制药工程

制药工程是应用生化反应或化学合成以及各种分离单元操作，实现药物工业化生产的工程技术，它包括生物制药，化学制药，中药制药
原药的生产分为上游技术和下游技术两部分。

溶剂提取法的原理：相似相容原理
溶剂提取的方法有：浸渍法渗漉法煎煮法回流提取法连续回流提取法
中药有效成分提取新方法：微波提取超声提取法酶法超临界流体萃取法（SFE）加速溶剂萃取
溶剂的选择原理：1溶剂对有效成分溶解度大，对杂质溶解度小 2 溶剂不能与中药的成分起化学变化3溶剂要经济、易得、使用安全
现代制药工业体系根据生产性质分为原料药生产和制剂生产
四代制剂的发展进程：第一代制剂为一般常规制剂，第二代为一般缓释长效制剂，第三代为控释制剂，第四代为靶向制剂
药物发现方式：偶然发现和药物筛选
药物的筛选有定向筛选，对待样品的筛选，比较筛选，随机筛选，高通量药物筛选
现代药物筛选技术简单地说就是以实验动物作为药物筛选的观察对象，以动物对药物的反应，证明某些物质的药理作用，评价其药用价值。

药物:用于预防、治疗或诊断疾病或调节机体生理功能、促进机体康复保健的物质，有4大类：预防药、治疗药、诊断药和康复保健药。

药品:是指用于预防、治疗和诊断疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质。

流体(气体或液体)与固体表面接触时，液体相中的某些组分的分子会在固体表面上累积，使固体表面上这种组分的浓度增大，这种现象称为吸附。

吸附过程中，固体通常称为吸附剂，被吸附在固体表面上的物质称为吸附质
吸附的原理：固体表面分子(或原子)处于特殊的状态。

固体内部分子所受的力是对称的，故彼此处于平衡，但在界面上的分子同时受到不相等的两相分子的作用力，因此界面分子的力场是不饱和的物质从流体相(气体或液体)浓缩到固体表面从而实现分离的过程
吸附作用是根据其相互作用力的不同来分类。

产生吸附效应的力有范德华力、静电作用力以及在酶与基质结合成络合物时存在的疏水力、空间位阻等
按照范德华分子间或键合力的特性，通常可分为化学吸附，物理吸附，交换吸附三种
吸附剂和吸附物通过分子力(范德华力)产生的吸附称为物理吸附
物理吸附是可逆的，即在吸附的同时，被吸附的分子由于热运动会离开固体表面，分子脱离固体表面的现象称为解吸。

化学吸附是由于吸附剂在吸附物之间的电子转移，发生化学反应而产生的。

化学吸附一般为单分子层吸附，吸附后较稳定，不易解析
吸附剂表面如为极性分子或离子所组成，则会吸引溶液中带相反电荷的离子而形成双电层，这种吸附称为极性吸附
根据吸附过程中所发生的吸附质－吸附剂之间的相互作用的不同，还可将吸附分成：亲和吸附、疏水吸附、盐析吸附和免疫吸附等
比表面积定义为单位质量吸附剂所具有的表面积
孔容定义为单位质量吸附剂所具有的微孔体积
吸附分离操作方式：静态操作法和动态操作法
影响吸附的主要因素
1、吸附剂的性质：比表面积、粒度大小、极性…
2、吸附质的性质：对表面张力的影响，溶解度，极性，相对分子量…
3、温度：吸附是放热过程，吸附质的稳定性
4、溶液pH值：影响吸附质的解离
5、盐浓度：影响复杂，要视具体情况而定
影响离子交换选择性的因素
（1）水合离子半径：半径越小，亲和力越大；（2）离子化合价：高价离子易于被吸附；
（3）溶液pH：影响交换基团和交换离子的解离程度，但不影响交换容量；（4）离子强度：越低越好；（5）有机溶剂：不利于吸附；
（6）交联度、膨胀度、分子筛：交联度大，膨胀度小，筛分能力增大；交联度小，膨胀度大，吸附量减少；
（7）树脂与粒子间的辅助力：除静电力以外，还有氢键和范德华力等辅助力；
常见的吸附剂有无机：白陶土、氧化铝、硅胶、硅藻土有机：活性炭、纤维素、大孔吸附树脂(分子筛)等
活性炭应用举例： 1制药工业精制有机物脱色吸附作用 2空气净化 3 活性炭吸附技术深度处理工业废水
粗提物的精制处理方法有溶剂萃取法，碱提取酸沉淀法，
吸附树脂通常可以分为极性，中极性和非极性三种
如果不考虑溶剂的吸附，当固体吸附剂与溶液中的溶质达到平衡时，其吸附量m应与溶液中溶质的浓度和温度有关。

