏｎｉｎｖｉｔｒｏｓｏｎｏｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓｅｆｆｉｃａｃｙ[Ｊ].ＪＶａｓｃＩｎｔｅｒｖＲａｄｉｏｌꎬ２０１２ꎬ２３(１２):１６７７￣１６８４.[２２]㊀ＭａｔｈｉａｓＷꎬＴｓｕｔｓｕｉＪꎬＴａｖａｒｅｓＢꎬｅｔａｌ.ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｕｌｔｒａｓｏｕｎｄｉｍｐｕｌｓｅｓｉｍｐｒｏｖｅｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｆｌｏｗｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＳＴＥＭＩｒｅｃｅｉｖｉｎｇｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓ[Ｊ].ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌꎬ２０１６ꎬ６７(２１):２５０６￣２５１５.[２３]㊀ＷｕＪꎬＸｉｅＦꎬＬｏｆＪꎬｅｔａｌ.Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｍｏｄｉｆｉｅｄｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｕｌｔｒａｓｏｕｎｄａｎｄｍｉ￣ｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓｔｏｒｅｄｕｃｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｓｉｚｅ[Ｊ].Ｈｅａｒｔꎬ２０１５ꎬ１０１(１８):１４６８￣１４７４.[２４]㊀ＸｉｅＦꎬＬｏｆＪꎬＭａｔｓｕｎａｇａＴꎬｅｔａｌ.Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｕｌｔｒａｓｏｕｎｄｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｇｌｙｃｏ￣ｐｒｏｔｅｉｎⅡｂ/Ⅲａ￣ｔａｒｇｅｔｅｄｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓｉｍｐｒｏｖｅｓｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｒｅｃｏｖｅｒｙａｆｔｅｒａ￣ｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｏｃｃｌｕｓｉｏｎｓ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ２００９ꎬ１１９(１０):１３７８￣１３８５.[２５]㊀ＺｈｕＹꎬＭｕＹ.Ｃｏｍｂｉｎｅｄｌｏｗ￣ｆｒｅｑｕｅｎｃｙｕｌｔｒａｓｏｕｎｄａｎｄｕｒｏｋｉｎａｓｅ￣ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｍｉ￣ｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｆｅｍｏｒａｌａｒｔｅｒｙｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｉｎａｒａｂｂｉｔｍｏｄｅｌ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１６ꎬ１１(１２):１￣１３.[２６]㊀ＭｏｌｉｎａＣＡꎬＢａｒｒｅｔｏＡＤꎬＴｓｉｖｇｏｕｌｉｓＧꎬｅｔａｌ.Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌｕｌｔｒａｓｏｕｎｄｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｓｏｎｏｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ(ＴＵＣＳＯＮ)ｔｒｉａｌ[Ｊ].ＡｎｎＮｅｕｒｏｌꎬ２００９ꎬ６６(１):２８￣３８. [２７]㊀ＮｅｄｅｒｈｏｅｄＪꎬＥｂｂｅｎＨꎬＳｌｉｋｋｅｒｖｅｅｒＪꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｔａｒｇｅｔｅｄｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓｃａｒｒｙｉｎｇｕｒｏｋｉｎａｓｅｖｅｒｓｕｓｕｒｏｋｉｎａｓｅａｌｏｎｅｉｎａｃｕｔｅｐｅｒｉｐｈｅｒａｌａｒｔｅｒｉａｌｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｉｎａｐｏｒｃｉｎｅｍｏｄｅｌ[Ｊ].ＡｎｎＶａｓｃＳｕｒｇꎬ２０１７ꎬ４４:４００￣４０７.[２８]㊀ＨａｇｉｓａｗａＫꎬＮｉｓｈｉｏｋａＴꎬＳｕｚｕｋｉＲꎬｅｔａｌ.Ｔｈｒｏｍｂｕｓ￣ｔａｒｇｅｔｅｄｐｅｒｆｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎ￣ｃｏｎ￣ｔａｉｎｉｎｇｌｉｐｏｓｏｍａｌｂｕｂｂｌｅｓｆｏｒｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ:ｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＪＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔꎬ２０１３ꎬ１１(８):１５６５￣１５７３.[２９]㊀ＷａｎｇＸꎬＧｋａｎａｔｓａｓＹꎬＰａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｍＪꎬｅｔａｌ.Ｔｈｒｏｍｂｕｓ￣ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓ:ａｎｅｗｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｔｏｗａｒｄｓｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｒａｐｉｄｕｌｔｒａｓｏｕｎｄｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｂｌｅｅｄｉｎｇ￣ｆｒｅｅｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ[Ｊ].Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓꎬ２０１６ꎬ６(５):７２６￣７３８.[３０]㊀ＺｈｏｕＸꎬＱｉｎＨꎬＬｉＪꎬｅｔａｌ.