2011 4 葛坚青光眼临床研究现状
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随访）。
Leske MC, Arch Ophthalmol. 2003, 121(1):48-56 Bengtsson B, Ophthalmology. 2008, 115(11):2044-8.
3. Ocular Hypertension Treatment Study (OHTS)
• 降压治疗能使OH发展成POAG的风险由10%降到5%;
• CONCLUSIONS: Use of topical beta-blockers seems not to be associated with excess mortality.
Muskens et al, Ophthalmology 2008;115:2037–2043
低眼压青光眼治疗研究(LoGTS)
目的：对于新诊断的开角性青光眼，初始治疗选 择药物还是滤过手术（小梁切除术）。
五年随访结果
1. 滤过手术和药物治疗均能降低眼压，但手术组降压更明显；
2. 随访前3年，手术组的视野、视力缺损较药物组明显，但3
年后，两组无明显差别；
初步结论：对初发OAG，不推荐改变传统的 药物治疗。
Lichter PR, Ophthalmology. 2001, 108(11): 1943-53.
AAO 建议： 在基线眼压的基础上降低至少20%
• 需个体化 • 监控视神经结构及功能改变 • 减缓或阻止病情进展
眼压降低30%，视功能损害的危险性降低50%
(Baltimore Eye Survey)
2. Early Manifest Glaucoma Trial (EMGT)
首个评价降压治疗对新诊断开角性青光眼治疗效果的RCT 结果： 1. 降压治疗能延缓视野、视盘损害，并使发生率从62%下 降到45%（6年随访）； 2. 眼压每降低1mmHg，病情进展风险下降10％；
眼压波动与视野丢失的关系
associative analyses
3.5
平均眼压
20.2 mm Hg
mean change in visual defect score
2.5
16.9 mm Hg 14.7 mm Hg
1.5
0.5 -0.5 follow-up visit (months)
• 提示
– 通过降低眼压水平及调控改善非眼压致病因素。
* Tomita et al. Eye, 2004
Topical beta-Blockers and Mortality
• DESIGN: Prospective population-based cohort study.
• PARTICIPANTS:
Our therapeutic approaches are not licensed to treat glaucoma (only to lower IOP)
基线眼压的定义
• 初始眼压 ：从未用降眼压药物下的眼压 • 用药洗脱（wash-out）后的眼压
– 至少停用降眼压药物 4 周
理想的目标眼压
国内上市的beta-Blockers
美开朗 噻吗酰胺 贝特舒
贝他根
三年β受体阻滞剂前瞻性临床研究（日本）
• 局部滴用β受体阻滞剂能改善视野缺损进展。
– 正常眼压青光眼（NTG）平均眼压>13mmHg，年均MD 增加0.3~0.8 dB。 – 患者平均眼压《13mmHg，年均MD增加仅为约0.1 dB
– Long term risk (7 y), (n=3824), 72+7 y – HR=0.94 (β-Blocker. 228/3824) – HR=1.02 (ctl, 3596/3824) P=0.95 – Short-term mortality (3 m): 0.8% (4/484,β-Blocker) 1.4% (65/4700, Ctl). P=0.31
结果（168例）：
1. 小梁切除术的降压效果和视野保护效果明显优于小梁成 形术和药物治疗；
2.
小梁切除术对视功能的保护与降压效果有关。
Migdal C, et al. Ophthalmology. 1994, 101(10): 1651-1656.
5. Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study (CIGTS)
晚期青光眼患者眼压降低与视野保护 成剂量-效应关系； 白人术后降压治疗的效果比黑人好
临床试验
NTGS
Normal tension glaucoma study
主要结果
NTG病人眼压下降30%能使视野损害 速度从30%下降到10%
OHTS CIGTS EMGT
Ocular hypertension treatment study
研究目的：晚期青光眼患者经常要进行多次手术治疗，哪 种手术顺序的治疗效果更好。
干预因素（手术顺序）： 1. ATT：argon laser trabeculoplasty (ALT)-
trabeculectomy-trabeculectomy
2. TAT：trabeculectomy- ALT-trabeculectomy
降压治疗能使高眼压症病人出现青光 眼性损害的风险由10%降到5%
Collaborative initial glaucoma treatment trial Early manifest glaucoma treatment trial
初始治疗中药物治疗与手术治疗的效 果一致
降压治疗能使青光眼性损害从62%下 降到45%
POAG的累积发生率 (OHTS)
49% required >= 2 agents to reach 20% IOP reduction
4. Moorfields primary treatment trial (MPTT)
研究方法：新诊断的OAG，比较小梁成形术、小梁切除术或 药物降压的初始治疗效果，随访5年。
2例入组后测出日间 IOP > 21 mmHg 1例 neuro VF
193 例入组
190例接受随机化处理
178 例接受研究评估
79例分配到噻吗洛尔组 99例分配到溴莫尼定组
12 例退出
两者降压效果相仿
溴莫尼定治疗组患者视野进展率降低
LoGTS 研究结论
• 接受0.2%溴莫尼定治疗的低眼压青光眼患者，与接受
CIGTS OHTS
Ocular Hypertension Early Glaucoma
AGIS
Advanced Glaucoma
GLT
EMGT
FFSS
ongoing trials
interim results completed trials
EGS 2010
临床试验
主要结果
初始治疗中小梁切除术比激光小梁成 形术、药物治疗效果更好
Leske MC, Arch Ophthalmol. 2003, 121(1):48-56 Heijl A, et al. Arch Ophthalmol. 2002, 120(10):1268-79.
结果：
3. 加速病情进展的因素包括：高基础眼压、双眼发
病、老年及视盘出血（6年随访）；
4. 降压治疗不能减少或延缓视盘出血的发生（11年
研究目的： 比较0.2% 阿法根 与 0.5% Timolol 在低眼压 青光眼中的视功能保护作用
研究设计：多中心、双盲、随机对照 数据分析：逐点线性回归（主要终点）、3 Omitting法、 GCPM 法（次要终点） 研究时间： 2年
Krupin et al. Am J Ophthalmol, 2011
1. 如何设定目标眼压?
Glaucoma has an image problem and is increasingly likely to suffer for this in the future. It has become too comfortable, and too self absorbed. The speciality is damned by survey reports that find, wherever they look, that 50% of the glaucoma's in a society is undiagnosed. We have no useful case finding policy either for angle closure or for open angle glaucoma, and we have extremely imprecise methods of monitoring for disease progression.
视野九年随访结果
1. 手术和药物治疗都能长期控制眼压； 2. 对于进行性视野缺失患者，首选手术治疗能更好地 保护视野； 3. 对于糖尿病患者，首选手术治疗会加重视野缺失。
Musch DC, Gillespie BW, et al.Ophthalmology. 2009
6. Advanced glaucoma intervention study (AGIS)
青光眼药物对眼表的影响 … …
RNFL 和视神经改变 (可以检查) 短波自动视野计发现 视网膜神经纤维层改变 视野改变 (检查不出) 节细胞死亡/轴突丢失 细胞凋亡加速 正常 自动视野计发现 视野改变 视野改变 (中度)
HRT GDx OCT
视野改变 (严重)
FDT ‘进展期’
失明
‘早期’
‘晚期’
• OH发展为POAG的危险因素：老年、大视杯、高眼压、 高视野模式变异、薄角膜。其中中央角膜厚度意义更大。
Kass MA et al. Arch Ophthalmol. 2002, 120(6):701-13. Gordon MO, et al. Arch Ophthalmol. 2002, 120(6):714-20.