当温度一定时，吸附量只和浓度有关，m=f(c) ，这个函数关系称为吸附等温式。

吸附质的浓度与吸附量的比(c/m)是衡量吸附质对吸附剂亲和性的尺度
吸附剂的再生包括加热再生法，药剂再生法，化学氧化法，生物法
离子交换是指相同数量带同种电荷的离子在由晶格或凝胶组成的固定相周围与液相之间的交换，即成等物质的量交换。

交换离子带正电荷，则发生阳离于交换；交换离子带负电荷，则发生阴离子交换。

离子交换技术特点分离效率高，应用范围广，树脂可反复使用
离子交换树脂结构有高分子结构，连接在骨架上的功能团，功能团上可交换的离子
对生物大分子进行分离纯化，可采用两种方式：①将目的产物离子化，被交换到介质上，杂质不被吸附而从柱流出，称为正吸附。

②将杂质离子化后被交换，而目的产物不被交换直接流出，这种方式称为负吸附
按交换基团分可分为阳离子树脂和阴离子树脂
按活性基团不同可分为强酸性阳离子交换树脂，弱酸性阳离子交换树脂，强碱性阴离子交换树脂，弱碱性阴离子交换树脂
强酸性阳离子交换树脂一般以磺酸基一SO3H作为活性基团，由于是强酸性基团，其电离程度不随外界溶液的pH而变化，所以使用时的pH一般没有限制
弱酸性阳离子交换树脂功能团可以为羧基-COOH，-OH (酚羟基）这类树脂的电离程度小，其交换性能和溶液的pH有很大关系。

在酸性溶液中，这类树脂几乎不能发生交换反应，交换能力随溶液的pH增加而提高。

强碱性阴离子树脂功能团带有季铵基和强酸性树脂一样，强碱性树脂使用的pH范围没有限制
弱碱性阴离子交换树脂和弱酸性树脂一样，其交换能力随pH变化而变化，pH越低，交换能力越大。

