肿瘤淋巴管生成与淋巴转移
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综述 ・
肿 瘤 淋 巴管 生 成 与 淋 巴转 移
姚 继彬 达 明绪
移 的淋 巴结 （ 即前 哨淋 巴结 ） 这种 现象被称 为淋 巴结 的淋 巴管 ， 生成 。淋 巴结淋 巴管生 成 和淋 巴液 的增 加启 动 了淋 巴转 移 过程¨ 。后来 Ｗｉ ｍ ｒ ｓ ａｍ等 发现肿 瘤细胞 能诱导 淋巴结淋 巴 ｓ 管的生成 ， 至发生在 前哨淋 巴结侵犯 之前便启 动了远处转移 。 甚 最新研究表明 。 组织 间液 流动 通过 自体趋 化机 制能直 接启动 肿 瘤侵犯 。 癌周基 质细胞通 过生 物物 理学 和生物 化学作 用间接 帮 助肿瘤侵犯 。 目前对肿瘤组织 内新生淋 巴管和肿瘤 组织周边淋 巴管功能 的认识存在争论 。动物 实验 中 ， 瘤 内淋 巴管 因受 压而失 去引 肿 流功能 ． 对淋 巴转移不起作用 ， 而肿瘤周 边淋 巴管可 以从 肿瘤组
巴管生 成 过程 ． 示 淋 巴管 生 长 因子 促 进 了肿 瘤 的 淋 巴转 提 移 “ 】 。这些研究结果显示 了淋巴生长因子及新生 淋巴管在肿 瘤转移过程 中的重要 作用 。之前 的研究 也发 现 ， 断淋 巴生 长 阻 因子可 以防治肿瘤扩 散 。 三、 淋巴管生长的主要信号通路 １ Ｖ Ｇ ．／ Ｅ ＦＤ Ｖ Ｇ Ｒ－ 信 号 通 路 ：Ｖ Ｇ ． 和 ． Ｅ ＦＣ Ｖ Ｇ ．／ Ｅ Ｆ ３ Ｅ ＦＣ ＶＧ． Ｅ ＦＤ通过激活淋 巴 内皮细 胞表 面 酪氨 酸激 酶受 体 Ｖ Ｇ Ｒ． ＥＦ ３ 。 在肿瘤 淋巴管生 成过 程 中起 着重 要作 用 。 。磷 酸化 的
织 引流 。与肿瘤 内淋 巴管相 比， 瘤边 缘淋 巴管数 量多且 不规 肿 则。 介导 淋巴转移的可能性更 大 。由于肿瘤 组织液压 力较 高
肿瘤严重危害人类健康 ， 肿瘤 转移往 往提示 不 良预 后 ， 巴 淋 转移是多数肿瘤转移 的主要途 径 。淋 巴结转 移可 以是肿瘤转 移 的早 期事件 ， 也是 判断肿 瘤 临床 分期 的重 要指 标 …。大 量临 床 及实 验数据表明淋 巴管生 成易 化 了肿瘤 转 移 的过 程 ， 肿瘤 淋 是
淋巴内皮细胞的标记方法 淋 巴内皮细胞特异性标 记方法 的发展 为研究淋 巴系统 提供
一
、
了重 要 手 段 。
１ Ｙ Ｅ １ 由淋 巴内皮 分泌 ． Ｃ ４ ．Ｌ Ｖ ． ： 是 Ｄ ４糖蛋 白 的同 系物 ， 参与 白细胞通过淋 巴内皮 进入组织 的过程 。除在人 类和小 鼠肝
和ＶＧ Байду номын сангаас Ｅ Ｆ Ｃ的诱导 。 肿瘤 边缘 淋 巴管介 入肿 瘤 细胞淋 巴转移 过 程 。在乳腺癌 ¨ 子宫颈癌 、 ” 、 前列腺癌 发 现了肿瘤边 缘淋 巴管数 量 的增 加 ， 没有 发 现肿 瘤 组织 内淋 巴管 生成 ， ｉ 而 Ｌ
内淋 巴管 的生成 ， 且与患者预后 有关 。 如皮 肤黑 色素瘤 ， 头颈 部鳞状上皮癌 ， 膀胱移行上皮癌 ， 非小细胞 型肺 癌 。总