MPTT
GLT FFSS AGIS
Moorfields primary treatment trial
Glaucoma laser trial
激光小梁成形术和药物治疗效果相同
Fluorouracil filtering surgery study
5-FU 能明显提高高危病人小梁切除 术的成功率
Advanced glaucoma intervention study
青光眼临床研究现状
葛 坚
中山大学中山眼科中心 主任 眼科学国家重点实验室 主任 国家重点基础研究发展计划 首席科学家
临床基本问题
• 目标眼压/靶眼压/眼压波动与视功能
• • • • 高眼压症是否需要治疗 降眼压对晚期青光眼是否有益 青光眼是否需要神经保护治疗 青光眼手术治疗新选择
•
• •
青光眼术后滤过泡的疤痕化
12.3 mm Hg
AGIS Am J Ophthalmol 2000;130:429-440
7. Normal-tension Glaucoma Study（ NTGS ）
• NTG病人眼压下 降30%能使视野 损害速度下降约 1/3。
降压组与对照组的生存曲线
NTGS Group. Am J Ophthalmol, 1998, 126: 487–497.
Weinreb et al. Am J Ophthalmol. 2004;138:458-467.
青光眼临床研究地区分布 （2009.03）
东欧
加拿大 西欧
Leabharlann Baidu
美国
东亚
非洲
南美 大洋洲
中、韩
印度、巴基斯坦
亚洲地区的青光眼临床研究 （2009.03）
NEI clinical trials across the spectrum of glaucoma
0.5%噻吗洛尔治疗的患者相比，出现视野进展的风险
显著更低
• 由于两者降压效果相仿，溴莫尼定的视神经保护作用
是非眼压依赖性的，具体机制需要进一步研究
8. Tube vs. Trabeculectomy (TVT)
Tube Baseline IOP(mmHg) Medications 3 years IOP(mmHg) Medications
视盘五年随访结果
1.手术治疗能够阻止或延缓OAG患者的视盘损害； 2.视杯逆转（Reversal of cupping ）更多出现在手 术治疗组； 3.视杯逆转与眼压降低相关，与视功能改善无关。
Parrish RK 2nd, Feuer WJ, et al. Am J Ophthalmol, 2009.
Leske MC, Arch Ophthalmol. 2003, 121(1):48-56 Bengtsson B, Ophthalmology. 2008, 115(11):2044-8.
3. Ocular Hypertension Treatment Study (OHTS)
• 降压治疗能使OH发展成POAG的风险由10%降到5%;
• CONCLUSIONS: Use of topical beta-blockers seems not to be associated with excess mortality.
Muskens et al, Ophthalmology 2008;115:2037–2043
低眼压青光眼治疗研究(LoGTS)
目的：对于新诊断的开角性青光眼，初始治疗选 择药物还是滤过手术（小梁切除术）。
五年随访结果
1. 滤过手术和药物治疗均能降低眼压，但手术组降压更明显；
2. 随访前3年，手术组的视野、视力缺损较药物组明显，但3
年后，两组无明显差别；
初步结论：对初发OAG，不推荐改变传统的 药物治疗。
Lichter PR, Ophthalmology. 2001, 108(11): 1943-53.
AAO 建议： 在基线眼压的基础上降低至少20%
• 需个体化 • 监控视神经结构及功能改变 • 减缓或阻止病情进展
眼压降低30%，视功能损害的危险性降低50%
(Baltimore Eye Survey)
2. Early Manifest Glaucoma Trial (EMGT)
首个评价降压治疗对新诊断开角性青光眼治疗效果的RCT 结果： 1. 降压治疗能延缓视野、视盘损害，并使发生率从62%下 降到45%（6年随访）； 2. 眼压每降低1mmHg，病情进展风险下降10％；
眼压波动与视野丢失的关系
associative analyses
3.5
平均眼压
20.2 mm Hg
mean change in visual defect score
2.5
16.9 mm Hg 14.7 mm Hg
1.5
0.5 -0.5 follow-up visit (months)
• 提示
– 通过降低眼压水平及调控改善非眼压致病因素。
* Tomita et al. Eye, 2004
Topical beta-Blockers and Mortality
• DESIGN: Prospective population-based cohort study.
