肿瘤免疫治疗时代即将来临!

问题和未来方向 1.联 合 治 疗 的 疗 效 虽 然 优 于 单 药 ，但 费 用 高 出 近 4
中 于单药，有效率提高到 60%左右。与统治黑色素瘤长达
30 年的达卡巴嗪 8%的有效率相比可谓是革命性的进步。 肺 癌 非小细胞肺癌是最早从个体化靶向治疗获益
的 肿 瘤 之 一 ，特 别 是 肺 腺 癌 。 目 前 研 究 显 示 免 疫 治 疗 在
期 实 体 瘤 的 多 队 列ⅠB 期 研 究 ，每 两 周 1 次 给 予 Pembro 10 mg/kg 直 至 2 年 或 疾 病 进
导致 28000 例患者死亡，位居癌症死亡
学 第 7 位；70%的 SCLC 患者表现为广泛
期病变；广泛期患者中位生存期为 7～
展或出现不可接受的毒性反 应。在既往基于铂类治疗后 仍进展的 PD-L1 阳性小细胞 肺 癌（SCLC）16 例 患 者 中 ，
PD-1 单抗有效率不如其他瘤种，但一旦有效，维持时间 较长，值得进一步探索；特别是对以往 PD-1 单抗治疗多 以失败告终的结直肠癌，一项Ⅱ期临床研究发现 MMR（基 因错配修复）突变的结直肠癌可能对免疫治疗更敏感。
国 年会研究的突破点在于：①PD-1 单抗进入晚期黑色素瘤
一线治疗，疗效优于 CTLA-4 抗体，单药有效率从 10%提 高到 40%左右；②IPI 联合 PD-1 抗体 nivolumab（NIVO）优
Ⅲ 期 CheckMate 057 比 较 了 nivolumab（NIVO）和 多 西 他 赛（DOC）在 非 鳞 非 小 细 胞肺癌中的疗效。既往含铂 双药化疗后进展的患者被随 机 分 入 NIVO 组（292 例）和
Nivolumab 或 可 成 为 既 往 治 疗 进 展 的 非 鳞 非小细胞肺癌新的标准治疗
主题报告 Keynote Review
■中国专家点评·摘要号 7502
社 免疫靶向药物治疗 SCLC 进一步结果值得拭目以待
吉林省肿瘤医院 程颖
Pembrolizumab（MK-3475）是 美 国 食 品 与 药 物 管 理 局（FDA）批 准 的 首 个 PD-1 单 抗 ，通 过 阻 断 PD-1 与 其 配 体
（FDA）批准了 NIVO 治疗铂类失败后的晚期肺鳞癌患者， 提高 PD-1 单抗的用量等。
并 被 引 入 美 国 国 立 综 合 癌 症 网 络（NCCN）诊 治 指 南 。 其
3. IPI 应该不是 PD-1 单抗最佳的联合伙伴，从免疫
依据来自一项 PD-1 单抗二线治疗晚期肺鳞癌的Ⅲ期研 学 基 础 研 究 入 手 ，寻 找 PD-1 单 抗 最 佳 的 联 合 伙 伴 是 未
了 SCLC 患者外周血中 CTLA4、PD-1 和 PD-L1 的分布与临床意义，并发现化疗 前后 CD4+CD25+CTLA4+细胞的比例发
国了所有患者肿瘤组织 PD-L1 的表达，选 择相对优势人群作为研究对象。研究中 也观察到了免疫靶向药物较为强劲的持
生了改变，提示其在预测疗效中有潜在 价值，虽然还需要扩大病例、验证检测方 法的可重复性，明确其临床价值和可行
学 虽然在数据分析时有 5 例患者还不能评
价疗效，但在已评价疗效的患者中有 4 例（25%）获得部分缓解（PR），1 例（7%）
checkpoint 分子表达情况实现动态监测 对于临床治疗或许有重要的指导意义。 我们在今年的 ASCO 年会上也首次报告
医疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）达到
了 31%，且未发生严重毒副作用。这项 ⅠB期研究的最大亮点是前瞻性地检测
论 黑色素瘤。KEYNOTE-028 研究报告了
pembrolizumab 治 疗 复 发 广 泛 期 （ES）- 小 细 胞 肺 癌（SCLC）的 初 步 结 果 ，
准 以 及 切 点（cut-off）值 等 。 再 者 ，免 疫 靶向药物对机体产生潜在的、获益的免 疫 应 答 是 动 态 过 程 ，对 外 周 血 中
达 到 31%，治 疗 16 周 以 上 的
CIST v1.1 标 准 ，研 究 者 评 估 的 总 有 效 同病理医师间评判的一致性低。
所有应答者均表现为应答继
率（ORR）为 35%，且应答持续。
因 此 ，Herbst 教 授 在 总 结 时 表 示 ，
续 。 该 SCLC 队 列 仍 在 纳 入
报 ■外国专家点评·摘要号 7502
小细胞肺癌免疫治疗“闪烁”一丝希望
坛 ——PD-L1 作为生物标志物或不可行
KEYNOTE-028 是 一 项 正 在 进 行 的 pembrolizumab （Pembro）治疗 PD-L1 阳性晚
论 美 国 耶 鲁 癌 症 中 心 的 Roy S.
