药剂学：第二章 药物制剂的处方前设计
药剂学教案第二章
临沧卫生学校药剂学教案高分子化合物的溶解过程 溶胀过程 （缓慢）第一阶段：有限溶胀过程（往往自发进行）第二阶段：无限溶胀过程（无限溶胀过程常需加以搅拌或加热等操作才能完成）第七节 溶胶剂一、概述溶胶剂系指固体药物的微细粒子（1～100nm ），分散在水中形成的非均相的分散体系。
二、溶胶剂的性质1.光学性质2.电学性质3.动力学性质4.稳定性三、溶胶剂的制备制法分散法凝聚法第八节 混悬型液体制剂一、概述混悬型液体制剂系指难溶性固体药物以固体微粒状态分散于分散介质中形成的非均相的液体制剂，简称混悬剂。
分散相质点一般为0.5～10μm 。
多用水作分散介质，也可用植物油作分散介质。
适合制成 混悬剂的情况：凡超过药物溶解度的固体药物需制成液体剂型应用；药物的用量超过了溶解度而不能制成溶液；两种药物混合时溶解度降低析出固体药物；使药物产生长效作用等。
毒性药物或剂量小的药物不宜制成混悬剂；混悬剂标签上应注明 “用前摇匀”。
混悬剂的质量要求二、混悬剂的稳定性（一）混悬微粒的沉降混悬微粒的沉降速度服从Stoke ’s 定律增加混悬剂的动力学稳定性，可选用的方法有：• 尽量减小微粒半径，以减小沉降速度；• 加入高分子助悬剂，增加分散介质的黏度，也减小了微粒与分散介质之间的密度差，同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。
其2122()9r g V ρρη-=中最有效的方法是减小微粒半径。
（二）混悬微粒的润湿（三）混悬微粒的荷电与水化（四）絮凝与反絮凝（五）晶型的转变与结晶增长（六）分散相的浓度和温度助悬剂润湿剂絮凝剂和反絮凝剂三、混悬剂的稳定剂（一）助悬剂1.低分子助悬剂：甘油、糖浆等。
2.高分子助悬剂天然助悬剂：①多糖类：阿拉伯胶、西黄蓍胶等；②蛋白质类：琼脂、明胶等。
合成助悬剂：甲基纤维素、羧甲纤维素钠等。
硅酸类：主要是硅藻土，为胶体水合硅酸铝，分散于水形成高黏度液体，防止微粒聚集合并。
触变胶：静置时成凝胶防止微粒沉降，振摇时为溶胶可倒出，利于混悬剂稳定。
第二章 处方前研究
(二)溶解度（Solubility）
1、溶解度测定意义 溶解度系指在一定的温度下，药物在溶剂中达到达到饱和
平衡时药物的浓度。 溶解度大小决定注射剂的成败。
2、影响溶解度的主要因素： ● pH：S=S0+SA ●成盐的种类 ●盐的浓度 ●溶剂的极性 ●温度
2、溶解度测定： (1)平衡溶解度法测定（小分子药物） 溶剂有水，0.9％NaCl，0.1molHCl和pH7.4的缓冲液。
第二章
药物制剂设计 (Pharmaceutical Preparations Design)
栾立标
第一节 概 述
一、定义：
药物制剂设计：是根据临床用药需要、药物理化和
生物学性质，进行药物剂型设计和处方工艺优化的研
究工作。
目的：药物制成适合于生产和临床应用的制剂产品。 二、制剂设计主要内容： 处方前研究 选择合适的给药途径 选择合适的剂型 选择合适的辅料和工艺 优化处方和制备工艺
(2) Determination of apparent solubility of protein ●to concentrate a protein solution using a semipermeable
membrane with centrifugation until the highest protein concentration is reached.
