仿制制剂的处方工艺研究

仿制药处方工艺研究的基本思路
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基本思路2：可获得部分或全部被仿制品处方、工 艺信息时？
可获得被仿制品详细处方组成 可获得被仿制品详细制备工艺（方法、参数） 对比和验证研究 原料药质量、辅料来源、规格等能否一致？ 如不一致，需考察变更的影响 生产设备、关键过程控制能否一致？ 如不一致，需考察变更的影响 药物溶出/释放行为，或体内吸收和疗效有关的 重要理 化参数或指标是否保持一致？
主讲人：王亚敏
药品审评中心
仿制制剂的处方工艺研究
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目 录
1
2 3 前 言
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仿制制剂处方工艺研究的基本思路
处方研究及案例分析
制备工艺研究及案例分析 总 结
4
5
前 言
仿制制剂处方工艺研究的主要问题
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处方设计研究不充分
关键工艺环节 缺乏研究及有效控制 新注册办法实施 相关指导原则
工艺难于放大
案例分析
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注射用吗替麦考酚酯 【原料药】口服，杂质水平高（2.0%）； 【聚山梨酯80】 非注射用规格，化工产品，未精制，质量控制不符合要求， 应当参照 EP/BP标准，并符合其它相关要求；并注意： ①考虑二甘醇的毒性，残留溶剂检查增加2-氯乙醇和乙二 醇、二甘醇检查，限度分别为10ppm和0.25％ ②增加含量测定：油酸限度60.0％以上，其它脂肪酸限度 和项目可参考BP。 ③颜色对其质量有影响，需注意控制：颜色过深可能与所 含杂质有关（如不同脂肪酸残基混入、更高分子量高聚物的产 生、降解产物等） 口服（CP) 淡黄色至橙黄色 注射 参考BP（近乎无色）
处方研究及案例分析
★ 被仿制品处方未知
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继续进行考察 确定处方
筛选优化后确定处方
处方筛选和优化
进行处方设计
处方设计
来源、质量控制要求 处方组成考察
处方组成的考察------原辅料
调研原料药的理化性质和生物学性质
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理化性质、粒度、晶型、溶解度、固态/液态下对光、热、湿、氧等的稳定 性、杂质情况等； 生物学性质、药代特性、生理环境下稳定性等。
多烯磷脂酰胆碱注射液 【处方组成】主药，胆碱，维生素E，苯甲醇等 主要辅料胆酸为供口服用，辅料的质量控制不符合《化学 药品注射剂基本技术要求》的规定。
案例分析及各种胆碱盐质量控制
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防腐剂、抗氧剂情况 防腐剂、抗氧剂用量筛选研究不充分，未结合辅料的 作用和稳定性考察结果提供其用量的可靠依据 胆碱盐质量控制情况 【熊去胆碱酸 】CP2005版 口服制剂用 含量：98.5% ，滴定法 ；杂质控制：TLC法 【猪去氧胆酸 】地升国标 人工牛黄原料用 含量：98.0% ，滴定法； 杂质控制：无 【胆酸 】中药标准 人工牛黄原料用 含量：80% ，UV法； 杂质控制：无 【脱氧胆酸钠 】未批准药用 企业标准 【去氧胆酸钠 】无进口注册申请证明性文件，也未提供制 备工艺和质量控制等研究资料
辅料相容性研究 指导原则
辅料用量大：原料药/辅料=1：5， 辅料用量小：原料药/辅料=1：0.25 1：0.05 物理混合 物理混合
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【考察】 1、影响因素试验条件（强光、热、湿），时间10天？更长？ 2、加速试验40℃/75%RH%，1个月？ 【注意】以原料药、辅料作为对照组 如果选择的是最新国外说明里未出现的辅料时， 辅料相容性研究是必要的。
选用辅料的基本原则 符合注射用要求； 在可满足需要的前提下种类及用量尽可能少； 尽可能采用注射剂常用辅料。
注射剂原辅料的质量控制
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采用SFDA尚未批准供注射途径使用的辅料 按新辅料与制剂一并申报注册，除以下情况： 使用国外公司生产，并且已经在国外上市注 射剂中使用，但未正式批准进口的辅料 申请临床：暂不要求提供《进口药品注册证》， 须提供该辅料国外药用依据、相应质 量控制资料如质量标准及检验报告， 能提供SFDA进口受理情况更好。 制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。 关注：该辅料的用量？国外注射剂中使用情况？
