仿制制剂的处方工艺研究
碳酸司维拉姆仿制药药学研发探讨
碳酸司维拉姆仿制药药学研发探讨药研司维拉姆是一种非吸收性的磷酸盐结合剂，是丙烯胺化合物的交联聚合体，含多个胺根，各通过一个碳原子连接到聚合体主链上。
口服后在胃肠道内水合膨胀成数倍于原体积的凝胶，胺根以质子化的形式存在，通过离子键和氢键与磷酸分子相互作用结合消化道中的磷酸根，降低血清中的磷酸根浓度，被聚合物结合的磷酸盐不能吸收入体内，以粪便方式排出。
临床上用于控制正在接受透析治疗的慢性肾病成人患者的高磷血症。
早期临床使用的磷酸盐结合剂主要为铝剂或钙剂，包括氢氧化铝、碳酸铝、碳酸钙和醋酸钙。
由于钙剂和铝剂在体内均能吸收，在降血磷的同时会引起并发症和不良反应，如长期使用铝剂导致铝在全身蓄积，损伤中枢神经系统、骨骼等，出现铝相关性骨病、痴呆和甲状旁腺功能低下等症状；使用钙剂可致长期钙超载，发生高钙血症、软组织和血管钙化、甲状旁腺功能过度抑制、无力性肾性骨营养不良等。
司维拉姆不含铝、钙和其他金属，全身无吸收，安全性较高。
Genzyme 公司原研研发的盐酸司维拉姆于1998 年首次在美国获批上市，由于其盐酸基团易引起代谢性酸中毒及血碳酸氢盐水平的下降，目前临床已较少使用[3]。
其后又研发了碳酸司维拉姆片，采用碳酸根替代氯离子作为平衡离子，已于2007 年在美国获得批准上市，商品名为Renvela，目前已在50 多个国家和地区批准上市，于2013 年获准进口我国。
在国家药品监督管理局第22 批参比制剂目录中，Genzyme 公司原研进口的碳酸司维拉姆片被列为参比制剂。
国外已有多个碳酸司维拉姆仿制制剂上市，剂型有片剂和口服干混悬剂。
美国食品药品监督管理局（U. S. Food and Drug Administration ，FDA）在2015 年9 月发布了碳酸司维拉姆个药指南[4]，为碳酸司维拉姆仿制药研发提供了建议。
该指南主要包括两部分，分别为活性成分等同性研究建议以及生物等效性研究建议。
本研究基于FDA 发布的碳酸司维拉姆个药指南以及相关文献和审评经验提出了一些思考，旨在为国内碳酸司维拉姆仿制药的药学研发提供参考。
口服固体制剂仿制药一致性评价处方工艺研究存在的问题和案例分析
口服固体制剂仿制药一致性评价处方工艺研究存在的问题和案例分析北京2019年11月仿制药：具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的药品。
替代原研药品经济意义社会意义仿制药一致性评价提高我国仿制药的整体质量行业发展结构调整保障用药一致性评价品种的特点丰富的生产和临床使用经验•2017年9月正式开始仿制药一致性评价的受理•2018年10月仿制药一致性评价沟通交流讨论会发现•药学发补率＞70%•工艺部分问题明显增多总结•近一年的积累•100余份资料的审评沟通•各种形式的沟通交流•咨询和答疑•后续的审评进步•研发和生产水平提高•申报资料更加完善•审评技术和效率提高目标•全面提高仿制药的质量•与国际先进水平接轨发现•药学发补率＞70%•一补相当/二补•工艺部分问题明显增多•新的问题总结•近一年的积累100余份资料的审评•两年来受理1500+沟通•各种形式的沟通交流•咨询和答疑•后续的审评•补充意见的沟通•工艺、质标准文件进步•研发和生产水平提高•申报资料更加完善•审评技术和效率提高•整体改善•关注细节目标•全面提高仿制药的质量•与国际先进水平接轨•进一步提升一致性评价工作的质量和效率二、药学研究技术支持性文件化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）（2016年第120号）普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（2016年第61号附件1）普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（2016年第61号附件2）以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则（2016年第61号附件3）人体生物等效性试验豁免指导原则（2016年第87号）总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年第80号）已颁布的药学研究指导原则ICH系列指导原则FDA、EMA、WHO发布的个药指南申报资料2016年第120号概要药学研究体外评价体内评价三、问题与案例三、问题与案例原料药的控制细化工艺描述关键工艺参数和中间体控制验证资料、批生产记录等与申报资料的一致性要求补充资料的品种中约90%涉及处方工艺问题基本要求：•历史沿革•批准及上市情况•自评估报告•临床信息及不良反应•最终确定的处方组成及生产工艺情况•生物药剂学分类•上市后相关变更：变更事项、证明文件•变更前、后处方工艺主要变化及原因•说明关联变更情况（一）概要（二）药学研究资料—7.信息汇总表基本要求：•7.（2.3.P）制剂药学研究信息汇总表•一致：8号资料、电子提交版•详略得当：区别于8号资料保留关键信息•体外评价部分建议适当涵盖（二）药学研究资料—8.药学申报资料基本要求：•选择：国家局公布22批/1899品规•提供基本信息–生产企业名称、批号、规格等–获得途径及证明文件（包括批准信息、药品说明书、购买发票、赠送证书以及参比制剂实样、标签图片等）•先确定再研发申报•关于在审化学仿制药参比制剂有关事宜的通知（20190805）•尽可能获得生产厂地址•总公司/持证商/生产厂的证明围绕处方工艺和质量提供证明文件•企业信息、来源、数量等应与证明文件相符•药片或胶囊的照片，外观特征基本要求：•把被仿品研究透–说明书、专利、公开审评报告等–适应症、作用机制、用法用量–外观、尺寸、颜色–处方组成（功能性辅料）、生产工艺（特殊的、关键的工艺技术）、包材–质量考察：有关物质、溶出/释放行为、含量、崩解时限/现象、硬度、……粒度分布、比表面积、粘度、沉降体积比、再分散性、……•目标质量属性关键质量属性关注细节基本要求：•明确剂型•单位剂量产品的处方组成•各成分的作用和执行标准•过量加入•去除溶剂•说明包装材料或容器•原料药：“以…计”、折算方式•辅料型号•粘合剂/润湿剂明确用量范围•包衣粉组成、空心胶囊组成•无苯油墨•瓶和板装共存（二）药学研究资料—8.1 剂型与产品组成（二）药学研究资料—8.2 产品再评价研究基本要求：•8.2.1.