Figure . A plot of bisulphate (triangle), besylate (square) and clopidogrel (diamond) ionisation as a function of solution pH
（三）多晶型（polymorphism）
药剂学药物制剂的设计课件
药剂学药物制剂的设计课件
1.药物制剂设计概述
药物制剂设计是药剂学的重要组成部分，其目标是开发安全、有效、稳定、使用方便的药物制剂。
药物制剂设计必须基于科学的原则，并考虑多种因素，如药物的性质、剂型的特点、患者的需求等。
2.药物制剂的剂型选择
选择合适的剂型是药物制剂设计的关键步骤。
应根据治疗需求、药物的理化性质、给药途径等因素进行选择。
例如，对于需要长期维持血药浓度的药物，应选择长效剂型。
3.药物制剂的处方前研究
处方前研究主要包括药物的化学性质、溶解度、稳定性等方面的研究，这些数据为后续的处方设计提供基础。
此外，还需要了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄特性。
4.药物制剂的处方设计
处方设计涉及选择合适的辅料、确定药物的用量、配比等。
在这一阶段，需要充分考虑药物的稳定性、溶解度等因素，并尝试不同的配方，以找到最佳的处方组合。
5.药物制剂的制备工艺
制备工艺是实现处方设计的关键环节。
在这一阶段，需要确定合适的生产设备、工艺流程和参数，确保大规模生产的药物制剂的质量与实验室制备的一致。
6.药物制剂的质量研究
质量研究是确保药物制剂质量的必要步骤。
这包括对药物制剂的理化性质、微生物限度、杂质等进行检测和控制，以确保药物制剂的安全性和有效性。
7.药物制剂的临床前药理与毒理研究
在临床试验之前，需要进行药理和毒理研究，以评估药物制剂在动物体内的疗效和安全性。
这些数据可以为后续的临床试验提供参考，并为药物制剂的上市提供支持。
药物制剂的处方前设计工作共162页文档
66、节制使快乐增加并使享受加强。 ——德 谟克利 特 67、今天应做的事没有做，明天再早也 是耽误 了。——裴斯 泰洛齐 68、决定一个人的一生，以及整个命运 的，只 是一瞬 之间。 ——歌 德 69、懒人无法享受休息之乐。——拉布 克 70、浪费时间是一桩大罪过。——卢梭
药物制剂的处方前设计工作
51、没有哪个社会可以制订一部永远 适用的 宪法， 甚至一 条永远 适用的 法律。 ——杰 斐逊 52、法律源于人的自卫本能。——英 格索尔
53、人们通常会发现，法律就是这样 一种的 网，触 犯法律 的人， 小的可 以穿网 而过， 大的可 以破网 而出， 只有中 等的才 会坠入 网中。 ——申 斯通 54、法律就是法律它是一座雄伟的大 夏，庇 护着我 们大家 华 绥 55、今天的法律未必明天仍是法律。 ——罗·伯顿
0药剂Ⅱ药物制剂设计
第三节 药物制剂的处方前研究 一、任务和要求
处方前工作（简称）
1）资料收集（化学、物理和生物学性质等） 2）部分前期研究工作（药-药、药-辅料相互作用等）
☆ 意义：
1）为选择最佳剂型、处方工艺和质量控制提供依据 2）是开发安全、有效、稳定的药物制剂的基础
药物从合成到上市主要包括以下内容：
3. Medline光盘数据库
美国国立医学图书馆建立的MEDLARS系统中最大
和使用频率最高的生物医学数据库存，1966年，70个国 家和地区，约 4000 种生物医学及相关学科期刊。 4. 中国生物医学文献光盘数据库（CBMdisc）
中国医学科学院信息研究所研制的综合性医学医学
文献数据库, 1983年, 900多种中国期刊，内容涉及基础 医学、临床医学、预防医学、药学、中医学及中药学等
3.650 3.344 3.061 2.996
三 分析方法研究
☆（与稳定性同步，省时）
定性分析：显色、沉淀、色谱等（一般应有2种方法） 定量分析：容量、仪器分析（常用） UV、HPLC、
TLC、GC、MS、 HPLC- MS等
有关物质：TLC、HPLC、GC等 晶型（X-衍射、DSC、IR等）
