基于PPARs为靶点的抗糖尿病药物研究进展

基于ＰＰＡＲｓ为靶点的抗糖尿病药物研究进展

摘要：过氧化物酶体增殖因子活化受体（peroxisome proliferator activatived receptors，PPARs）是由配体激活的转录因子，属于核激素受体超家族。PPAR 的激活对调节体内的多种代谢过程有重要的作用，被认为是开发治疗人类代谢综合症药物的分子靶标，也是目前药学界研究的热点。近年来尝试突破传统治疗药物的基本结构，研制开发以PPARs为靶点的新型抗糖尿病药物已成为药物研究的一大热点，就PPARs多重激动剂用于治疗糖尿病的概况作一综述。

关键词：过氧化物酶体增殖因子活化受体；糖尿病；代谢综合症

过氧化物酶体增殖因子活化受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）是核受体超家族成员，在控制脂肪的贮藏和分解代谢方面起着重要作用，PPAR存在3种亚型，即PPARα，PPARδ和PPARγ，通过结合特异的DNA序列来调节基因的表达。其中PPARα的激活可以刺激脂肪酸基因的表达和脂质代谢，但对2型糖尿病的治疗作用较弱。PPARγ的激活则可以提高胰岛素敏感性，减少炎症的发生，降低游离脂肪酸的脂质浓度及降低血压，但其对脂代谢紊乱的调节作用较弱，像噻唑烷二酮类药物有肝脏毒性。最近的研究发现，PPARδ可以控制体重增加，增强身体耐力，提高胰岛素敏感性，改善动脉粥样硬化。因此开发PPARα/PPARγ、PPARα/PPAR δ、PPARγ/PPARδ双重激动剂和PPARα/PPARγ/PPARδ三重激动剂成为各国学者的研究热点。

1 PPARα/γ双重激动剂

与单一的PPARα、PPARγ激动剂相比，PPARα/γ双重激动剂可以集胰岛素增敏作用与降低脂质浓度两优点于一身，用于治疗Ⅱ型糖尿病的高血糖及并发的心血管疾病。因此，研究PPARα/γ双重激动剂具有更好的开发潜力。Han等人发现α-酰基-β-苯丙酸类衍生物（1）[1]，对PPARα、γ的表达EC50分别为19 nM、13 nM，药效显示在减少血糖和三酰甘油浓度与有剂量有关；Ye等合成一系列哌啶和脱氢哌啶羧酸衍生物，从构效关系上看1，3-氧苯基去氢哌啶、1，4-氧苯基去氢哌啶和1，3-氧苯基-β，γ-不饱和酸是成为PPARα/γ潜在双重激动剂重要部位，其中化合物（2）[2]对人类PPARα、γ的表达EC50分别为0.01 μM、0.009 μM；IC50分别为0.861 μM、0.13 μM。另外Parmenon等人以4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉为先导物合成了对PPARα作用较弱，对PPARγ不完全激动的化合物（3）[3]，又在其基础上对羰基进行改造，并进一步发现化合物(4)[3]对人类PPARα、γ的表达分别为114 nM，7.85nM，对PPARγ的激动程度达95%，具有PPARα/γ双重激动剂作用；从合成苯丙酸类衍生物（5-8）（4）[4]中发现化合物乙烷基、乙炔基、乙烯基、胺基部分和PPARα和P PARγ基因选择性粘合时，单键化合物能缓和的和联结点结合在一起，导致5-甲基-2-苯基噁唑的空间立体基团掉入疏水基空腔；使化合物（5）的向酸首基粘结部位移动，这些化合物与这个靶点相互作用，由于残基的不同和PPARα、PPARγ亚型很好的结合；其中化合物（5）对人类的PPARα、γ的表达IC50分别为185 nM，912 nM；EC50

分别为140 nM、623 nM，并对人类PPARγ的激动程度达到94%，其作用机制符合PPARα/γ双重激动剂的特点，具有成为预防和治疗2 型糖尿病药物的潜力。

2 PPA Rδ/γ双重激动剂

由于服用PPARγ激动剂后引起体重增加等不良反应，而PPARδ可以控制体重增加，增强身体耐力，因此在优缺互补的基础上，Qi等人发现化合物（9）对人类PPARδ/γ的IC50表达分别为5 nM、50 nM；而化合物（10）对人类PPARδ/γ的IC50表达分别为5 nM、39 nM；其中化合物（10）在Zucker diabetic fatty（ZDF）老鼠模型中研究发

现，与rosiglitazone相比，在相同剂量时，有显著的降低血糖和减轻rosiglitazone引起体重增加的副作用[5]，完全符合双重激动剂的特点；另外GONZALEZ[6]发现化合物（11）具有PPARδ/γ双重激动剂的特点，且对人类的PPARδ（IC50=3nM）、PPARγ（IC50=35 nM）基因有高亲和性，在细胞转活试验中有潜在对抗活性，对ZDF雄鼠，在相同剂量（1 mg/kg）的情况下，化合物（11）在降低血糖和减少体重增加水平上优于rosiglitazone，对ZDF雌鼠，化合物（11）在减少血糖和胰岛素方面有显著作用[6]。

3 PPARα/δ激动剂

鉴于PPARα和δ激动剂各自作用的特点，发展具有PPARα/δ双重激动活性新药已成为热点的研究领域。该类激动剂同时激活PPARα和PPARδ，理论上应具有各单亚型激动剂的互补优势，同时避免和减少其存在的一些不良反应。最近KASUGA等人[7-8]发现化合物（12、13、14）对PPARα、PPARδ的表达分别为10 nM，12 nM、12 nM，23 nM、180 nM，700 nM；构效关系表明化合物13（S）构型活性远远高于化合物14（R），而F原子在苯环位置的取代活性变化不大。Kasuga等人[9]合成α－取代苯丙酸衍生物像化合物15、16、17，其中对对PPARα、PPARδ的表达分别为8.5 nM，120 nM、24 nM，66 nM、10 nM，40 nM，从构效关系上看化合物（15）对PPARα表达明显强于PPARδ，而化合物17（S）构型活性高于消旋体，由此看出这类化合物的（S）构型活性高于（R）构型。

4 PPAR的三重激动剂

Wang等[10]报道，PPARδ可以缓解PPARγ对脂肪细胞分化的诱导，减少脂肪堆积，因此，PPARα、δ、γ三重激活剂既能提高机体对胰岛素的敏感性，又可以通过调节自由脂肪酸、三酰甘油的含量来降低白色脂肪的沉积，可望具有减少心血管并发症及不诱导肥胖等作用；兰玉坤等人合成化合物（18）具有PPARα、δ、γ三重激活剂特点[11]；另外CANTIN等人发现化合物（19）中的茚满乙酸基团是一个多用途的酸性首基，来自不同方向的尾基结合与不同的选择性受体亚型