（3.2.P.2.1）处方组成–8.2.1.1.（3.2.P.2.1.1）原料药–8.2.1.2.（3.2.P.2.1.2）辅料•8.2.2.（3.2.P.2.2）制剂的再研发（适用于处方、工艺有改变的品种)–8.2.2.1.（3.2.P.2.2.1）处方再研发–8.2.2.2.（3.2.P.2.2.2）生产工艺再研发基本要求：•原料药关键理化特性与制剂生产及制剂性能相关性•原辅料相容性研究资料•辅料选择合理性•粒度、晶型、溶解性、吸湿性、流动性、杂质、稳定性、……（二）药学研究资料—8.2.1 处方组成基本要求（处方）：•提供处方改变的研发过程和确定依据–文献信息–研究信息（处方设计、筛选、优化、确定）–辅料种类和用量依据–主要变更原因及支持依据–过量投料（二）药学研究资料—8.2.2 制剂的再开发基本要求（工艺）：•详细的工艺研究资料–描述主要变更–工艺变更思路、设计、指标、结果–放大过程–批分析汇总•实验数据支持结论•确定的处方工艺与实验结论一致基本要求：•8.3.1.（3.2.P.3.1）生产商•8.3.2.（3.2.P.3.2）批处方•8.3.3.（3.2.P.3.3）生产工艺和工艺控制•8.3.4.（3.2.P.3.4）关键工艺步骤和中间体的控制•8.3.5.（3.2.P.3.5）工艺验证和评价（适用于工艺有改变的品种）•8.3.6.（3.2.P.3.6）临床试验/生物等效性（BE）样品的生产情况•生产工艺信息表基本要求：•生产商的名称（全称）、地址、电话、传真。
制剂处方及工艺研究课程
❖ 注射剂的剂型选择还应符合《化学药品 注射剂基本技术标准》的规定，要根据药 物的特性综合权衡大容量注射液、小容量 注射液和粉针剂
---- 无菌保证水平 ---- 杂质的控制水平 ---- 工艺的可行性 ---- 临床使用的方便性等
❖ 基于以上基本原则，经专家审评会
议讨论确认存在以下情况的注册申请 将不予批准：
实例2:罗格列酮 依替膦酸罗格列酮胶囊
❖ FDA发布双磷酸盐类制剂的用药警示信 息:
❖ 2005年FDA曾报告过阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠引起的 骨、关节、肌肉疼痛不良反应事例;
❖ 2008年1月7日，FDA再次发布双磷酸盐类药物的严重 肌肉骨骼疼痛潜在风险警示信息。
❖ 双磷酸盐类药物导致严重肌肉骨骼疼痛 的风险因素尚不明确，FDA将继续评价上 市后有关不良反应 。
❖ 适应症---缓解偶尔伴有失眠的各种疼痛， 帮助入睡并延长睡眠。
❖ Advil PM的两个活性成分均为速释。
❖ 该申报品种的适应症为用于因疼痛影响睡 眠者, 对于各种疼痛影响睡眠的患者应快速 止痛和入睡。
❖ 而本品的布洛芬全部为缓释成分，苯海 拉明为速释成分，止痛比普通制剂慢，此 剂型对于疼痛伴有入睡困难的患者不合适。
❖ 其中不良反应表现为溶血性贫血的有11 例；未收到致畸、致癌的相关病例报告。
❖ 2004年11月14日, 药审中心组织召开了“利 巴韦林专题讨论会”。
❖ 会议回顾、分析了利巴韦林在国内不同临床专 业使用的历史和现实情况，会议对利巴韦林的安 全性问题进行了深入的探讨。会议研究并讨论了 对利巴韦林产品的处理建议 。
-----本品水溶性好，制成分散片加水后在水 中呈分散状态的是片剂辅料而不是药物， 因此并不是实际意义上的分散片；
制剂处方工艺小试研究流程
制剂处方工艺小试研究流程
一、引言
二、研究目的
三、实验设计
1.确定实验方案：根据研究目的和资料分析确定制剂的小试研究方案，包括制剂配方的选择、实验样品的制备和分析方法的确定等。
2.原料准备：根据实验方案，准备所需的原料和药物。
3.实验装置准备：准备好所需的实验装置和仪器设备，包括称量仪器、混合设备、反应槽、温度控制设备等。
4.实验分组：根据实验方案，将实验样品分为不同的处理组和对照组，以比较不同工艺参数条件下的制剂特性。
四、实验步骤
1.制备药物：按照药物配方的比例，准确称取所需的原料和药物，进
行预处理和加工。
2.成分配伍：根据实验方案，将制备好的原料和药物按照一定的配伍
次序进行混合。
3.掺蜜和粉碎：根据实验方案，将混合好的原料进行掺蜜和粉碎处理，使其更加均匀。
4.试样制备：根据实验方案，将加工好的试样按照要求进行分装和标识。
5.实验操作：根据实验方案，对试样进行一系列的操作，包括溶解、滴定、过滤等。
5.结果分析：根据实验操作得到的结果，进行数据处理和分析，比较不同工艺参数下的试样特性。
六、结果讨论
1.结果分析：根据实验操作得到的结果，比较不同工艺参数下试样的性能差异。
2.问题分析：分析实验中遇到的问题和困难，并提出解决方案。
3.结论和建议：根据实验结果，得出结论和建议，为进一步优化制剂工艺提供依据。
七、结论
制剂处方工艺小试研究是确定制剂合理工艺的重要手段，通过小试研究可以优化制剂的制备过程，提高产品的质量和稳定性。
该研究流程包括了实验设计、实验步骤、结果分析和结论讨论等环节，可以帮助研究者确定最佳的制剂配方和工艺参数。
制剂处方和工艺研究的关系
制剂处方和工艺研究的关系制剂处方是指药物配方中所使用的原料及其比例。
制剂处方的设计是药物制剂研究的基础，对于药物的疗效和安全性有着重要的影响。
而工艺研究则是指制剂的生产工艺及生产条件的研究，主要包括工艺优化、制剂工艺流程、工艺参数的确定等。
制剂处方和工艺研究密切相关，两者相辅相成，共同为药物制剂的研究提供支持。
首先，制剂处方是药物制剂研究的起点。
在制剂处方设计过程中，需要根据药物的物理化学性质、药理学特性和剂型要求等因素，选择合适的原料及其比例。
通过制剂处方的设计，可以提供药物制剂研究的方向和基本条件，为后续的工艺研究提供指导和基础。
其次，工艺研究对于制剂处方的实现和改进起着关键作用。
工艺研究主要包括制剂工艺流程设计、工艺优化和工艺参数的确定等。