2. 通过数据库检索
中文数据库：
清华同方学术期刊网
/ 维谱全文数据库 万方数据库 /
外文数据库： ScienceDirect /
皮肤给药
皮肤给药方便安全，多用于局部给药，局部起效； 新型透皮吸收制剂可局部给药全身起效；但皮肤对药物吸收 有较强的屏障作用； 皮肤用制剂要求制剂与皮肤有良好的亲和性，铺展性、黏着性 等，对皮肤无刺激性；不影响皮肤正常功能；
粘膜及腔道给药
《药剂学》选择题试题库完整
《药剂学》练习题库 第一篇药物剂型概论第一章绪论一、单项选择题［A 型题］ 1.药剂学概念正确的表述是〔BA 、研究药物制剂的处方理论、制备工艺和合理应用的综合性技术科学B 、研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学C 、研究药物制剂的处方设计、基本理论和应用的技术科学D 、研究药物制剂的处方设计、基本理论和应用的科学E 、研究药物制剂的基本理论、处方设计和合理应用的综合性技术科学既可以经胃肠道给药又可以经非胃肠道给药的剂型是〔A.合剂B.胶囊剂C.气雾剂D.溶液剂E.注射剂靶向制剂属于〔 第一代制剂B 第二代制剂C.第三代制剂D 第四代制剂E.第五代制剂 哪一项不属于胃肠道给药剂型〔 A.溶液剂B.气雾剂关于临床药学研究内容不正确的是〔 A. 临床用制剂和处方的研究 C. 药物制剂的临床研究和评价 E.药剂质量的临床监控下列关于剂型的表述错误的是〔 A 、剂型系指为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式 B 、同一种剂型可以有不同的药物 C 、同一药物也可制成多种剂型 D 、剂型系指某一药物的具体品种E 、阿司匹林片、扑热息痛片、麦迪霉素片、尼莫地平片等均为片剂剂型关于药典的叙述不正确的是〔A. 由国家药典委员会编撰B. 由政府颁布、执行，具有法律约束力C. 必须不断修订出版D. 药典的增补本不具法律的约束力E. 执行药典的最终目的是保证药品的安全性与有效性药典的颁布,执行单位〔 A. 国学药典委员会B.卫生部C.各省政府D.国家政府E.所有药厂和医院 9. 现行中国药典颁布使用的版本为〔A.198年版B.199年版C.20X 版D.199年版E.200版10. 我国药典最早于〔年颁布A. 1955年B.1965年C.1963年D.1953年E.1956年 11. Ph.Int 由〔编纂A.美国B.日本C.俄罗斯D.中国E.世界卫生组织12. 各国的药典经常需要修订，中国药典是每几年修订出版一次〔 A 、2年B 、4年C 、5年D 、6年E 、8年 13. 中国药典制剂通则包括在下列哪一项中〔A 、凡例B 、正文C 、附录D 、前言E 、具体品种的标准中本章答案2.3.4.5.6.7. 8. C.片剂D.乳剂E.散剂B.指导制剂设计、剂型改革 D.药剂的生物利用度研究一、单项选择题［A 型题］不属于液体制剂的是〔 A 合剂B 搽剂 单糖浆为蔗糖的水溶液,含蔗糖量 A85%〔g/ml 或64.7%〈g/g 〉 C85%〈g/ml 〉或65.7%〈g/g 〉 E86%〈g/ml 〉或66.7%〈g/g 〉有关疏水胶的叙述错误者为〔 A 系多相分散体系 C 表面张力与分散媒相近 ETyndall 效应明显C 灌肠剂 〔D 醑剂E 注射液 B86%〈g/ml 〉或64.7%〈g/g 〉 D86%<g/ml>或65.7%〈g/g 〉 B 粘度与渗透压较大 D 分散相与分散媒没有亲和力 天然高分子助悬剂阿拉伯胶〈或胶浆＞一般用量是〔 A1%-2%B2%-5% D10%-15%E12%-15%5微乳〈microemulsions 〉乳滴直径在〔 A120nmB140nmC160nm下列乳剂处方拟定原则中错误者是〔A 乳剂中两相体积比值应在25%-50%B 根据乳剂类型不同，选用所需HLB 〈亲水亲油平衡〉值的乳化剂C 根据需要调节乳剂粘度D 选择适当的氧化剂E 根据需要调节乳剂流变性作为药用乳化剂最合适的HLB 