案例分析
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伏格列波糖口腔崩解片 【处方】主药0.2mg，微晶纤维素、交联聚维酮等水溶性辅料用 量占45％以上 【问题】崩解时限检查合格 忽视处方设计和处方筛选研究，一个质量良好的分散片 可能检验合格﹗ 【问题分析】处方组成考察：主药水溶性好，规格小（0.2mg） 辅料的合理选择：溶解性，口感，粒度； 处方设计：快速崩解，口感；选择合适的辅料 处方筛选及优化： 对辅料粒度等影响制剂特性关键项目控制； 崩解时限------是处方筛选的重要项目，方法应考虑剂型 特点，具有良好的区分能力﹗
原料药的选择及质量控制
合法来源和相关证明性文件；质量可以满足制剂生产和质量控制的要求。
辅料选择的一般原则
符合药用要求；不应与主药发生不良相互作用； 根据制剂需要选择必要的辅料。
详细调研辅料理化性质外，还需注意：
已上市产品的给药途径，该给药途径下辅料的安全性？ 有无更好辅料代替？(眼科抑菌剂硫柳汞对角膜上皮细胞损伤较大。) 各给药途径下合理用量范围 用量是否超出常规？用量有无可靠依据？ 相容性：药物与辅料间，不同辅料间
也没有与国外产品质量比较研究（如贴剂的特征指标：
粘附力等）。
处方研究及案例分析
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在被仿制品处方中辅料种类明确，用量、规格未知 分析处方合理性，如合理，进行用量筛选优化研究； 如该处方不采用，需进行详细的处方研究； 应尽获取全面的资料，对不合理的进行改进。 案例分析：硫辛酸注射液 德国进口，说明书中辅料：苯甲醇、乙二胺、丙二醇 （60年代处方） 苯甲醇：局部麻醉作用，提高局部耐受性。 80年代修改处方： 乙二胺盐被氨基丁三醇盐代替，除苯甲醇，降低丙二醇 用量（最终取消了丙二醇） 新处方制剂极大提高了局部耐受性； 工艺改进：控制注射用水中氧含量，充氮气。 国内仿制产品------采用60年代已被淘汰的处方？
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可获得被仿品详细处方 首先分析处方的合理性，如处方合理，进行对比和验证 研究，确定使用； 如调整辅料用量，进行筛选优化研究。 如该处方不采用，进行详细的处方研究。 案例分析：复方巴布膏剂（申请本地化生产） 【处方工艺】辅料种类、用量，生产工艺同国外公司 【主要问题】变更了辅料的供货来源，辅料来源和质量均与 进口产品不同，未进行充分的比较和验证研究： 本品与国外产品体外透皮试验比较研究，
案例分析
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某药物薄膜衣片 本地化生产 【处方】微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠等，同国外处方 【工艺】普通湿法制粒工艺，同国外公司 【主要问题】稳定性与国外产品存在差异 经40℃/RH75%加速6个月，三批样品有关物质增加 幅度较国外产品高，1批样品杂质A达0.62%（﹥0.5%） 明显高于国外产品。 【查找原因】工艺与国外产品基本一致，包衣设备不一致， 本地：普通包衣机；国外：高效包衣机 结果：干燥效果差而影响片剂水分含量，导致加速试 验中杂质增加快，与国外产品稳定性出现差异。
处方筛选和优化
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制剂基本性能评价 ------设计试验（如比较法、正交设计等）进行最佳选择 ------考察指标：影响质量和稳定性的关键项目，关注制剂 的个性指标考察 稳定性评价 对制剂基本项目考察合格的样品，可选择两种以上 处方样品继续进行影响因素、加速考察 ------直到可以区分不同处方的差异！ 确定的影响制剂质量的关键因素 对于仿制药而言，常规制剂处方及工艺在临床前就已 经确定。 特殊制剂，如缓释制剂等，需根据临床研究的结果进 一步调整和优化处方。 例：某缓释制剂体外研究显示释放符合规定，体内数 据显示释药速度过快。
2003年会议纪要
崩解时限检查
处方工艺要求
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Guidance for Industry Orally Disintegrating Tablets
FDA认为处方工艺应首先考虑其剂型的特征 （在唾液中迅速崩解，无需咀嚼或服用时使用液体） 快速崩解：30秒？ FDA无意将其作为不同剂型区分标准！ 片重小：DRAFT GUIDANCE FDA推荐﹤500mg 辅料的水溶性？ 口腔残留? 沙砾感？
Baidu Nhomakorabea
注意：辅料的质量控制和良好的处方设计比单一的标准检验 更加重要。
案例给我们的提示