Herbst 教 授 在 现 场 点 评 中 提 到 ，SCLC 是肺癌中第 3 常见的组织学类型，每年
尿 路 上 皮 癌 、肝 癌 、胃 癌 和 结 直 肠 癌 今年 ASCO 这有可能为寻找 PD-1 单抗的最佳联合伙伴带来帮助。
1 Clinical Oncology Tribune
免疫治疗
Keynote Review 主题报告
社
摘要号 7502
KEYNOTE-028 初 步 结 果 ：pembrolizumab 用于广泛期 SCLC 显示抗 肿瘤活性且耐受性良好
美 国 耶 鲁 医 学 院 Herbst 教 授 在 现 场点评中称，nivolumab 是否将成为既往 治疗进展的非鳞非小细胞肺癌新的标准 治疗？回答“是”。因为，CheckMate 057 是一个获得阳性结果的Ⅲ期随机对照研
9 个月，只有 2%的患者生存 5 年。今年
医的 ASCO 大 会 上 已 有 两 项 Ⅲ 期 研 究
（CheckMate 057 和 CheckMate 017）提
示阻断 PD1/PD-L1 通路在非小细胞肺
国 Pembro 耐 受 性 良 好 ，9 例
（53%）出 现 药 物 相 关 性 不 良 反 应（DRAE），1 例 患 者 出 现
亮点回顾
学会议上公布了 PD-1 单抗在这些常被认为免疫治疗不敏 感 瘤 种 上 的 早 期 结 果 ，发 现 对 于 反 复 难 治 的 患 者 ，虽 然
医 晚 期 黑 色 素 瘤 免疫治疗在黑色素瘤领域最早的突
破是 CTLA-4 单抗 ipilimumab（IPI）延长了晚期黑色素瘤 患者总生存；之后，研究者又在 IPI 治疗失败或未接受过 IPI 治疗患者中证实了 PD-1 单抗效果显著。今年 ASCO
主题报告 Keynote Review
■免疫治疗评论
社
报 坛 肿瘤免疫治疗时代即将来临！
北京大学肿瘤医院 郭军
论 从威廉·考利（William B. Coley）在 19 世纪末发现 Coly's 毒素用于肿瘤治疗，肿瘤免疫治疗历经了 200 多
年终于在近 3 年多取得里程碑式的突破。针对免疫检查点（checkpoint）的抗体治疗，解除了肿瘤局部微环境 的 免 疫 抑 制 ，使 免 疫 杀 伤 细 胞 能 够 真 正 杀 伤 肿 瘤 细 胞 ，在 黑 色 素 瘤 、肺 癌 、肾 癌 、膀 胱 癌 等 多 种 肿 瘤 临 床 治 疗 上取得了近 40 年来肿瘤治疗史上的最大突破，成为了 2015 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上的“主旋律”。
报 一条免疫抑制通路可能会导致其他免疫
抑制通路的激活，因此，其他的免疫通路 分子能否作为免疫靶向治疗的预测标志
程颖
坛 PD-L1 结合而促进肿瘤抗原特异性 T 细
胞 的 增 殖 ，增 强 免 疫 ，从 而 杀 伤 肿 瘤 细 胞，目前被用于治疗不可切除或转移性
物仍待研究。其次，目前对于免疫检查 点（checkpoint）分 子 的 检 测 仍 无 统 一 标 准，未来需要确立标准检测方法、判读标
对于 PD-L1 作为预测疗效的生物 PD-L1 作 为 生 物 标 志 物 可 能 并 不 可
之中。
标 志 物 ，Herbst 教 授 认 为 还 许 多 问 题 ， 行 ，尤 其 是 可 能 不 适 合 用 于 研 究 纳 入
包括肿瘤之间以及肿瘤内的异质性、 患者之时。
Clinical Oncology Tribune 2
性，4 例（25%）部分应答，1 例
SCLC 队 列 的 患 者 约 占 被 筛 查 SCLC 患 说 明 PD-L1 的 表 达 在 SCLC 中 更 难 以
（7%）疾 病 稳 定 ，疾 病 控 制 率
者 的 13%（查 看 讲 者 幻 灯），依 据 RE⁃ 被 检 测 到 ，阳 性 率 低 于 NSCLC 并 且 不