通过工艺研究，可以确保制剂处方中所选择的原料能够被充分溶解、混合和稳定，从而保证制剂的质量和效力。
工艺研究还可以根据制剂处方的要求，确定合适的工艺参数，如温度、压力、速度等，以保证制剂的生产过程符合规范要求。
制剂处方和工艺研究之间还存在一种相互促进的关系。
在制剂处方设计的过程中，会考虑到工艺的可行性和可操作性，避免选择复杂和昂贵的原料以及不符合生产要求的工艺条件。
而在工艺研究中，也会根据制剂处方的要求对工艺进行优化，例如改进生产流程、放大生产规模等，以提高制剂的生产效率和质量。
此外，制剂处方和工艺研究的关系还体现在不断推动药物制剂技术的发展上。
制剂处方和工艺研究的不断创新和完善，能够开发出新型的药物制剂，提高药物的生物利用度、稳定性和安全性等性能，从而为临床治疗提供更好的选择和效果。
总之，制剂处方和工艺研究的关系密切，两者相辅相成，共同为药物制剂的研究和生产提供了重要的支持。
制剂处方为工艺研究提供了方向和基本条件，而工艺研究则保证了制剂处方的实现和改进。
制剂处方和工艺研究的不断创新和完善，能够推动药物制剂技术的发展，提高药物的疗效和安全性，为临床治疗提供更好的选择和效果。
制剂处方工艺开发研究的流程和关键点解读
制剂处方工艺开发研究的流程和关键点解读制剂处方工艺开发是药物研发和生产的重要环节，它涉及到药物的合理配方设计、工艺流程优化和质量控制等多个方面。
本文将对制剂处方工艺开发的流程和关键点进行解读。
制剂处方工艺开发的流程通常包括以下几个步骤：1. 药物特性评估：首先需要对所研发的药物进行全面的特性评估，包括药物的物理化学性质、药动学特点、药物相容性等。
这些评估结果对后续的工艺开发和质量控制有重要指导意义。
2. 配方设计：基于药物特性评估的结果，设计切实可行的药物配方。
合理的配方应该考虑到药物的溶解度、稳定性、可制备性等方面。
常见的配方成分包括活性药物、辅料、流变剂、溶剂等。
3. 工艺流程开发：根据配方，开发适合的工艺流程。
该流程应该考虑到工艺条件、操作步骤、加工设备等因素。
在制剂过程中，需要注意的关键点包括溶解、混合、过滤、清洗、干燥等环节。
4. 质量控制方法开发：制剂处方工艺开发的关键之一是开发适用的质量控制方法。
这些方法可以包括理化指标测定、微生物检测、稳定性测试等。
质量控制方法的开发应该满足相关法规和标准的要求，并保证对药物质量的全面评估。
5. 试验批生产：在工艺流程和质量控制方法开发完成后，进行试验批生产。
通过验证试验批的质量指标，判定工艺流程和质量控制方法的可行性和可靠性。
关键点解读：制剂处方工艺开发的关键点有以下几个方面：1. 药物特性的准确评估：对药物特性进行准确的评估，为后续配方设计和工艺流程开发提供可靠依据。
2. 合理的配方设计：根据药物的特性和要求，设计合理的配方，确保药物的稳定性和可制备性。
3. 工艺流程的优化：优化工艺流程，确保流程的合理性、高效性和可扩展性。
关注关键环节，如溶解、混合、过滤等，确保工艺操作的准确性和稳定性。
4. 质量控制方法的可靠性：开发可靠的质量控制方法，确保准确、全面地评估药物的质量。
这些方法应符合法规和标准的要求，并具备良好的重复性和可操作性。
5. 试验批生产的验证：通过试验批生产，验证工艺流程和质量控制方法的可行性和有效性。
CDE专家谈制剂工艺研究和工艺验证
CDE专家谈制剂工艺研究和工艺验证一、工艺研究的目的和意义一直以来，在药品注册和审评中，无论是研发还是监管，对药品质量标准的评价较为关注。
在技术审评报告中，对质量标准的评价也是审评的重要部分，申报单位也充分认识到质量研究的重要性。
此外，相关质量研究指导原则的建立和不断推行，也使研发者把质量研究作为药品申请注册最重要的部分详加研究。
现在，我们对药品质量是生产出来而不是检验出来的这一观点有了清晰的认识，生产过程的全面控制以及关键工艺参数直接影响着药品的质量。
基于这种认识，在药学的技术评价中，需要将处方筛选、制备工艺研究和验证的评价作为重要评价内容体现在审评报告中。
制备工艺研究就是对工艺参数的研究和优化，确定影响产品质量的关键工艺参数，通过确定工艺的耐用性研究，建立生产工艺操作范围，进而确定质量标准控制项目，并最终通过工艺的验证体现不同批次产品质量的重现性。
工艺研究的目的就是为了保证在产品的制备条件和参数的控制下，得到符合质量要求的产品。
所以制备工艺研究对产品的质量关系重大。
本文就生产工艺研究所涉及的内容进行梳理，通过参考美国FDA对仿制药制备工艺的技术资料的具体要求，探讨工艺中可能的影响因素，初步探索工艺研究和验证的基本内涵。
此认识仅为个人观点，其内容是否全面，观点是否正确，仍需要与中心同仁共同探讨。
二、工艺研究的基本思路工艺研究通过工艺参数的优化研究，确定达到产品质量要求的生产参数范围。
也就是说，在参数范围内的生产，产品的质量的均一性和重现性一般能得到较好的保证，这为生产工艺的实施（操作）提供可靠的实验依据。
同时在产品的注册申报资料中对生产过程中的关键环节和关键参数也能进行充分的验证。
其研究可分为两阶段实施。
首先在样品的小试阶段，通过对工艺参数的评价，对处方的合理性进行验证，确定影响药品质量的关键参数。
其次通过中试样品或生产样品的生产，确定工艺的耐用性，为生产工艺建立操作范围，并通过过程控制得到符合质量要求的产品。
化学药物制剂处方及工艺研究
化学药物制剂处方及工艺研究进入21世纪以后，人类对于健康也有了更高的要求，我国医药工作者在化学药物制剂方面不断努力，争取采用有效的方法，对药物制剂处方、工艺参数等进行有效管理，最终实现化学药物制剂的产业化发展。
想要加快化学药物的制剂的产业化建设，就应当进一步深化对制剂处方与工艺的研究。
1概述药物剂型种类很多,制剂工艺也各有特点,且各种新剂型和新工艺也在不断出现,制剂研究中的具体情况差异很大。
但制剂研究的总体目标是一致的,即通过一系列研究工作,保证剂型选择的依据充分,处方合理,工艺稳定,生产过程能得到有效控制,适合工业化生产。
制剂研究的基本内容包括剂型的选择、处方研究、制剂工艺研究、药品包装材料(容器)的选择、质量研究和稳定性研究等方面内容。
选择适宜的剂型是进行处方、工艺等研究的前提条件。