• PARTICIPANTS:
Our therapeutic approaches are not licensed to treat glaucoma (only to lower IOP)
基线眼压的定义
• 初始眼压 ：从未用降眼压药物下的眼压 • 用药洗脱（wash-out）后的眼压
– 至少停用降眼压药物 4 周
理想的目标眼压
国内上市的beta-Blockers
美开朗 噻吗酰胺 贝特舒
贝他根
三年β受体阻滞剂前瞻性临床研究（日本）
• 局部滴用β受体阻滞剂能改善视野缺损进展。
– 正常眼压青光眼（NTG）平均眼压>13mmHg，年均MD 增加0.3~0.8 dB。 – 患者平均眼压《13mmHg，年均MD增加仅为约0.1 dB
– Long term risk (7 y), (n=3824), 72+7 y – HR=0.94 (β-Blocker. 228/3824) – HR=1.02 (ctl, 3596/3824) P=0.95 – Short-term mortality (3 m): 0.8% (4/484,β-Blocker) 1.4% (65/4700, Ctl). P=0.31
结果（168例）：
1. 小梁切除术的降压效果和视野保护效果明显优于小梁成 形术和药物治疗；
2.
小梁切除术对视功能的保护与降压效果有关。
Migdal C, et al. Ophthalmology. 1994, 101(10): 1651-1656.
5. Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study (CIGTS)
晚期青光眼患者眼压降低与视野保护 成剂量-效应关系； 白人术后降压治疗的效果比黑人好
临床试验
NTGS
Normal tension glaucoma study
主要结果
NTG病人眼压下降30%能使视野损害 速度从30%下降到10%
OHTS CIGTS EMGT
Ocular hypertension treatment study
研究目的：晚期青光眼患者经常要进行多次手术治疗，哪 种手术顺序的治疗效果更好。
干预因素（手术顺序）： 1. ATT：argon laser trabeculoplasty (ALT)-
trabeculectomy-trabeculectomy
2. TAT：trabeculectomy- ALT-trabeculectomy
降压治疗能使高眼压症病人出现青光 眼性损害的风险由10%降到5%
Collaborative initial glaucoma treatment trial Early manifest glaucoma treatment trial
初始治疗中药物治疗与手术治疗的效 果一致
降压治疗能使青光眼性损害从62%下 降到45%
POAG的累积发生率 (OHTS)
49% required >= 2 agents to reach 20% IOP reduction
4. Moorfields primary treatment trial (MPTT)
研究方法：新诊断的OAG，比较小梁成形术、小梁切除术或 药物降压的初始治疗效果，随访5年。
2例入组后测出日间 IOP > 21 mmHg 1例 neuro VF
193 例入组
190例接受随机化处理
178 例接受研究评估
79例分配到噻吗洛尔组 99例分配到溴莫尼定组
12 例退出
两者降压效果相仿
溴莫尼定治疗组患者视野进展率降低
LoGTS 研究结论
• 接受0.2%溴莫尼定治疗的低眼压青光眼患者，与接受
CIGTS OHTS
Ocular Hypertension Early Glaucoma
AGIS
Advanced Glaucoma
GLT
EMGT
FFSS
ongoing trials
interim results completed trials
EGS 2010
临床试验
主要结果
初始治疗中小梁切除术比激光小梁成 形术、药物治疗效果更好
Leske MC, Arch Ophthalmol. 2003, 121(1):48-56 Heijl A, et al. Arch Ophthalmol. 2002, 120(10):1268-79.
结果：
3. 加速病情进展的因素包括：高基础眼压、双眼发
病、老年及视盘出血（6年随访）；
4. 降压治疗不能减少或延缓视盘出血的发生（11年
研究目的： 比较0.2% 阿法根 与 0.5% Timolol 在低眼压 青光眼中的视功能保护作用
研究设计：多中心、双盲、随机对照 数据分析：逐点线性回归（主要终点）、3 Omitting法、 GCPM 法（次要终点） 研究时间： 2年
Krupin et al. Am J Ophthalmol, 2011
1. 如何设定目标眼压?