胞表达 ， 不能在血管内皮 中表达 ， 但 能被 Ｄ － 单 克隆抗体 特 ２０ ４
异性结合 。 是淋 巴内皮细胞 最 具特 异性 和 敏感性 的标 记 物。大 量文献报道 Ｐ ｄｐａｉ ｏｏｌ ｎ在恶性肿瘤 中高表 达 ， 而有 意思的是最 ｎ 然 近 Ｓｚ ｋ 等 发现 ， 表达平足蛋 白的肺 鳞状上皮癌 患者 ， ｕｕ ｉ 高 肿瘤 淋 巴结转移低 。 生存期更长 。 ‘
ｔｗｌ ｅ ａ ｒ ｄ等 发现 。 进一 步研究 发 现 。ｏ ｏｌ ｉ 被淋 巴 内皮 细 Ｐ ｄｐａ ｎ能 ｎ
及淋 巴结 的转移情况无关 。 最新研究发现 唾液腺 腺样 囊性 癌 中不存在 淋 巴管 生成 ， 可 能有新 的淋 巴转 移方 式 。然 而在很 多人 类肿 瘤发 现 了肿瘤
巴转移的重要机制 ， 而相 关淋 巴管 生长 因子的研究 ， 以及淋 巴管
内皮 透明质酸受体．（ Ｙ Ｅ １ 、 足蛋 白（ ｏ ｏｌｎｎ 等特异 性 １ Ｌ Ｖ ．） 平 Ｐ ｄｐａｉ ） 淋 巴内皮 标 记 的发 现 为 肿 瘤 淋 巴 转 移 机 制 研 究 提 供 了 重 要
基础 。
用。 是小淋 巴管 的标 志 。 电镜下 可 以观 察 到 Ｄ ｓ ｏｌ ｉ ｌ ｌ ｅｍ ｐａ ｎ 胜的 ｋ 几 ５
淋 巴管 的形 态学 变化 。 第 一次国际淋巴管定 量分析 方 法 会议建 议 ． 用 Ｄ － 采 ２ ０单 ４ 克隆抗体及抗．ｉ７抗体作 为检测淋 巴管生成 的方法 “ 但 目前 ｋ６ ，
４ ．桥粒蛋 白（ ｅｍ ｐａｉ） 在淋 巴管扁 平上皮 连接 中起作 Ｄ ｓ ｏｌｋ ： ｎ
之不 同类型肿瘤 ， 淋巴管生成及淋 巴转移方式存 在很大差异 ， 再 由于研究方法和标 准的 不同也 带来 了研究 结果 的差异 ， 尚需 要
深入研究 。
肿瘤新生血管 的研究 较早 且更 加深 入 ， 得借 鉴其研 究方 值 法进行淋 巴管 生成 分子 机制 研究 。生理 和 非肿瘤 条件 下淋 巴管生成 的研究 ． 既为肿瘤淋 巴管生成提供 了思路 ， 也为治疗 提 供新 的途径 ， 如角膜就 是一 个研 究淋 巴管 生成 和退 化 的天然模
仍缺乏统一 的标准 化指标 。 标记 方法 的进 步 无疑 对深入 研 究淋 巴管生成意义深远 。 一方 面这 些标 记信 号 自身 在不 同肿瘤 转 另
型 。ｓｉ ｌ等 利用小 鼠角膜模 型 ， ｌ 研究 了不 同因素诱 导生成 的小 鼠角膜新生血 管和淋巴管的特点 。 在动物模型 中发 现 ， 实验 性干 预淋 巴生 长因子表 达 阻断淋
等 在非小 细胞 型肺癌发现 ， 内淋 巴管密度 与临床病 理分 型 瘤
血窦 内皮细胞表达外 。 只在淋 巴内皮 高表达 。 ２ ．果蝇 ｐｏｐｒ ｒｓｅｏ同源结 构转 录因子． （ ｒ ．） 虽然 Ｐｏ． １ Ｐｏ １ ： ｘ ｒ １ ｘ 可表达 于多种组织 的非内皮细胞 （ 如晶状体 、 心脏 、 脏 、 腺和 肝 胰 神经细胞等 ） 但在 内皮 细胞 中 ， 只特异 性 地表 达于胚 胎 淋 巴 ； 它 管 以及成人 正常 和肿瘤 组织 内的淋 巴管 。最 新研 究 发现 ， 活 化 的 Ｐｏ． 是斑马鱼淋 巴管生成 过程的必要 条件 。 ｒｘ１ ３ ．肾小球上皮 细胞 整 合膜 蛋 白 （ ｏｏｌｎ ： 早 由 Ｗｅ． Ｐ ｄｐａｉ 最 ｎ） ｔ