值为〔A2-5〈W/0型〉；6-10〈0/W 型〉C3-8〈W/0型〉；8-16〈0/W 型〉E2-5〈W/0型〉；8-16〈0/W 型〉以下关于液体药剂的叙述错误的是〔A 溶液分散相粒径一般小于1nmB 胶体溶液型药剂分散相粒径一般在l-100nmC 混悬型药剂分散相微粒的粒径一般在lOOum 以上D 乳浊液分散相液滴直径在1nm-25umE 混悬型药剂属粗分散系下列哪种物质不能作为混悬剂的助悬剂用〔A 西黄蓍胶B 海藻酸钠C 硬脂酸钠 C5%-15%D180nm E200nmB4-9〈W/0型〉；8-10〈0/W 型〉 D8〈W/0型〉;6-10〈0/W 型〉 D 羧甲基纤维素E 硅皂土 D.溶解速度E. 稳定性E.防腐作用A.防腐剂B.助溶剂C.增溶剂D. 抗氧剂E. 潜溶剂 13.不属于液体制剂的是〔A.溶液剂B.合剂C.芳香水剂D. 溶胶剂E. 注射剂14.溶液剂的附加剂不包括〔A.助溶剂B.增溶剂C.抗氧剂D. 润湿剂E. 甜味剂15.乳剂的附加剂不包括〔A.乳化剂B.抗氧剂C.增溶剂D .防腐剂 E. 矫味剂16.混悬剂的附加剂不包括〔A.增溶剂B.助悬剂C.润湿剂D. 絮凝剂E. 防腐剂〔17.对液体药剂的质量要求错误的是 A.液体制剂均应澄明C.内服制剂的口感应适宜10. 配制药液时，搅拌的目的是增加药物的〔 A.润湿性B.表面积C.溶解度 11. 苯甲酸钠在咖啡因溶液中的作用是〔 A.延缓水解B.防止氧化C.增溶作用D.助溶作用 12. 苯巴比妥在90%乙醇中溶解度最大，90%乙醇是苯巴比妥的〔 B.制剂应具有一定的防腐能力 D.含量应准确E.常用的溶剂为蒸馏水18．糖浆剂的叙述错误的是〔A.可加入适量乙醇、甘油作稳定剂B.多采用热溶法制备C.单糖浆可作矫味剂、助悬剂D.蔗糖的浓度髙渗透压大，微生物的繁殖受到抑制E.糖浆剂是髙分子溶液19.用作矫味、助悬的糖浆的浓度〔g/ml是〔A.20%B.50%C.65%D.85%E.95%20.髙分子溶液稳定的主要原因是〔A.髙分子化合物含有大量的亲水基与水形成牢固的水化膜B.有较髙的粘稠性C.有较髙的渗透压D.有网状结构E.有双电层结构21.混悬剂中结晶增长的主要原因是〔A.药物密度较大B.粒度分布不均匀C.Z电位降低D.分散介质粘度过大E.药物溶解度降低22.不能作助悬剂的是〔A.琼脂B.甲基纤维素C.硅皂土D.单硬脂酸铝E.硬脂酸钠23.根据Stokes定律，与微粒沉降速度呈正比的是〔A.微粒的半径B.微粒的直径C.分散介质的黏度D.微粒半径的平方E.分散介质的密度24.〔是指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体分散体系。
药剂学思考题
第十五章
1、设计制剂的过程有哪些？
2、药物制剂处方设计前工作有哪些？
3、新药制剂的研究与申报分几步？
第十六章
1、简述微型包囊、微囊化的含义、特点和应用。
2、简述微囊化的方法。
3、试述固体分散体技术中，采用水溶性载体可增加难溶性药物的溶初速率，提高生物利用度的原因。
4、试述β－环糊精包合技术的在药剂学中的应用。
第一章
1、什么是药剂学？药剂学中有哪些分支学科？在研究内容上有何区别？
2、剂型与制剂、处方与非处方有何区别？
3、如何选用药物剂型？
4、药剂学工作的依据有哪些？
5、试述药剂学的基本任务。
第二章
1、如果液体制剂在水中不稳定，可以选择哪些其他溶剂制成液体药剂。
2、液体药剂的质量要求有哪些？
3、液体药剂常用的溶剂有哪些?各有何哪些？
2、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法有什么？
3、药物制剂的稳定性考察项目有哪些？
第十三章
1、粉体在制剂中的应用有什么？
2、粉体的性质有哪些？
3、粉体的密度有那些及相互间的区别？
第十四章
1、什么是流变学？流变学在药剂中有哪些应用？
2、流体的性质有哪些？及其相互间的区别？
4、在配制碘溶液时为何要加入碘化钾？
5、在制备芳香水剂时，为何加入滑石粉?
