有关抗氧化与肾脏保护作用

抗氧化与肾脏保护作用
中山大学隶属第一医院余学清
糖尿病肾病是终末期肾衰竭的主要原由 ,当前已知 ,氧化应激在糖尿病肾病的发病过程中起重要作
用。

氧化应激是指活性氧簇 (ROS) 产生增加和 (或)消除减少 ,致使其在体内积蓄而惹起分子、细胞和机体的伤害。

氧化应激与糖尿病肾病
糖尿病可致 ROS 水平高升研究显示 ,糖尿病与体内 ROS 浓度高升有关。

体外实验也
发现,在高糖环境中培育的鼠肾系膜细胞 ROS 浓度增添 ,且呈时间依靠性。

利用荧光探针复原型二氯荧
光素技术可见 ,肾系膜细胞在 25 mmol/L D- 葡萄糖中培育 15 min 后,ROS 浓度即开始增高 ,并连续 4 h,并且 ROS 浓度增高还可被葡萄糖转运体克制剂——细胞废弛素 B 有效克制。

这说明 ,高糖是引诱鼠
肾系膜细胞产生 ROS 的主要原由。

ROS 在糖尿病肾病中的作用肾脏是对氧化应激高度敏感的器官之一 ,ROS 对肾脏有
直接伤害作用。

氧化应激对肾脏的影响主要表此刻其对系膜细胞的作用上。

肾小球系膜细胞和肾小管
上皮细胞均可表达复原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADPH) 氧化酶 ,在高糖及细胞因子等要素作用
下,ROS 产生过多 ,进而激活细胞内信号传导系统如细胞外信号调理激酶 (ERK)、p38 有丝分裂原激酶
(p38MAPK) 、应激活化蛋白激酶 (SAPK), 并可活化转录因子如核因子κB(NF- κB)、激活蛋白 1(AP-1) 、转录因子 SP-1 等, 促使炎症因子如单核细胞趋化蛋白 1(MCP-1) 、转变生长因子βl(TGF- βl)、纤溶酶原激活剂克制物 1(PAI-1) 等过分表达 ,并使细胞外基质 (ECM) 蛋白合成增添 ,降解减少 ,进而促使细胞外基质的增添和肾小管间质纤维化。

实考证明 ,在糖尿病肾病大鼠模型中 ,肾小球系膜细胞和肾小管上皮细
胞的 NADPH 氧化酶各个亚基的表达均显然高于比较组。

1.激活信号传导系统在糖尿病肾病高糖环境中 ,蛋白激酶 C(PKC) 可刺激 ROS 产生,ROS 又可介
导高糖激活 PKC。

在体外培育的肾小球系膜细胞中 ,高糖惹起的 PKC 活化可被构造不一样的抗氧化剂如
维生素 E、N- 乙酰半胱氨酸 (NAC) 和氨基乙磺酸等有效克制。

动物实验也证明 ,抗氧化剂牛磺酸可有效
克制糖尿病鼠肾脏 PKCδ和 PKCε的活性。

在 MAPK 通路中 ,高糖可引诱血管光滑肌细胞、胰岛细胞和
肾小球系膜细胞中 p38MAPK 信号传导通路的激活。

韦尔默 (Wilmer) 等研究发现 ,高糖引诱的系膜细胞
p38MAPK 激活可被 NAC 或 NADPH 氧化酶克制剂 (DPI) 有效阻断。

这表示 ,ROS 依靠于高糖培育下
系膜细胞 p38MAPK 的激活。

何 (Ha) 等察看到 ,在链脲佐菌素 (STZ) 引诱的糖尿病鼠肾皮质中 ,抗氧化剂丹参酚酸 B(Lithopermate B) 可显然克制 ERK1/2 和 p38MAPK 的激活。

2.介导转录因子的活化 NF- κB 和 AP-1 是 ROS 活化过程中常有的转录因子。

高糖可引诱系膜细
胞 NF- κB 活化, 并呈剂量时间依靠性 ,而抗氧化剂能有效克制高糖引诱的 NF- κB 活化,这提示 ,ROS 介导了高糖引诱的转录因子的活化。

此外 ,H2O2 可活化 NF- κB 和 AP-1, 而 NF- κB 活化是高糖培育的系膜细胞 MCP-1 表达所必要的 ,故 ROS 介导的 NF- κB 活化可能在糖尿病肾病的发病体制中起重要作用。

在体外培育的系膜细胞中 ,AP-1 克制剂可有效克制高糖引诱的纤维连结蛋白 (FN) 分泌,这提示 ,ROS 介
导的 AP-1 活化在系膜细胞高糖引诱的 TGF- β、FN 表达中起重要作用。

3.促使细胞外基质的重构糖尿病患者肾功能进行性减退与 ECM 过分积聚亲密有关。

TGF- β1 是
致使肾小球系膜细胞外基质重构所致肾小球系膜增生及肾小球上皮间质移行所致肾小管间质纤维化的
重点调控因子之一。

在糖尿病性肾小球病变中 ,高糖和 TGF- β1 能上浮 PAI-1 mRNA 及蛋白的表达 ,进而克制 ECM 的降解。

外源性 H2O2 或由葡萄糖氧化酶 (GO) 连续产生的 H2O2 均能上浮系膜细胞 TGF- β1、PAI-1 、FN mRNA 及蛋白的表达 ,而抗氧化剂能有效地克制这一过程。