Ｐｌａｔｅｌｅｔ￣ｔａｒｇｅｔｅｄｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓｉｎｈｉｂｉｔｒｅ￣ｏｃｃｌｕｓｉｏｎａｆｔｅｒｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓｗｉｔｈｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓｕｌｔｒａｓｏｕｎｄａｎｄｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓ[Ｊ].Ｕｌｔｒａ￣ｓｏｎｉｃｓꎬ２０１１ꎬ５１(３):２７０￣２７４.[３１]㊀ＢａｄｅｒＫꎬＢｏｕｃｈｏｕｘＧꎬＨｏｌｌａｎｄＣ.Ｓｏｎｏｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＡｄｖＥｘｐＭｅｄＢｉｏｌꎬ２０１６ꎬ８８０:３３９￣３６２.[３２]㊀ＫｕｃｈｅｒＮꎬＢｏｅｋｓｔｅｇｅｒｓＰꎬＭｕｌｌｅｒＯꎬｅｔａｌ.Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｏｆｕｌｔｒａ￣ｓｏｕｎｄ￣ａｓｓｉｓｔｅｄｃａｔｈｅｔｅｒ￣ｄｉｒｅｃｔｅｄｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓｆｏｒａｃｕｔｅｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ￣ｒｉｓｋｐｕｌｍｏ￣ｎａｒｙｅｍｂｏｌｉｓｍ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ２０１４ꎬ１２９(４):４７９￣４８６.[３３]㊀ＥｎｇｅｌｂｅｒｇｅｒＲꎬＫｕｃｈｅｒＰ.Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ￣ａｓｓｉｓｔｅｄｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓｆｏｒａｃｕｔｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｅｍｂｏｌｉｓｍ:ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＥｕｒＨｅａｒｔＪꎬ２０１４ꎬ３５(１２):７５８￣７６４. [３４]㊀ＳａｑｑｕｒＭꎬＴｓｉｖｇｏｕｌｉｓＧꎬＮｉｃｏｌｉＦꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｓｏｎｏｌｙｓｉｓａｎｄｓｏｎｏｔｈｒｏｍｂｏｌｙ￣ｓｉｓｉｎａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒａｎｄｏｍ￣ｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｓａｎｄｃａｓｅ￣ｃｏｎｔｒｏｌｓｔｕｄｉｅｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇꎬ２０１４ꎬ２４(３):２０９￣２２０.[３５]㊀ＮａｃｕＡꎬＫｖｉｓｔａｄＣꎬＮａｅｓｓＨꎬｅｔａｌ.ＮＯＲ￣ＳＡＳＳ(ＮｏｒｗｅｇｉａｎＳｏｎｏｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓｉｎＡｃｕｔｅＳｔｒｏｋｅＳｔｕｄｙ):ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｃｏｎｔｒａｓｔ￣ｅｎｈａｎｃｅｄｓｏｎｏｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓｉｎａｎｕｎｓｅｌｅｃｔｅｄａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２０１７ꎬ４８(２):３３５￣３４１.[３６]㊀ＭｅａｉｒｓＳ.Ｓｏｎｏｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１５ꎬ３６:８３￣９３. [３７]㊀ＲｏｏｓＳꎬＪｕｆｆｅｒｍａｎｓＬꎬＲｏｙｅｎＮꎬｅｔａｌ.ＵｎｅｘｐｅｃｔｅｄＨｉｇｈＩｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆＣｏｒｏｎａｒｙＶａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅＲｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆＭｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒＩｎｊｕｒｙＵｓｉｎｇＳｏｎｏｌｙｓｉｓ(ＲＯ￣ＭＩＵＳ)Ｔｒｉａｌ[Ｊ].ＵｌｔｒａｓｏｕｎｄＭｅｄＢｉｏｌꎬ２０１６ꎬ４２(８):１９１９￣１９２８.[３８]㊀ＤｅｎｉｓｅＥꎬＤｏｏｍｅｒｎｉｋＭꎬＣｌａｒｋＪꎬｅｔａｌ.Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｓｉｎｃａｔｈｅｔｅｒ￣ｄｉｒｅｃｔｅｄｕｌｔｒａ￣ｓｏｕｎｄａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＪＥｎｄｏｖａｓｃＴｈｅｒꎬ２０１１ꎬ１８(３):４１８￣４３４. [３９]㊀ＬａｉｎｇＳꎬＭｏｏｄｙＭꎬＫｉｍＨꎬｅｔａｌ.Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃ￣ｔｉｖａｔｏｒ￣ｌｏａｄｅｄｅｃｈｏｇｅｎｉｃｌｉｐｏｓｏｍｅｓｉｎａｒａｂｂｉｔｔｈｒｏｍｂｕｓｍｏｄｅｌ[Ｊ].ＴｈｒｏｍｂＲｅｓꎬ２０１２ꎬ１３０(４):６２９￣６３５.[４０]㊀ＨｅｕｎＹꎬＨｉｌｄｅｂｒａｎｄＳꎬＨｅｉｄｓｉｅｃｋＡꎬｅｔａｌ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｍａｇｎｅｔｉｃｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ￣ｃｏａｔｅｄｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓｔｏｔｈｅｖａｓｃｕｌａｒｗａｌｌｅｍｐｏｗｅｒｓｓｉｔｅ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｌｅｎｔｉｖｉｒａｌｇｅｎｅｄｅｌｉｖｅｒｙｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓꎬ２０１７ꎬ７(２):２９５￣３０７.[４１]㊀ＶｉｇｎｏｎＦꎬＳｈｉＷꎬＰｏｗｅｒｓＪꎬｅｔａｌ.Ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｃａｖｉｔａｔｉｏｎｉｍａｇｉｎｇ[Ｊ].ＩＥＥＥＴｒａｎｓＵｌｔｒａｓｏｎＦｅｒｒｏｅｌｅｃｔｒＦｒｅｑＣｏｎｔｒｏｌꎬ２０１３ꎬ６０(４):６６１￣７００.收稿日期:２０１８￣１１￣１３。