综述 ・
肿 瘤 淋 巴管 生 成 与 淋 巴转 移
姚 继彬 达 明绪
移 的淋 巴结 （ 即前 哨淋 巴结 ） 这种 现象被称 为淋 巴结 的淋 巴管 ， 生成 。淋 巴结淋 巴管生 成 和淋 巴液 的增 加启 动 了淋 巴转 移 过程¨ 。后来 Ｗｉ ｍ ｒ ｓ ａｍ等 发现肿 瘤细胞 能诱导 淋巴结淋 巴 ｓ 管的生成 ， 至发生在 前哨淋 巴结侵犯 之前便启 动了远处转移 。 甚 最新研究表明 。 组织 间液 流动 通过 自体趋 化机 制能直 接启动 肿 瘤侵犯 。 癌周基 质细胞通 过生 物物 理学 和生物 化学作 用间接 帮 助肿瘤侵犯 。 目前对肿瘤组织 内新生淋 巴管和肿瘤 组织周边淋 巴管功能 的认识存在争论 。动物 实验 中 ， 瘤 内淋 巴管 因受 压而失 去引 肿 流功能 ． 对淋 巴转移不起作用 ， 而肿瘤周 边淋 巴管可 以从 肿瘤组
巴管生 成 过程 ． 示 淋 巴管 生 长 因子 促 进 了肿 瘤 的 淋 巴转 提 移 “ 】 。这些研究结果显示 了淋巴生长因子及新生 淋巴管在肿 瘤转移过程 中的重要 作用 。之前 的研究 也发 现 ， 断淋 巴生 长 阻 因子可 以防治肿瘤扩 散 。 三、 淋巴管生长的主要信号通路 １ Ｖ Ｇ ．／ Ｅ ＦＤ Ｖ Ｇ Ｒ－ 信 号 通 路 ：Ｖ Ｇ ． 和 ． Ｅ ＦＣ Ｖ Ｇ ．／ Ｅ Ｆ ３ Ｅ ＦＣ ＶＧ． Ｅ ＦＤ通过激活淋 巴 内皮细 胞表 面 酪氨 酸激 酶受 体 Ｖ Ｇ Ｒ． ＥＦ ３ 。 在肿瘤 淋巴管生 成过 程 中起 着重 要作 用 。 。磷 酸化 的
织 引流 。与肿瘤 内淋 巴管相 比， 瘤边 缘淋 巴管数 量多且 不规 肿 则。 介导 淋巴转移的可能性更 大 。由于肿瘤 组织液压 力较 高
肿瘤严重危害人类健康 ， 肿瘤 转移往 往提示 不 良预 后 ， 巴 淋 转移是多数肿瘤转移 的主要途 径 。淋 巴结转 移可 以是肿瘤转 移 的早 期事件 ， 也是 判断肿 瘤 临床 分期 的重 要指 标 …。大 量临 床 及实 验数据表明淋 巴管生 成易 化 了肿瘤 转 移 的过 程 ， 肿瘤 淋 是
淋巴内皮细胞的标记方法 淋 巴内皮细胞特异性标 记方法 的发展 为研究淋 巴系统 提供
一
、
了重 要 手 段 。
１ Ｙ Ｅ １ 由淋 巴内皮 分泌 ． Ｃ ４ ．Ｌ Ｖ ． ： 是 Ｄ ４糖蛋 白 的同 系物 ， 参与 白细胞通过淋 巴内皮 进入组织 的过程 。除在人 类和小 鼠肝
和ＶＧ Байду номын сангаас Ｅ Ｆ Ｃ的诱导 。 肿瘤 边缘 淋 巴管介 入肿 瘤 细胞淋 巴转移 过 程 。在乳腺癌 ¨ 子宫颈癌 、 ” 、 前列腺癌 发 现了肿瘤边 缘淋 巴管数 量 的增 加 ， 没有 发 现肿 瘤 组织 内淋 巴管 生成 ， ｉ 而 Ｌ