阳离子交换树脂只能交换阳离子, 不能交换阴离子; 阴离子交换树脂只能交换阴离子,不能交换阳离子。

离子交换过程包括对流扩散，液膜扩散，颗粒扩散，化学反应四种不同步骤
一般树脂对离子亲和能力的大小有以下规律
电荷数高的离子亲和能力强 Fe3+ > Mg2+ > Na+ PO43- > SO42-
.同电荷数离子水合离子半径小的亲和能力强Ca2+ > Mg2+ K+ > Na+ > Li+
强酸性阳离子树脂Na+ > H+ 弱酸性阳离子树脂相反
强碱性阴离子树脂OH- > Cl- 弱碱性阴离子树脂相反
一般树脂对离子亲和能力的大小有以下规律
1.电荷数高的离子亲和能力强 Fe3+ > Mg2+ > Na+ PO43- > SO42-
2.同电荷数离子水合离子半径小的亲和能力强 Ca2+ > Mg2+ K+ > Na+ > Li+
3.强酸性阳离子树脂Na+ > H+ 弱酸性阳离子树脂相反
4.强碱性阴离子树脂OH- > Cl- 弱碱性阴离子树脂相反
5.浓度高时候交换反应不遵守以上规则
离子交换操作方法
（1）树脂预处理
物理处理：水洗、过筛，去杂，以获得粒度均匀的树脂颗粒；化学处理：转型（氢型或钠型）
阳离子树脂酸—碱—酸阴离子树脂碱—酸—碱
最后以去离子水或缓冲液平衡
（2 离子交换吸附静态：操作简单、但是分批操作，交换不完全动态：离子交换柱，操作连续、交换完全，适宜多组份分离柱式固定床
（3）洗脱离子交换完成后，将树脂吸附的物质重新转入溶液的方法洗脱方法（a）改变溶液pH值（b）改变溶液离子强度
（4）再生是指是离子交换树脂重新具有交换能力的过程
酸性阳离子树脂酸-碱-酸-缓冲溶液淋洗碱性阴离子树脂碱-酸-碱-缓冲溶液淋洗
方式有：顺流再生和逆流再生
离子交换法提取蛋白质
1、蛋白质的结构特点（1）多肽链（2）电荷分布不均匀（3）疏水性（4）不同的蛋白质具有不同的表面电荷分布
2、pH值对蛋白质荷电情况的影响
3、蛋白质的滴定曲线
不同的蛋白质由于其氨基酸组成的差异，具有不同的等电点（pI），当溶液（环境）pH值低于其pI时，蛋白质带正电荷，而当环境pH值高于其等电点时，蛋白质带负电荷，且偏离等电点越多，其所带电荷越多；
4、缓冲液pH的选择
离子交换是依据不同蛋白质荷电性质以及大小差异进行分离的，因此缓冲液的选择将直接影响蛋白质的荷电情况，对于分离的选择性具有重要影响。

5、离子交换分离蛋白质的基本步骤蛋白质的离子交换分离同样要经过：平衡、吸附、洗脱和再生四个阶段
加重树脂一般树脂的表观密度为0.6～0.8g/mL。

阴离子树脂较轻，偏于下限,阳离子树脂则偏于上限。

有时为了提高树脂的密度，在合成时加入高密度的物料如氧化钛等，或者在骨架上引入一个卤素原子，成为高密度树脂或加重树脂
树脂在合成时加入具有磁性的γ—Fe2O3，使树脂能在磁场作用下聚集，沉降速度可以提高10倍，称为磁性树脂
离子交换与洗脱次序：交换：当溶液中离子浓度相同时，亲和力大的优先被交换洗脱：当溶液中离子浓度相同时，亲和力小的优先被洗脱
怎样保存离子交换树脂应注意防冻，防干，防霉
色谱法也叫层析法，它是一种高效能的物理分离
色谱法的分类：1 从两相的状态分为气相色谱和液相色谱 2 按固定相的形式分类分为柱色谱，纸色谱，薄层色谱 3 按分离原理分为吸附色谱，分配色谱离子交换色谱空间排斥（阻）色谱法
在色谱法中存在两相，一相是固定不动的，我们把它叫做固定相；另一相则不断流过固定相，我们把它叫做流动相。

色谱法的分离原理就是利用待分离的各种物质在两相中的分配系数、吸附能力等的不同来进行分离的
色谱分离过程，实质上是试样中各组分在流动相和固定相之间的分配平衡的差异所造成的。

在一定的温度下，组分在两相之间分配达到平
衡时的浓度比称为分配系数
分配比它是指在一定温度和压力下，组分在两相间分配达平衡时，分配在固定相和流动相中的质量比
流动相携带组分进入色谱检测器，由检测器将浓度信号转变成电信号，由此记录得到的信号——时间曲线称色谱图
保留时间——从进样开始到检测器测到某组分信号最大值(即流动相中该组分的浓度最大值)时所需的时间
死时间——完全不溶解于固定相因而不被固定相所保留的组分从进样到该组分信号最大值出现时所需要的时间
校正保留时间——组分的保留时间减去死时间
相对保留——两组分的校正保留时间之比，或两组分的分配系数之比
死时间指色谱柱在填充后，柱管内固定相颗粒间所剩留的空间、色谱仪中管路和连接头间的空间以及检测器的空间的总和．
柱效的表示用理论塔板数表示
当下述参数改变时：(1)增大分配比，(2) 流动相速度增加，(3)减小相比，(4) 提高柱温，是否会使色谱峰变窄?为什么?
答：(1)保留时间延长,峰形变宽(2)保留时间缩短,峰形变窄(3)保留时间延长,峰形变宽(4)保留时间缩短,峰形变窄
同色谱条件下不同组分的峰参数不同；同一组分在不同色谱条件下所得峰参数亦不同；同条件下所得的N值大，则该实验条件下该色谱柱的柱效高
分离度是柱效N仅表示色谱柱的分离效率，不能定量地表示色谱柱对性质相似的两难分离物质所能达到的分离程度。