6、为什么ξ电位可以作为估计溶液稳定性的指标？
7、制备乳剂时为何选择适宜的乳化剂？
8、制成混悬剂的条件是什么？那些药物不能制成混悬剂？
9、论述混悬剂中絮凝剂的作用？
10、亲水胶体溶液的形成原理是什么？
11、疏水胶体溶液和混悬液的形成原理是什么？
第十九章
1、生物技术的基本概念及其研究概况是什么？
药剂学：第二章 药物制剂的处方前设计
热重分析法(thermogravimetry, TG) 导数热重分析法(derivative thermogravimetry, DTG)
非解离部分之和，如S=SHA+SA-。 对于非解离药物型药物，可加入非极性溶剂
改善其溶解度。
22
(4) 溶解度与介电常数有关
23
(二)分配系数(Partition Coefficient)
1、定义：油水分配系数P（如辛醇/水，氯仿/ 水）是分子亲脂性的量度,代表药物分配在油相 与水相中的比例。
20
(3) 注意项 对于胺类药物，其游离碱常常很难溶，pKa测定可
在含有机溶剂中进行测定，以不同浓度的有机溶剂 (如5%、10%、15%、20%)进行，将结果外推有机 溶剂为0%时， 即可估算出水中pKa值。 溶解度的测定一般测定平衡溶解度和pH-溶解度曲 线，平衡时间60~72小时。
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溶解度的测定时需注意同离子效应的影响。 对于可解离型药物，溶解度S为解离部分与
－表面张力； θ－接触角；r－孔隙半径。
51
(六)稳定性研究
１、概述 (1) 定义：药物的稳定性试验是研究热、
氧气、水分及光对药物稳定性的影响， 同时也可用来确定合适的保管和贮存药 物的技术和方法。
52
(2) 研究范围 化学稳定性：含量、色泽→变化→毒性→外观。 物理稳定性：药物颗粒结块、结晶增长、乳剂分
5
(2)制剂设计的基本原则 ①安全性(safety)； ②有效性(effectiveness)； ③可控性(controllability)； ④稳定性(stability)； ⑤顺应性(compliance)； 此外，还应考虑降低成本，简化制备工艺。
6
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③皮肤、粘膜给药与吸收 药物穿透生物膜的被动扩散，与药物的脂溶性有密
切关系，一般油/水分配系数衡量药物的脂溶性，油/ 水分配系数大，则脂溶性大，有利于药物跨膜转运。 药物的被动吸收速率与药物的扩散系数有关，分子 量大的药物，其扩散阻力大，扩散速率慢，分子量 不宜超过1000。
9
(4)制剂的评价与生物利用度 ①毒理学评价(包括急、慢性，有时还要进行
1、多晶型研究的重要意义 药物常存在有一种以上的晶型，称为多晶型。 多晶型是药物很重要的一个物理性质； 不同晶型引起物质理化性质的差异； 不同晶型可能存在稳定性、溶解度进而引起吸
收和生的多晶型现象
奥沙尼奎 醋酸可的松 甲苯咪唑 无味氯霉素 黄体酮 头孢呋新酯 那格列奈
非解离部分之和，如S=SHA+SA-。 对于非解离药物型药物，可加入非极性溶剂
改善其溶解度。
22
(4) 溶解度与介电常数有关
23
(二)分配系数(Partition Coefficient)
1、定义：油水分配系数P（如辛醇/水，氯仿/ 水）是分子亲脂性的量度,代表药物分配在油相 与水相中的比例。
Po/w=在油中的药物浓度Cs(oil)/在水中的药物 浓度Cs( water)
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2、分配系数测定 Po/w=(Coil×Voil/Cwater×Vwater )equilibrium 查阅P值时，应注意测定数据的来源，因测定方
法或溶剂不同，P值差别很大。
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(三) 多晶型(polymorphism)
学情报，测定药物一系列物理、化学性质，如药物的 物理性状、熔点、沸点、溶解度、溶出速度、多晶型、 pKa、分配系数、物理化学稳定等。 处方前设计的内容取决于药物的种类、性质和欲制备 的剂型。
3
2、处方前设计的主要任务
(1)获取新药的相关参数； (2)测定其动力学特征； (3)测定与处方有关的物理性质； (4)测定新药物与普通辅料间的相互作用。
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四、处方前工作中的药物理化性质的测定
(一) 溶解度(Solubility)和pKa 1、测定溶解度和pKa的意义 溶解度系指在一定的温度下，测定达到平衡时药
物的浓度，在一定程度上决定药物制成注射剂或 溶液剂的研究成功与否。