一般来说,确定适宜的剂型需要考虑多种因素,如:药物的理化性质和生物学特性、临床治疗的需要,临床用药的顺应性以及制剂工业化生产的可行性及生产成本等。
2化学药物制剂处方及工艺研究2.1处方设计处方设计是指在对药物与相关材料的研究基础上，结合临床学的引导，制定几套合理的设计方案，并对方案进行筛选与优化的过程。
例如，原料药某些理化性质可能对制剂质量及制剂生产造成影响，如原料药的BCS分类、粒度分布、晶型、溶解性等，以及原料药在固态和/或溶液状态下在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。
因此应根据剂型的特点及药品给药途径，对原料药关键理化性质进行了解，并通过试验考察其对制剂的影响。
譬如，药物的溶解性可能对制剂性能及分析方法产生影响，是进行处方设计时需要考虑的重要理化常数之一。
原料药粒度可能影响难溶性药物的溶解性能、液体中的混悬性、制剂的含量均匀性，有时还会对生物利用度及临床疗效产生显著影响。
化学药物制剂的处方设计原则是简单安全，在保证药物功效的情况下，应当尽可能的将设计方案简化，一方面减少材料上的浪费，另一方面也防止因辅助材料的引入而造成的不可预期效果。
详解仿制药研发具体流程
详解仿制药研发具体流程目录一、综述二、仿制药研发项目汇总3三、仿制药的研发具体步骤：5(一)产品信息调研(二)前期准备1、参比制剂的采购2、原料采购3、色谱柱及对照品采购4、辅料采购5、包材的采购(三)处方工艺研究1、原辅料及参比制剂的检验2、处方工艺摸索3、初步验证工艺4、中试生产及工艺验证(四)质量研究1、质量研究项目的选择及方法初步确定2、质量标准的方法学验证3、质量对比研究4、质量标准的制定(五)稳定性研究(中试产品)(六)药理毒理研究(七)申报资料的撰写、整理(八)申报临床及申报现场核查(九)临床研究(十)申报生产一、综述根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国已批准生产或上市销售，经过国外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。
如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点：1、规对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。
2、增加批准前生产现场的检查。
3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规，统一。
4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。
5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。
6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。
分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论:仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。
要做到“同”。
方法为对比研究。
1.安全性“同”：对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。
因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。
研究的容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。
动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。
2.有效性“同”：对于口服固体制剂，口服混悬剂(包括干混悬剂)，溶出曲线是主要的控制指标[1];对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象;对于局部用制剂(如鼻喷雾剂)，粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。
化药仿制药制剂质量研究和稳定性研究审评常见问题及案例分析
进行包括检测能力和样品测定结果的方法比照研究， 优选专属性好、灵敏度高，能够充分检出相关杂质 的检测方法
二、分析方法
常见问题
1、局部关键信息缺失，如：含量测定和有关物 质检查的仪器型号、柱温、流速等；有关物质检 查中杂质的定位和定量方法。
三、分析方法建立与验证
技术要求：
3、除药典附录规定的通用检测工程，原则上每 个〔检测工程所采用的分析方法均需进行方法验 证以证明所采用的分析方法科学合理。 4、根据检查工程设计相应的验证内容，验证试 验设计符合常规要求，验证内容是否标准、全面， 测定条件、检测手段等是否符合相关成份或杂质 的特点，验证结果是否能够证明方法的可行性。
化药仿制药制剂质量研究和稳定 性研究审评常见问题及案例分析
CTD资料中的模块3
3.2.P.5.1质量标准 3.2.P.5.2分析方法 3.2.P.5.3分析方法的验证 3.2.P.5.4批检验报告 3.2.P.5.5杂质分析 3.2.P.5.6质量标准制定依据 3.2.P.6对照品 3.2.P.7稳定性研究
如HPLC法仪器型号及编号；供试品、对照 品流动相、系统适用性溶液等的配制方法； 色谱条件色谱柱〔型号〕、柱长度、内径、 填料粒径、柱温、流速、检测器、检测波 长、运行时间、系统适用性进样体积；具 体操作，计算公式、拟定限度等。
二、分析方法
技术要求：
1、是否具有文献依据或试验依据，关注ICH成员国 药典同品种或同类品种质量标准收载的方法
通常采用溴化钾压片法，如供试品为盐酸盐且制样时又 易发生离子交换现象，可采用氯化钾压片法。如〔研磨 和压片〕时易发生晶型变化，则应采用石蜡糊法或其他 适宣制样法。磷酸盐类阴离子具有强吸收，可采用游离 碱作为IR鉴别，但应明确规定供试品的预处理方法。