得探索。首先，目前缺乏预测和预后生 耐受、不同复发类型的患者接受免疫靶
物标志物来筛选优势人群，虽然 PD-L1 向治疗是否有差异等这些问题仍不明
被 认 为 是 最 有 潜 力 的 生 物 标 志 物 ，但 朗。所以，未来探索免疫靶向治疗的预
CheckMate 017 研究发现肿瘤中 PD-L1 测标志物从而筛选获益人群、开展更多
癌（NSCLC）中 显 示 临 床 活 性 。 KEY⁃ NOTE-001、012、013 研 究 已 分 别 显 示 Pembro 在 多 种 肿 瘤 中 表 现 临 床 活 性 ，
活检检测 PD-L1 与治疗之间有一段间 隔 、原 发 与 转 移 性 疾 病 部 位 的 不 同 以 及 所 用 抗 体 和 染 色 方 法 的 不 同 等 ，即 使 这 些 问 题 可 以 解 决 ，接 下 来 如 何 确 定 PD-L1 的阳性表达（切点值）也令人 困 惑 ，例 如 ，哪 些 细 胞 表 达 PD-L1（免 疫 细 胞 、肿 瘤 细 胞 还 是 两 者）、表 达 位 置（细 胞 表 面 、细 胞 内 、还 是 基 质）、密 度（“ 阳 性 ”细 胞 百 分 比）以 及 分 布（不 均 匀 分 布 还 是 弥 散 性 分 布 、分 布 在 肿 瘤 细 胞 内 还 是 其 周 围）等 。
NSCLC 标 本 中 ，PD-L1 表 达 存 在 异 质 性（一 处 为 阴 性 ，而 另 一 处 为 阳 性），并 且随检测使用的 PD-L1 抗体的不同而
示出令人鼓舞的抗肿瘤活
治 疗 ，多 数 经 过 两 次 治 疗 ，最 终 入 组 有 差 异 ；他 还 通 过 一 组 未 发 表 的 数 据
的表达并不是疗效的预后或预测因素。 联合治疗模式的临床研究对于肺癌的治
免疫调控是非常复杂的网络，抑制其中 疗具有重要意义。
3 Clinical Oncology Tribune
Keynote Review 主题报告
摘要号 LBA 109
■外国专家点评·摘要号 LBA 109
非鳞非小细胞肺癌 免疫治疗受“青睐”
究结果（已在今年 ASCO 会议上被公布），无论是有效率、 来最炙手可热的研究方向。
总生存还是副反应都明显优于现行标准治疗方案多西他
4.寻 找 PD-1 单 抗 疗 效 预 测 因 子 。 目 前 PD-L1 仍 不
赛。可以说，免疫疗法正在逐渐改变肺癌治疗模式。
是 最 佳 的 生 物 标 志 物, 在 这 方 面 还 需 要 大 量 基 础 研 究 ，而
Herbst 教 授 借 助 当 天 上 午 会 议 发 布 的 一 项 研 究 数 据 说 明 ，在 切 除 的
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中 ≥3 级 DRAE，未 出 现 由 于
DRAE 所 致 的 治 疗 相 关 性 死 亡 或 治 疗 中 断 ；Pembro 也 显
因 此 ，Herbst 教 授 认 为 开 展 Pembro 用 于 SCLC 的 研 究 是 合 理 的 。 在 此 项 研 究中，所有患者入组前至少接受过 1 次
中
久缓解期，在所有获得缓解的患者中，治 疗 16 周时仍持续缓解。该研究也为免 疫靶向药物治疗 SCLC 提供了新证，进
性，但也为以后的临床研究提供了参考。 最后，对于肺癌患者，checkpoint 抑
制剂能否用于一线治疗、一线治疗时给
一步研究结果也值得拭目以待。
药时机如何选择、能否与化疗药物或靶
免疫靶向治疗仍还有许多问题值 向药物联合应用、联合用药后毒性能否
倍！将患者分组可能解决这一问题，PD-L1 高表达患者 单药与联合用药疗效相当，使用 PD-1 单抗单药就已经足 够；对于 PD-L1 低表达的患者，联合用药可能更有前景。
2.联合组副作用明显高于单药组，未来需要关注在保
肺鳞癌上更获益。2015 年 3 月，美国食品与药物管理局 证联合用药效果的同时减少副作用，使用免疫抑制剂 或