李(Lee) 等研究证明 ,外源性 H2O2 和TGF- β1 可经过减少肾小管上皮细胞钙黏蛋白的表达以及增添α-光滑肌肌动蛋白表达而上浮 PAI-1 和 FN 的表
达,进而引诱肾小管上皮细胞发生细胞 - 间充质细胞转分化 (EMT), 而抗氧化剂 NAC 和过氧化氢酶能有效克制 TGF- β1 引诱的 EMT 。

NADPH 氧化酶对 TGF- β1 所致肾纤维化的作用
NADPH 氧化酶被称作 ROS 产生的“心脏”。

肾小球系膜细胞是糖尿病肾病的靶细胞 ,它富含
NADPH 氧化酶。

经过高糖或高脂环境的培育 ,系膜细胞或内皮细胞可激活 NADPH 氧化酶 ,并促使 ROS
产生。

在 ROS 引诱产生的各样活性产物中 ,TGF- β起重点性作用。

肾脏系膜细胞可充足表达 TGF-β,并
拥有 TGF- β的特异性受体。

TGF- β与其受体联合后不单上浮编码 ECM 蛋白的基因 ,增添其合成 ,还可
以克制降解 ECM 的蛋白酶 ,增添蛋白酶克制剂如 PAI-1 的合成 ,致使系膜区的扩充。

别的 ,TGF- β还可
引诱肾小管上皮细胞发生上皮间充质转分化。

最近几年来 ,对 TGF- β及有关特异信号蛋白进行干涉已成为研究热门。

研究显示 ,TGF- β1 可显然上浮NADPH 氧化酶 p67phox 表达,并惹起细胞内 ROS 增添,同时,克制 NADPH 氧化酶活性或表达即可抑
制细胞内 ROS 产生;TGF- β1 可上浮正常小鼠近端肾小管上皮细胞 (NRK-52E 细胞)炎症因子 MCP-1 和
白介素 (IL)-6 表达,而克制 NADPH 氧化酶活性或表达即可克制 TGF-β1 引诱的肾小管上皮细胞炎症因
子开释 ;TGF- β1 可引诱 NRK-52E 细胞转分化 ,克制 NADPH 氧化酶活性即可部分逆转 TGF- β1 引诱的
肾小管上皮细胞的转分化。

抗氧化剂的肾脏保护作用
研究发现 ,抗氧化治疗可以保护肾脏 ,并延缓肾病进展。

普罗布考 (之乐)是抗氧化剂的代表药物之一 , 它拥有对称性的双叔丁基苯酚构造 ,脂溶性优秀 ,抗氧化能力强且不行逆 ,其抗氧化强度为维生素 E 的
5~6 倍。

吉田(Yoshida) 等研究证明 ,之乐能有效减少糖尿病肾病患者尿蛋白排泄 ,克制系膜增殖 ,改良肾小球
和肾小管变性 ,当其与胰岛素联用时成效更加明显。

近藤(Kondo) 等研究发现 ,关于进展性系膜增殖肾小
球肾炎 ,采纳之乐与血管紧张素受体拮抗剂 (ARB) 联合治疗时 ,其降低肾脏 ROS 和减少尿蛋白的成效更
为明显。

远藤(Endo) 等的研究共归入 102 例有临床蛋白尿的 2 型糖尿病患者 ,并将其随机分为之乐组和对
照组,对两组采纳同样的血糖控制方案。

结果显示 ,之乐组尿蛋白和肌酐的增幅均明显低于比较组 ,且之
乐可明显延缓血透的开端时间 ,并明显提升重症患者的无血透生计率 ,当之乐与血管紧张素变换酶克制
剂(ACEI) 联用时 ,还可获取额外的临床利润。

上述结果表示 ,之乐可明显延缓糖尿病并发症的进度 ,且这类
得益不随肾病严重程度改变而改变。

正友(Masatoshi) 等研究发现 ,之乐与鱼油联用可更有地效降低肾小球硬化阶段性评分 ,延缓进展性
肾病恶化速度。

唐政等研究显示 ,之乐可改良终末期肾病患者的肾小球硬化指数和肾小管间质慢性病变 ,
并降低丙二醛水平 ,克制尿蛋白和肌酐水平高升 ,延缓肾功能恶化。

梁凌等研究证明 ,抗氧化联合降压治疗比纯真降压治疗能更好地改良血管内皮功能 ,逆转高血压早
期肾伤害。

哈斯 (Haas) 等研究发现 ,有治疗抵挡的膜性肾病患者应用之乐后 ,其尿蛋白从 6.4 g/d 降至4.7 g/d, 而他汀治疗并没有明显成效。

上述结果均说明 ,之乐可改良患者肾功能 ,延缓肾病进展。

(参照文件从略 )
总结
氧化应激贯串肾病发展一直 ,在病理状态下 ,可产生大批的 ROS,ROS 直接伤害肾脏细胞 ,同时也影
响信号传导通路 ,激活多种转录因子 ,参加肾脏炎症、基质重构及纤维化 ,促使肾病的发生与发展。

当前 , 抗氧化治疗日渐成为肾病 ,包含糖尿病肾病综合防治策略的重要构成部分 ,进而为临床治疗供给了新的
方向和思路。