仿制制剂的处方工艺研究
仿制制剂的处方工艺研究一、仿制制剂的处方工艺研究意义仿制制剂的处方工艺研究是确保仿制药品质量和疗效的关键环节。
通过对原研药物的处方信息进行分析和研究，可以确定仿制制剂的配方和生产工艺，保证仿制药与原研药物在药效学、药代动力学和药物安全性等方面基本一致。
同时，处方工艺研究还可以为仿制制剂的生产提供技术支持，确保仿制药的生产工艺合理、稳定和可控。
二、仿制制剂的处方工艺研究内容1. 处方信息分析处方信息分析是仿制制剂处方工艺研究的第一步。
通过对原研药物的处方信息进行分析，包括药物成分、药物配方比例、药物的制备方法和工艺要求等内容，确定仿制制剂的配方和生产工艺的基本方向。
2. 药物成分选择在仿制制剂的处方工艺研究中，药物成分的选择是关键的一步。
根据原研药物的药效成分和配方信息，选择合适的原料药和辅料，确定仿制制剂的配方。
3. 配方优化在确定药物成分后，需要对仿制制剂的配方进行优化。
通过调整药物成分的比例和配方的配制方法，使得仿制制剂在药效学和药物安全性方面与原研药物基本一致。
4. 工艺研究仿制制剂的生产工艺研究是处方工艺研究的重要内容。
通过对原研药物的制备方法和工艺要求进行分析和研究，确定仿制制剂的生产工艺路线，包括原料的加工、配制、混合、填充、包装等环节。
5. 工艺优化在确定生产工艺路线后，还需要对生产工艺进行优化。
通过调整生产工艺参数和工艺条件，提高仿制制剂的生产效率和产品质量，确保仿制药的稳定性和可控性。
三、仿制制剂的处方工艺研究方法1. 实验研究仿制制剂的处方工艺研究需要进行大量的实验研究。
通过实验验证药物成分的选择和配方的优化，确定仿制制剂的配方和生产工艺。
2. 数据分析仿制制剂的处方工艺研究还需要进行大量的数据分析。
通过对实验数据的统计和分析，评价仿制制剂的配方和生产工艺的合理性和可行性。
3. 临床试验仿制制剂的处方工艺研究需要进行临床试验。
通过临床试验验证仿制制剂的药效学和药物安全性，确保仿制药与原研药物在临床上的疗效基本一致。
化学药物制剂处方及工艺的研究
化学药物制剂处方及工艺的研究近年来，化学药物制剂在医学上的应用越来越广泛。
药物制剂的处方和工艺是制备高质量化学药物的关键。
本文将探讨化学药物制剂处方及工艺的研究进展。
一、处方研究处方研究是药物制剂的基础。
好的处方能够使药物制剂的效果更好，更安全。
以头孢呋辛钠注射液为例，处方组成为头孢呋辛钠、蔗糖、琥珀酸钠、乙酰化葡萄糖和水。
头孢呋辛钠是该处方的有效成分，蔗糖和琥珀酸钠为保持溶液稳定性和改善头孢呋辛钠的稳定性，乙酰化葡萄糖为渗透压调节剂，水为注射用水。
研究表明，该处方能够有效抗菌，且对人体无毒副作用。
处方的优化是药物制剂的一个重要方法。
随着科学技术的发展，处方优化工作逐渐被重视。
例如，朱淼等人就对头孢克肟纳泊酯钠注射液的处方进行了优化研究。
经过优化后的处方使得头孢克肟纳泊酯钠注射液的稳定性和药效都得到了提升。
二、工艺研究制剂工艺是药物制剂研究的重要方面。
工艺研究能够改善制剂工艺，提高制剂质量和效果。
以贝克曼库尔特4头高速离心机为例，高速离心机制剂的工艺研究可以通过调整离心速度、离心时间、离心温度等参数来控制制剂的颗粒大小和分布，使得制剂更加均匀，效果更佳。
另一个例子是利用超声波制备丹参滴丸的工艺研究。
通过调整超声波功率、溶液浓度、配位剂种类和浸渍时间等参数，可以制备出颗粒均匀、效果良好的丹参滴丸。
三、结语处方优化和工艺研究是化学药物制剂研究的重要方面。
处方优化可以提高制剂药效和安全性，工艺研究可以提高制剂的均匀性和效果。
因此，处方优化和工艺研究必须得到充分的重视和研究。
仿制药处方工艺和验证注册
仿制药处方工艺和验证注册1. 简介仿制药是指与原创药（即创新药）具有同样活性成分、剂型、途径和用途的药物。
仿制药的研发和生产必须遵循一定的处方工艺和验证注册流程。
本文将介绍仿制药处方工艺和验证注册的基本概念和要点。
2. 仿制药处方工艺仿制药的处方工艺是指将活性成分和辅料按照一定的比例和方法组合制成药物的工艺过程。
以下是仿制药处方工艺的基本步骤：Step 1: 原材料准备首先要准备好所需的原材料，包括活性成分和辅料。
活性成分是药物的主要成分，决定了药物的疗效和安全性；辅料是为了增加药物的稳定性、改善口感等。
Step 2: 混合将活性成分和辅料按照一定的配方比例混合在一起。
混合可以通过物理混合或者化学反应来实现，具体方法取决于药物的特性和工艺要求。
Step 3: 干燥和制粒将混合后的药材进行干燥和制粒处理，以便后续的制剂过程。
干燥可以通过加热或者风干来实现，制粒可以通过压制或者喷雾干燥来实现。
Step 4: 制剂将制粒后的药材进行剂型制备，包括片剂、胶囊、粉剂等。
制剂过程中需要注意药物的稳定性和溶解速度等因素，确保药物的质量和有效性。
Step 5: 包装和贮藏将制备好的药物进行包装并进行贮藏。
包装可以采用瓶装、袋装、铝箔包装等形式，贮藏要求保持药物的稳定性，避免光照和潮湿等不利因素。
3. 仿制药验证注册仿制药的验证注册是指在生产和销售之前，需要进行一系列的验证和注册过程，以确保仿制药的质量、有效性和安全性。
以下是仿制药验证注册的主要要点：1. 质量控制仿制药的质量控制是验证注册的核心内容之一。
它包括药物的纯度、含量、稳定性等方面的验证和监测。
需要建立一套完整的质量控制线路，确保药物在生产和销售过程中的质量是可控的。
2. 等效性验证仿制药需要进行等效性验证，即与原创药进行对比验证，证明其在活性成分、剂型和用途等方面的等效性。
等效性验证的方法包括体内和体外试验，以及对活性成分的分析检测。
3. 临床试验仿制药的临床试验是验证注册的重要环节之一，通过临床试验可以评估药物的疗效和安全性。
【原创】吸入制剂参比制剂及处方工艺研究
【原创】吸入制剂参比制剂及处方工艺研究一、参比制剂研究参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，如原研药品或国际公认的同种药物。
本文分享吸入制剂开发过程中参比制剂的研究。
1. 目的对参比制剂进行研究（至少3批）,考察其关键质量属性，从而确定目标制剂的研发目标，为开发目标制剂提供依据，同时为目标制剂质量标准的制定提供依据。