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认真进行仿制制剂处方组成的考察和研究 ◇有可能参考信息时，注意分析上市处方处方组成的合 理性，哪个更优？ ◇原料药（给药途径、杂质水平、粒度、晶型等）和辅 料（给药途径、用量范围、发挥作用的合适条件、型号、生 产企业等）的质量控制是否符合要求？ ◇仿制制剂原料药的理化性质应充分了解 ◇重视辅料/主药相容性研究 处方设计应明确考察目的，有针对性研究 ★基于前期对药物/辅料考察有针对性设计，系统设计 各种处方进行筛选研究；★实践经验可以帮助简化设计； ★处方与制备工艺密切相关，制备工艺的设计和选择应 当充分考虑制剂工艺与生产放大过程的可衔接性，在处方设 计时需注意此点。
提升药品质量------仿制药处方及工艺研究的重点
仿制药处方工艺研究的基本思路
基本思路1：研究一般原则及方法同 《化学药物制剂研究基本技术指导原则 》
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1、加强处方研究 提高原料药和辅料 的质量控制； 重视处方设计，选 择关键考察项目进 行筛选和优化。
2、加强制备工艺研究 工艺选择和设计应充分 考虑工业化放大生产的 可行性。 关键工艺环节及工艺参 数控制→→工艺验证
案例分析
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处方筛选优化—缺乏关键考查项目，结果不可靠， 无法说明处方的可行性
克霉唑阴道片 【处方筛选】 设计5个处方，考察性状、颗粒流动性、硬度、 pH值、融变时限、含量、有关物质 【主要问题】克霉唑为水难溶性药物 重点考察项目------溶出度？ 【建议】阴道制剂（片、栓、泡腾片等）处方研究中注意： 水溶性差的原料药的粒度控制； 溶出度研究。
案例给我们的提示
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处方筛选与优化考察指标很重要，考察方法也很重 要，却能通过研究发现最佳的处方 √避免为了申报资料完整进行的“研究” √重要考察指标缺失，处方筛选结果不可靠！ 难溶性药物制剂，缺少溶出度？ 注射剂：缺少有关物质？含量测定方法不专属？ √处方筛选考察方法宜可以发现不同处方的差异 ------研究方法和思路不必局限于指导原则 √确定的影响制剂质量的处方关键因素 ------后续生产中加强控制
案例分析
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处方设计未考虑药物性质∕辅料性质， 处方设计不合理 二巯丁二酸胶囊 【处 方】 二巯丁二酸250mg，滑石粉2.5mg 【主要问题】 药物水溶解性差，处方设计仅选择一种辅料， 辅料选择单一，设计2个处方，筛选没有进行溶出 度考察 盐酸小檗碱50g，辅料，日落黄50g∕1000g 【主要问题】 处方设计时日落黄用量缺乏依据！
案例分析
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双氯芬酸钠凝胶 【处方筛选】设计4个处方，考察外观、含量、有关物质等 【主要问题】经皮给药外用制剂，与疗效有关的重要项目 ------ 经皮渗透情况的比较研究？ 【建议】外用制剂处方研究中注意： 体外经皮渗透比较研究；考虑（可能的药效学研究）。 多潘立酮混悬剂 【处方】主药：对羟基苯甲酸甲酯1.0g∕对羟基苯甲酸丙酯0.2g， 辅料：蔗糖300g，助悬剂∕1000ml。 【主要问题】处方未筛选。含糖量30％，防腐剂用量无试验依据 （筛选∕稳定性试验） 【注意】考察沉降体积比、粘度、重分散性等 防腐剂用量需经筛选和试验（效能）确定
注射剂原辅料的质量控制
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采用已批准上市的注射途径原料药， 如采用非注射途径的，应对原料药精制并制定内控标准。 重点关注： 精制工艺选择依据，详细精制工艺及其研究资料； 精制前后的质量对比研究资料。
杂质研究《化学药品杂质研究技术指导原则》 内控标准：重点是在原标准基础上加强对影响药品安全性指标的控制 必要时需进行相关的安全性研究验证质量标准控制是否合理
仿制药处方工艺研究的基本思路 基本思路3： 研究确定的仿制药处方和工艺应可以实现 工业化生产，质量符合相应要求，工艺和 质量稳定。
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★处方及制备工艺的设计和选择应充分考虑制 剂工艺与生产放大过程的可衔接性
★重视工艺过程关键环节的研究，制定有效的 过程控制方法
★工艺验证及放大的研究
处方研究及案例分析
案例分析
处方组成考察------原料药质量控制不符合要求
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注射用汉防己甲素 口服/质量控制（其他生物碱8%，TLC法），含量98.0% （滴定法） 注射用氯诺昔康 口服，未精制 质量控制（有关物质检查杂质总量1.0%，未达到注射用 原料药的质量要求）
处方组成考察------辅料的质量控制不符合要求