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药物pKa值可使研究人员应用已知的pH变化解决 溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂的稳定性。
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2、溶解度和pKa的测定 (1)溶解度的测定 ①特性溶解度(intrinsic solubility) ➢ 不含任何杂质的纯品在溶剂中既不发生离解又
不和其它物质发生相互作用所测的溶解度。 ➢在一般情况下测定的溶解度是平衡溶解度
(equilibrium solubility), 亦 称 为 表 观 溶 解 度 (apparent solubility)。
6
(3)制剂的剂型与药物吸收 ①固体制剂与药物吸收 固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过
程及跨膜转运过程的限制。 药物的跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂/水性、
药物的浓度等有关。
7
②液体制剂与药物吸收 液体药物不存在崩解、分散过程，溶液型制剂甚
至没有溶出过程，因而药物的吸收相对较快。
药物溶解后主要以解离型和非解离型存在。 一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，
而非解离型药物往往可有效地通过类脂性生物膜。
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Kaplan于1972年提出，在pH1~7范围内(37℃)， 药物在水中的溶解度： ①当10mg/ml时，吸收不会受限； ②在1~10mg/ml时，可能出现吸收问题； ③当<1mg/ml时，需采用可溶性盐的形式。
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3、制剂设计的基础 (1)给药途径和剂型的确定 ①临床用药目的及给药的途径和剂型的确定 ②药物的理化性质及给药的途径和剂型的确定
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(2)制剂设计的基本原则 ①安全性(safety)； ②有效性(effectiveness)； ③可控性(controllability)； ④稳定性(stability)； ⑤顺应性(compliance)； 此外，还应考虑降低成本，简化制备工艺。
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➢②特性溶解度的测定
18
19
(2) pKa的测定
➢①Handerson-Hasselbach公式 对弱酸性药物： pH = pKa +log[(ionized drug)/(un-ionized drug)] 对弱碱性药物： pH = pKa + log[(un-ionized drug)/(ionized drug)]
27
2、晶形
晶形是指结晶的外部形态，受结晶条件和结晶 环境的影响发生变化
晶型与晶形相互的关联性质
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3、晶型的基本分类
稳定型 亚稳定型：高能态，熔点低，溶解度大，溶出速度
亦大。
假晶型或溶剂化物 无定形
致畸、致突等实验)； ②药效学评价； ③药物动力学与生物利用度
10
处方设计前工作流程图
11
二、文献检索
12
三、分析方法的研究
一般处方前工作的第一步是建立一个简单、灵 敏、专属性强的分析方法，以便使以后所有测 定都可定量化。
目前, 常用方法有UV法、荧光分析法、高效液 相法 (HPLC) 和薄层色谱法(TLC)等。
第二章 药物制剂的处方前设计
1
本章学习要求：
掌握药物制剂处方前设计的概念及其意义 熟悉处方前设计的一般过程 了解常用优化设计方法及新药报批内容。
2
第一节 药物制剂处方前设计工作 Preformulation Studies
一、概述 1、处方前设计的内容 主要包括通过实验研究或从文献资料中得到所有的科
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(3) 注意项 对于胺类药物，其游离碱常常很难溶，pKa测定可
在含有机溶剂中进行测定，以不同浓度的有机溶剂 (如5%、10%、15%、20%)进行，将结果外推有机 溶剂为0%时， 即可估算出水中pKa值。 溶解度的测定一般测定平衡溶解度和pH-溶解度曲 线，平衡时间60~72小时。
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溶解度的测定时需注意同离子效应的影响。 对于可解离型药物，溶解度S为解离部分与