通过对参比制剂的包装说明书及产品特性概要文件进行研读，为制剂说明书的制定提供依据。
2. 参比制剂信息2.1参比制剂的确定：检索国家药品监督管理局颁布的参比制剂目录（已正式公布或公示稿），确定参比制剂是否已明确。
2.2参比制剂未被国家药品监督管理局颁布的参比制剂目录收载，应根据原研背景信息，确定拟选择的参比制剂，并列出拟选择参比制剂依据，在正式立项后进行参比制剂的备案工作。
2.3处方信息：①可在FDA官网（）检索，查询橙皮书收载是否为FDA参比制剂（RLD）、是否为FDA标准制剂（RS），查询上市产品说明书、上市审评报告、化学综述资料、药学综述资料、临床综述资料等。
②欧盟EMA上市品种信息在其官网（/en）查询：上市产品特性概要、上市产品评估报告等。
③日本药品上市信息在日本独立行政法人医药品医疗器械综合机构（PMDA）官网（）查询，主要查询信息为IF文件、上市产品说明书；查询日本厚生省价格目录（蓝皮书）确定其是否标注为原研药品。
通过以上网站查询得知参比制剂具体信息，汇总列表如表1；具体研究内容见表2。
▲表1-参比制剂信息表通用名商品名规格批号有效期生产厂家持证厂家产地包装规格包装材料首次上市国家或地区及时间其他上市国家是否已进口中国：贮藏▲表2-参比制剂研究项目表研究项目研究目的一般性质性状为确定目标制剂的性状及制定质量标准提供依据。
装量作为衡量目标制剂的一个参数以及制定质量标准提供依据。
相对密度作为衡量目标制剂的一个参数。
粘度为确定目标制剂的粘度及制定质量标准提供依据。
化学药物制剂处方及工艺研究
化学药物制剂处方及工艺研究引言化学药物制剂是指将化学药物以一定的剂型和工艺进行加工和制备，以便更好地满足临床应用的需求。
处方和工艺的研究是化学药物制剂研发的重要环节，对于保证药物的质量、疗效以及患者的安全具有重要意义。
本文将讨论化学药物制剂处方及工艺研究的主要内容和方法。
一、处方研究处方研究是化学药物制剂研究的基础，它涉及到药物的剂型、组成成分、理化性质等方面的探究。
通过合理的处方设计，可以确保药物在使用过程中具有良好的稳定性、溶解性以及一致的释放速率。
在处方研究中，通常需要考虑以下几个方面的因素：1. 剂型选择根据药物的性质和临床需求，选择合适的剂型进行研究。
常见的药物剂型包括片剂、胶囊剂、注射剂、乳剂等。
剂型的选择应综合考虑药物的物化性质、口服吸收特点以及患者的用药便利性等因素。
2. 成分选择和配比合理选择药物的辅料和配比，以确保药物的稳定性和疗效。
在成分选择上，需要考虑药物与辅料之间的相互作用、相溶性等。
在配比上，应根据药物的特性和所需的剂型特点进行合理的比例。
3. 药物的物理和化学性质药物的物理和化学性质对于制剂设计和工艺研究具有重要的影响。
包括药物的溶解性、稳定性、pH值、离子强度等参数的测定和评价。
4. 药物的生物利用度研究药物的生物利用度是指药物在体内的利用率和吸收程度。
通过药物的生物利用度研究，可以评估药物的有效性和剂型的合理性。
常用的研究方法有体外释放试验、动物实验等。
二、工艺研究工艺研究是指在处方确定的基础上，通过一系列加工工艺的研究，制备出符合药物质量和疗效要求的制剂。
工艺研究主要包括以下几个方面：1. 制剂工艺流程设计制剂工艺流程设计是制剂研究中的关键步骤，它包括药物的加工顺序、加工条件、机械设备的选择等。
通过合理的工艺流程设计，可以保证药物的稳定性、纯度以及工艺的可操作性。
2. 制剂工艺参数的确定制剂工艺参数的确定是制剂研究的重要工作，它直接关系到药物的质量和疗效。
包括药物的溶解温度、混合时间、干燥温度等工艺参数的确定和优化。
化学药物制剂处方及工艺的研究
化学药物制剂处方及工艺的研究引言化学药物制剂是一种药物剂型，是用化学方法或工艺，将药物活性成分以及辅料制成适合人体使用的药物形式。
这些制剂需要经过严格的处方设计和精细的工艺制备，以确保药物的稳定性、安全性和有效性。
本文将探讨化学药物制剂的处方设计及工艺制备的研究。
一、化学药物制剂的处方设计1. 药物活性成分选择在进行化学药物制剂的处方设计时，首先需要选择适合的药物活性成分。
这些成分需要具有明确的药理学作用，并且在制剂中能够保持其稳定性和活性。
也需要考虑到药物的剂量、毒性和副作用等因素，以确保制剂的安全性和有效性。
2. 辅料选择除了药物活性成分外，制剂中还需要使用一些辅料来增强稳定性、改善外观、提高制剂的生物利用度等。
辅料的选择需要考虑到其与药物活性成分的相容性、溶解性、稳定性等因素。
常见的辅料包括填充剂、粘合剂、分散剂、润湿剂、调味剂等。
3. 剂型设计剂型是指药物在制剂中的物理形态，包括固体制剂、液体制剂、半固体制剂等。
在进行处方设计时，需要根据药物的性质和用途，选择适合的剂型。
也需要考虑到患者的用药便利性和服药途径等因素，以提高患者的依从性和疗效。
4. 质量控制在处方设计中，还需要考虑到质量控制的因素。
这包括药物的稳定性、纯度、一致性等。
需要确保药物在制剂中的含量和质量符合规定的标准，以保证制剂的安全性和有效性。
二、化学药物制剂的工艺制备1. 原料的采购与检验在工艺制备中，首先需要进行原料的采购与检验。
这包括药物活性成分和辅料的采购，以及对其进行外观、纯度、溶解度、含量等方面的检验。
只有通过严格的原料检验，才能确保制剂的质量。
2. 工艺流程的设计制剂的工艺流程是制备过程中的关键环节。
在设计工艺流程时，需要考虑到原料的混合、溶解、浸出、干燥、成型、包装等各个环节。
也需要考虑到温度、时间、压力等工艺参数的控制，以确保制剂的质量和稳定性。
3. 设备的选择和维护在工艺制备中，需要选择适合的设备来完成制剂的生产。
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案例分析
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处方筛选优化—缺乏关键考查项目，结果不可靠， 无法说明处方的可行性