Glaucoma has an image problem and is increasingly likely to suffer for this in the future. It has become too comfortable, and too self absorbed. The speciality is damned by survey reports that find, wherever they look, that 50% of the glaucoma's in a society is undiagnosed. We have no useful case finding policy either for angle closure or for open angle glaucoma, and we have extremely imprecise methods of monitoring for disease progression.
视野九年随访结果
1. 手术和药物治疗都能长期控制眼压； 2. 对于进行性视野缺失患者，首选手术治疗能更好地 保护视野； 3. 对于糖尿病患者，首选手术治疗会加重视野缺失。
Musch DC, Gillespie BW, et al.Ophthalmology. 2009
6. Advanced glaucoma intervention study (AGIS)
青光眼药物对眼表的影响 … …
RNFL 和视神经改变 (可以检查) 短波自动视野计发现 视网膜神经纤维层改变 视野改变 (检查不出) 节细胞死亡/轴突丢失 细胞凋亡加速 正常 自动视野计发现 视野改变 视野改变 (中度)
HRT GDx OCT
视野改变 (严重)
FDT ‘进展期’
失明
‘早期’
‘晚期’
• OH发展为POAG的危险因素：老年、大视杯、高眼压、 高视野模式变异、薄角膜。其中中央角膜厚度意义更大。
Kass MA et al. Arch Ophthalmol. 2002, 120(6):701-13. Gordon MO, et al. Arch Ophthalmol. 2002, 120(6):714-20.
MPTT
GLT FFSS AGIS
Moorfields primary treatment trial
Glaucoma laser trial
激光小梁成形术和药物治疗效果相同
Fluorouracil filtering surgery study
5-FU 能明显提高高危病人小梁切除 术的成功率
Advanced glaucoma intervention study
青光眼临床研究现状
葛 坚
中山大学中山眼科中心 主任 眼科学国家重点实验室 主任 国家重点基础研究发展计划 首席科学家
临床基本问题
• 目标眼压/靶眼压/眼压波动与视功能
• • • • 高眼压症是否需要治疗 降眼压对晚期青光眼是否有益 青光眼是否需要神经保护治疗 青光眼手术治疗新选择
•
• •
青光眼术后滤过泡的疤痕化
12.3 mm Hg
AGIS Am J Ophthalmol 2000;130:429-440
7. Normal-tension Glaucoma Study（ NTGS ）
• NTG病人眼压下 降30%能使视野 损害速度下降约 1/3。
降压组与对照组的生存曲线
NTGS Group. Am J Ophthalmol, 1998, 126: 487–497.
Weinreb et al. Am J Ophthalmol. 2004;138:458-467.
青光眼临床研究地区分布 （2009.03）
东欧
加拿大 西欧
Leabharlann Baidu
美国
东亚
非洲
南美 大洋洲
中、韩
印度、巴基斯坦
亚洲地区的青光眼临床研究 （2009.03）
NEI clinical trials across the spectrum of glaucoma
0.5%噻吗洛尔治疗的患者相比，出现视野进展的风险
显著更低
• 由于两者降压效果相仿，溴莫尼定的视神经保护作用
是非眼压依赖性的，具体机制需要进一步研究
8. Tube vs. Trabeculectomy (TVT)
Tube Baseline IOP(mmHg) Medications 3 years IOP(mmHg) Medications
视盘五年随访结果
1.手术治疗能够阻止或延缓OAG患者的视盘损害； 2.视杯逆转（Reversal of cupping ）更多出现在手 术治疗组； 3.视杯逆转与眼压降低相关，与视功能改善无关。
Parrish RK 2nd, Feuer WJ, et al. Am J Ophthalmol, 2009.