内淋 巴管 的生成 ， 且与患者预后 有关 。 如皮 肤黑 色素瘤 ， 头颈 部鳞状上皮癌 ， 膀胱移行上皮癌 ， 非小细胞 型肺 癌 。总
胞表达 ， 不能在血管内皮 中表达 ， 但 能被 Ｄ － 单 克隆抗体 特 ２０ ４
异性结合 。 是淋 巴内皮细胞 最 具特 异性 和 敏感性 的标 记 物。大 量文献报道 Ｐ ｄｐａｉ ｏｏｌ ｎ在恶性肿瘤 中高表 达 ， 而有 意思的是最 ｎ 然 近 Ｓｚ ｋ 等 发现 ， 表达平足蛋 白的肺 鳞状上皮癌 患者 ， ｕｕ ｉ 高 肿瘤 淋 巴结转移低 。 生存期更长 。 ‘
ｔｗｌ ｅ ａ ｒ ｄ等 发现 。 进一 步研究 发 现 。ｏ ｏｌ ｉ 被淋 巴 内皮 细 Ｐ ｄｐａ ｎ能 ｎ
及淋 巴结 的转移情况无关 。 最新研究发现 唾液腺 腺样 囊性 癌 中不存在 淋 巴管 生成 ， 可 能有新 的淋 巴转 移方 式 。然 而在很 多人 类肿 瘤发 现 了肿瘤
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内皮 透明质酸受体．（ Ｙ Ｅ １ 、 足蛋 白（ ｏ ｏｌｎｎ 等特异 性 １ Ｌ Ｖ ．） 平 Ｐ ｄｐａｉ ） 淋 巴内皮 标 记 的发 现 为 肿 瘤 淋 巴 转 移 机 制 研 究 提 供 了 重 要
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之不 同类型肿瘤 ， 淋巴管生成及淋 巴转移方式存 在很大差异 ， 再 由于研究方法和标 准的 不同也 带来 了研究 结果 的差异 ， 尚需 要
深入研究 。
肿瘤新生血管 的研究 较早 且更 加深 入 ， 得借 鉴其研 究方 值 法进行淋 巴管 生成 分子 机制 研究 。生理 和 非肿瘤 条件 下淋 巴管生成 的研究 ． 既为肿瘤淋 巴管生成提供 了思路 ， 也为治疗 提 供新 的途径 ， 如角膜就 是一 个研 究淋 巴管 生成 和退 化 的天然模
仍缺乏统一 的标准 化指标 。 标记 方法 的进 步 无疑 对深入 研 究淋 巴管生成意义深远 。 一方 面这 些标 记信 号 自身 在不 同肿瘤 转 另
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等 在非小 细胞 型肺癌发现 ， 内淋 巴管密度 与临床病 理分 型 瘤
血窦 内皮细胞表达外 。 只在淋 巴内皮 高表达 。 ２ ．果蝇 ｐｏｐｒ ｒｓｅｏ同源结 构转 录因子． （ ｒ ．） 虽然 Ｐｏ． １ Ｐｏ １ ： ｘ ｒ １ ｘ 可表达 于多种组织 的非内皮细胞 （ 如晶状体 、 心脏 、 脏 、 腺和 肝 胰 神经细胞等 ） 但在 内皮 细胞 中 ， 只特异 性 地表 达于胚 胎 淋 巴 ； 它 管 以及成人 正常 和肿瘤 组织 内的淋 巴管 。最 新研 究 发现 ， 活 化 的 Ｐｏ． 是斑马鱼淋 巴管生成 过程的必要 条件 。 ｒｘ１ ３ ．肾小球上皮 细胞 整 合膜 蛋 白 （ ｏｏｌｎ ： 早 由 Ｗｅ． Ｐ ｄｐａｉ 最 ｎ） ｔ