克霉唑阴道片 【处方筛选】 设计5个处方，考察性状、颗粒流动性、硬度、 pH值、融变时限、含量、有关物质 【主要问题】克霉唑为水难溶性药物 重点考察项目------溶出度？ 【建议】阴道制剂（片、栓、泡腾片等）处方研究中注意： 水溶性差的原料药的粒度控制； 溶出度研究。
2003年会议纪要
崩解时限检查
处方工艺要求
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Guidance for Industry Orally Disintegrating Tablets
FDA认为处方工艺应首先考虑其剂型的特征 （在唾液中迅速崩解，无需咀嚼或服用时使用液体） 快速崩解：30秒？ FDA无意将其作为不同剂型区分标准！ 片重小：DRAFT GUIDANCE FDA推荐﹤500mg 辅料的水溶性？ 口腔残留? 沙砾感？
案例分析
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某药物薄膜衣片 本地化生产 【处方】微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠等，同国外处方 【工艺】普通湿法制粒工艺，同国外公司 【主要问题】稳定性与国外产品存在差异 经40℃/RH75%加速6个月，三批样品有关物质增加 幅度较国外产品高，1批样品杂质A达0.62%（﹥0.5%） 明显高于国外产品。 【查找原因】工艺与国外产品基本一致，包衣设备不一致， 本地：普通包衣机；国外：高效包衣机 结果：干燥效果差而影响片剂水分含量，导致加速试 验中杂质增加快，与国外产品稳定性出现差异。
仿制药处方工艺研究的基本思路 基本思路3： 研究确定的仿制药处方和工艺应可以实现 工业化生产，质量符合相应要求，工艺和 质量稳定。
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★处方及制备工艺的设计和选择应充分考虑制 剂工艺与生产放大过程的可衔接性
★重视工艺过程关键环节的研究，制定有效的 过程控制方法
★工艺验证及放大的研究
处方研究及案例分析
辅料相容性研究 指导原则
辅料用量大：原料药/辅料=1：5， 辅料用量小：原料药/辅料=1：0.25 1：0.05 物理混合 物理混合
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【考察】 1、影响因素试验条件（强光、热、湿），时间10天？更长？ 2、加速试验40℃/75%RH%，1个月？ 【注意】以原料药、辅料作为对照组 如果选择的是最新国外说明里未出现的辅料时， 辅料相容性研究是必要的。
注射剂原辅料的质量控制
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采用已批准上市的注射途径原料药， 如采用非注射途径的，应对原料药精制并制定内控标准。 重点关注： 精制工艺选择依据，详细精制工艺及其研究资料； 精制前后的质量对比研究资料。
杂质研究《化学药品杂质研究技术指导原则》 内控标准：重点是在原标准基础上加强对影响药品安全性指标的控制 必要时需进行相关的安全性研究验证质量标准控制是否合理
选用辅料的基本原则 符合注射用要求； 在可满足需要的前提下种类及用量尽可能少； 尽可能采用注射剂常用辅料。
注射剂原辅料的质量控制
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采用SFDA尚未批准供注射途径使用的辅料 按新辅料与制剂一并申报注册，除以下情况： 使用国外公司生产，并且已经在国外上市注 射剂中使用，但未正式批准进口的辅料 申请临床：暂不要求提供《进口药品注册证》， 须提供该辅料国外药用依据、相应质 量控制资料如质量标准及检验报告， 能提供SFDA进口受理情况更好。 制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。 关注：该辅料的用量？国外注射剂中使用情况？
案例分析
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注射用吗替麦考酚酯 【原料药】口服，杂质水平高（2.0%）； 【聚山梨酯80】 非注射用规格，化工产品，未精制，质量控制不符合要求， 应当参照 EP/BP标准，并符合其它相关要求；并注意： ①考虑二甘醇的毒性，残留溶剂检查增加2-氯乙醇和乙二 醇、二甘醇检查，限度分别为10ppm和0.25％ ②增加含量测定：油酸限度60.0％以上，其它脂肪酸限度 和项目可参考BP。 ③颜色对其质量有影响，需注意控制：颜色过深可能与所 含杂质有关（如不同脂肪酸残基混入、更高分子量高聚物的产 生、降解产物等） 口服（CP) 淡黄色至橙黄色 注射 参考BP（近乎无色）
处方筛选和优化
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制剂基本性能评价 ------设计试验（如比较法、正交设计等）进行最佳选择 ------考察指标：影响质量和稳定性的关键项目，关注制剂 的个性指标考察 稳定性评价 对制剂基本项目考察合格的样品，可选择两种以上 处方样品继续进行影响因素、加速考察 ------直到可以区分不同处方的差异！ 确定的影响制剂质量的关键因素 对于仿制药而言，常规制剂处方及工艺在临床前就已 经确定。 特殊制剂，如缓释制剂等，需根据临床研究的结果进 一步调整和优化处方。 例：某缓释制剂体外研究显示释放符合规定，体内数 据显示释药速度过快。
主讲人：王亚敏
药品审评中心
仿制制剂的处方工艺研究
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目 录
1
2 3 前 言
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仿制制剂处方工艺研究的基本思路
处方研究及案例分析
制备工艺研究及案例分析 总 结
4
5
前 言
仿制制剂处方工艺研究的主要问题
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处方设计研究不充分