衡量相邻峰的分离程度可用分离度表示
分离度取决于①色谱柱系统对两组分的选择性，②色谱柱的柱效（N）有关。

色谱定性分析的方法很多，常用的有：1利用保留值定性（利用保留时间定性，利用双柱、多柱定性，利用保留值的经验规律定性
利用检定器的选择性定性 3 与其他仪器结合定性
当下列参数改变时：(1)柱长缩短，(2)固定相改变，(3)流动相流速增加，(4)相比减少是否会引起分配系数的改变?为什么?
答：固定相改变会引起分配系数的改变,因为分配系数只于组分的性质及固定相与流动相的性质有关.
所以：（1）柱长缩短不会引起分配系数改变（2）固定相改变会引起分配系数改变（3）流动相流速增加不会引起分配系数改变
（4）相比减少不会引起分配系数改变
当下列参数改变时：(1)柱长增加，(2)固定相量增加，(3)流动相流速减小，(4)相比增大是否会引起分配比的变化?为什么?
答：k=K/b，而b=VM/VS，分配比除了与组分、两相的性质、柱温、柱压有关外，还与相比有关，而与流动相流速、柱长无关。

故：(1)不变化，(2)增加，(3)不改变，(4)减小。

定量分析的准确度与精密度取决于下列因素：a 取样与样品前处理 b 色谱分离条件选择 c 检测器选择 d 峰高、峰面积测定 E 定量校正因子测定 f 定量方法选择
色谱定量分析是根据组分检测响应讯号的大小，定量确定试样中各个组分的相对含量其依据是：每个组分的量(重量或体积)与色谱检测器产生的检测响应值(峰高h或峰面积A)成正比:
色谱定量方法有很多，常用的有:归一化法、外标法、内标法、内加法、转化法等
按溶质（样品）在两相分离过程的物理化学性质可以作如下的分类：
分配色谱：——分配系数亲和色谱：——亲和力吸附色谱：——吸附力离子交换色谱：——离子交换能力凝胶色谱（体积排阻色谱）：分子大小而引起的体积排阻
分配色谱又可分为：正相色谱和反相色谱
反相色谱最常用的流动相及其冲洗强度如下：H2 O＜甲醇＜乙腈＜乙醇＜丙醇＜异丙醇＜四氢呋喃
正相色谱常用的流动相及其冲洗强度的顺序是：正己烷＜乙醚＜乙酸乙酯＜异丙醇
液相色谱的主要部件有高压输液泵梯度淋洗装置进样装置高效分离柱液相色谱检测器
高效液相色谱法的特点：高压、高效、高速。

气相色谱是以气体为流动相，以固体吸附剂或涂渍有固定液的固体担体为固定相的柱色谱分离技术特点：分离效能高、灵敏度高和分析速度快
主要用于挥发油、有机酸、生物碱、黄酮类及植物甾醇等成分的分离分析
简要说明气相色谱分析的基本原理
答：借在两相间分配原理而使混合物中各组分分离。

气相色谱就是根据组分与固定相与流动相的亲和力不同而实现分离。

组分在固定相与流动相之间不断进行溶解、挥发（气液色谱），或吸附、解吸过程而相互分离，然后进入检测器进行检测。

气相色谱的主要部件由载气系统、进样系统、分离系统、检测和记录系统等部分所组成。

溶剂萃取法优点：①操作可连续化，速度快，生产周期短；②对热敏物质破坏少；③采用多级萃取时，溶质浓缩倍数大、纯化度高。

被提取的溶液称为料液，其中欲提取的物质称溶质，而用以进行萃取的溶剂称为萃取剂
萃取一般指用有机溶剂将物质从水相转移到有机相的过程
萃取平衡是指在确定的萃取体系内和一定的工艺及操作条件下，被萃取组分在两液相之间所具有的确定的分配关系
分离系数是指在一定条件下进行萃取分离时，被萃取的两种组分A和B的分配系数的比值
萃余率=萃余液中溶质总量/原始料液中溶质总量⨯100%=1/（1+E）⨯100%
萃取分离的主要影响因数:乳化和破乳化温度和萃取时间的影响盐析作用的影响溶剂种类、用量及萃取方式
乳状液的形成和稳定条件：乳化剂多为表面活性剂。

分子结构特点：一般是由亲油基和亲水基两部分组成的
乳化剂使乳状液稳定与以下因素有关：界面膜形成界面电荷影响介质黏度
每一种表面活性剂都有亲水和疏水基团，两种基团的强度的相对关系称为HLB值
反胶束也称反胶团或反微团，是表面活性剂分散在连续的有机相中自发形成纳米尺度的一种聚集体适用于一些不能使用有机溶剂萃取的酶和活性蛋白质等生物物质
影响因素：表面活性剂的种类水相pH 值
双水相萃取技术它利用不同的高分子溶液相互混合可产生两相或多相系统，静置平衡后，分成互不相溶的两个水相，利用物质在互不相溶的两水相间分配系数的差异来进行萃取的方法
超临界流体萃取是一项新型提取技术，它是利用超临界条件下的气体作萃取剂，从液体或固体中萃取出某些成分并进行分离的技术
超临界流体的选择性超临界萃取剂的临界温度越接近操作温度，则溶解度越大临界温度相同的萃取剂，与被萃取溶质化学性质越相似，溶解能力越大。

因此应该选取与被萃取溶质相近的超临界流体作为萃取剂
用作萃取剂的超临界流体应具备以下条件 :化学性质稳定临界温度应接近常温或操作温度操作温度应低于被萃取溶质的分解变质温度临界压力低对被萃取物的选择性高纯度高，溶解性能好货源充足，价格便宜
超临界流体萃取的工艺流程一般是由萃取（CO2 溶解溶质）和分离（CO2 和溶质的分离）2步组成。

它包括高压泵及流体系统、萃取池系统和收集系统三个部分
如何判断采用某种溶剂进行萃取分离的可能性与难易
为了定量说明两种组分的分离效果，一般用分离系数表示。

同一萃取体系中相同萃取条件下两种两种组分分配比的比值。

用β表示。

β=1，即DA=DB，表明两种组分不能或难以萃取分离。

β>1，即DA > DB，表明两种组分可用萃取分离，且β值越大，分离效果越好
β<1，即DA < DB，表明两种组分可用萃取分离，且β值越小，分离效果越好。

哪些因素对结晶的成长有利：推动力，时间，溶解度
在生产工程中对结晶过程的控制达到什么目的
为了得到高质量（高质量与优良粒度分布）的结晶产品结晶在介稳区进行避免自发成核，工业结晶过程要求有一定的成核速度，如果成核速度超过要求，必将导致细小晶体生成，影响产品质量，因此应避免过量晶核的形成。

精馏在制药过程中主要用于哪些方面
主要用于化学合成的分离精制和共沸物溶酶回收，植物挥发油的提取或挥发油组分间的分离，高沸点，热敏性药物和生物活性物质的提取和分离试比较间歇共沸精馏和间歇萃取精馏的优缺点
间歇共沸精馏的优点：可以直接测出液体混合物的最低共沸点和最高共沸点，可分离在共沸物的沸点汽液组成的相同物质，还可以快速大量收集共沸物缺点：精馏的过程比较复杂
间歇萃取精馏的的优点：操作简单能耗低缺点：设备比间歇共沸精馏复杂，投资大，难以得到满意的溶剂
水蒸气蒸馏应用的条件是什么：蒸汽的干度应大，蒸汽温度应高，溶剂的剂量充足。