关键工艺环节 缺乏研究及有效控制 新注册办法实施 相关指导原则
工艺难于放大
案例分析
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处方设计未考虑药物性质∕辅料性质， 处方设计不合理 二巯丁二酸胶囊 【处 方】 二巯丁二酸250mg，滑石粉2.5mg 【主要问题】 药物水溶解性差，处方设计仅选择一种辅料， 辅料选择单一，设计2个处方，筛选没有进行溶出 度考察 盐酸小檗碱50g，辅料，日落黄50g∕1000g 【主要问题】 处方设计时日落黄用量缺乏依据！
仿制药处方工艺研究的基本思路
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基本思路2：可获得部分或全部被仿制品处方、工 艺信息时？
可获得被仿制品详细处方组成 可获得被仿制品详细制备工艺（方法、参数） 对比和验证研究 原料药质量、辅料来源、规格等能否一致？ 如不一致，需考察变更的影响 生产设备、关键过程控制能否一致？ 如不一致，需考察变更的影响 药物溶出/释放行为，或体内吸收和疗效有关的 重要理 化参数或指标是否保持一致？
多烯磷脂酰胆碱注射液 【处方组成】主药，胆碱，维生素E，苯甲醇等 主要辅料胆酸为供口服用，辅料的质量控制不符合《化学 药品注射剂基本技术要求》的规定。
案例分析及各种胆碱盐质量控制
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防腐剂、抗氧剂情况 防腐剂、抗氧剂用量筛选研究不充分，未结合辅料的 作用和稳定性考察结果提供其用量的可靠依据 胆碱盐质量控制情况 【熊去胆碱酸 】CP2005版 口服制剂用 含量：98.5% ，滴定法 ；杂质控制：TLC法 【猪去氧胆酸 】地升国标 人工牛黄原料用 含量：98.0% ，滴定法； 杂质控制：无 【胆酸 】中药标准 人工牛黄原料用 含量：80% ，UV法； 杂质控制：无 【脱氧胆酸钠 】未批准药用 企业标准 【去氧胆酸钠 】无进口注册申请证明性文件，也未提供制 备工艺和质量控制等研究资料
案例给我们的提示
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处方筛选与优化考察指标很重要，考察方法也很重 要，却能通过研究发现最佳的处方 √避免为了申报资料完整进行的“研究” √重要考察指标缺失，处方筛选结果不可靠！ 难溶性药物制剂，缺少溶出度？ 注射剂：缺少有关物质？含量测定方法不专属？ √处方筛选考察方法宜可以发现不同处方的差异 ------研究方法和思路不必局限于指导原则 √确定的影响制剂质量的处方关键因素 ------后续生产中加强控制
处方研究及案例分析
★ 被仿制品处方未知
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继续进行考察 确定处方
筛选优化后确定处方
处方筛选和优化
进行处方设计
处方设计
来源、质量控制要求 处方组成考察
处方组成的考察------原辅料
调研原料药的理化性质和生物学性质
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理化性质、粒度、晶型、溶解度、固态/液态下对光、热、湿、氧等的稳定 性、杂质情况等； 生物学性质、药代特性、生理环境下稳定性等。
注意：辅料的质量控制和良好的处方设计比单一的标准检验 更加重要。
案例给我们的提示
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认真进行仿制制剂处方组成的考察和研究 ◇有可能参考信息时，注意分析上市处方处方组成的合 理性，哪个更优？ ◇原料药（给药途径、杂质水平、粒度、晶型等）和辅 料（给药途径、用量范围、发挥作用的合适条件、型号、生 产企业等）的质量控制是否符合要求？ ◇仿制制剂原料药的理化性质应充分了解 ◇重视辅料/主药相容性研究 处方设计应明确考察目的，有针对性研究 ★基于前期对药物/辅料考察有针对性设计，系统设计 各种处方进行筛选研究；★实践经验可以帮助简化设计； ★处方与制备工艺密切相关，制备工艺的设计和选择应 当充分考虑制剂工艺与生产放大过程的可衔接性，在处方设 计时需注意此点。
原料药的选择及质量控制
合法来源和相关证明性文件；质量可以满足制剂生产和质量控制的要求。
辅料选择的一般原则
符合药用要求；不应与主药发生不良相互作用； 根据制剂需要选择必要的辅料。
详细调研辅料理化性质外，还需注意：
已上市产品的给药途径，该给药途径下辅料的安全性？ 有无更好辅料代替？(眼科抑菌剂硫柳汞对角膜上皮细胞损伤较大。) 各给药途径下合理用量范围 用量是否超出常规？用量有无可靠依据？ 相容性：药物与辅料间，不同辅料间
提升药品质量------仿制药处方及工艺研究的重点
仿制药处方工艺研究的基本思路
基本思路1：研究一般原则及方法同 《化学药物制剂研究基本技术指导原则 》
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1、加强处方研究 提高原料药和辅料 的质量控制； 重视处方设计，选 择关键考察项目进 行筛选和优化。
2、加强制备工艺研究 工艺选择和设计应充分 考虑工业化放大生产的 可行性。 关键工艺环节及工艺参 数控制→→工艺验证
案例分析
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双氯芬酸钠凝胶 【处方筛选】设计4个处方，考察外观、含量、有关物质等 【主要问题】经皮给药外用制剂，与疗效有关的重要项目 ------ 经皮渗透情况的比较研究？ 【建议】外用制剂处方研究中注意： 体外经皮渗透比较研究；考虑（可能的药效学研究）。 多潘立酮混悬剂 【处方】主药：对羟基苯甲酸甲酯1.0g∕对羟基苯甲酸丙酯0.2g， 辅料：蔗糖300g，助悬剂∕1000ml。 【主要问题】处方未筛选。含糖量30％，防腐剂用量无试验依据 （筛选∕稳定性试验） 【注意】考察沉降体积比、粘度、重分散性等 防腐剂用量需经筛选和试验（效能）确定