设备清洁与清洁验证

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清洁作用的机理
机械作用：
即用机械力去除设备表面的残余物，包括刷、 吸及水流冲洗。
用高压水流喷射设备表面，清洗效果很好， 它可以清洗到其它方法难以到达的部位。
用超声波清洗小件器具也是很有效的方法。
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清洁作用的机理
溶解： 可用水或有机溶媒将残余物溶解。 可用热水（或溶媒）也可添加某些助 溶剂，如酸性残渣可用碱性清洁剂、 碱性残渣可用酸性清洁剂。
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清洁剂的选择
单组分清洁剂：
助悬剂：使残余物悬浮在冲洗液中冲洗掉而不会沉 积在设备的其它部位，如低分子聚丙烯酸酯。
表面活性剂：有多种类型，其选择应用必须平衡多 种因素。应避免使用高泡表面活性剂，以免增加漂 洗的难度。
氧化剂：有机化合物经氧化后形成小分子，更易溶 解，常用的氧化剂有次氯酸钠等。
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清洗介质的选择
当设备表面的残余物可溶于有机溶媒时， 可选择丙酮、二氯甲烷、庚烷等有机溶 媒进行清洗。
对于极性较大的残余物可选用能与水混 溶的有机溶媒（如低级脂肪醇、乙醚） 或与水的混合物。
环境保护、操作者的安全及费用问题是 选用有机溶媒的限制因素。
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清洁剂的选择
常用的清洁剂可分为： 单组分清洁剂 复方清洁剂
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GMP对设备清洁及验证的要求
第四十九条 药品生产车间、工序、岗 位均应按生产和空气洁净度级别的要求 制定厂房、设备、容器等清洁规程，内 容应包括：清洁方法、程序、间隔时间， 使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清 洁方法和存放地点。
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GMP对设备清洁及验证的要求
附录一. 总则 4. 药品生产过程的验证内容必须包括： (1)空气净化系统 (2) 工艺用水系统 (3) 生产工艺及其变更 (4) 设备清洗 (5) 主要原辅材料变更 无菌药品生产过程的验证内容还应增加： (1) 灭菌设备 (2) 药液滤过及灌封(分装)系统
设备清洁与清洁验证
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内容摘要
GMP对设备清洁及验证的要求 设备清洁的目的 设备清洁工作现状 污染物的来源 清洁作用机理 清洗介质的选择 清洁剂的选择 设备清洁方法 清洁工作的发展趋势
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内容摘要
设备清洁验证的时机 清洁验证的检测对象 清洁验证产品与设备分组 残余物限度的确定 分析方法的选择 取样方法的选择
与设备有关的污染：
密封垫、包材、镀层脱落物、金属屑都可能 产生污染。维修保养中产生的污染物也应考 虑。
残留的冲洗水
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清洁作用的机理
去除设备表面残余物的方法有多种，其 作用机理可概括为：
机械作用 溶解 去污 化学反应。
清洁程序的每一步骤都有可能包括这四 种机理中的一种或多种。
近年来，由于重大污染事故的发生，人 们越来越重视厂房及设备的清洁工作。
随着分析技术的日益发展，清洁验证工 作也已逐步展开，并日益深入。
FDA对制药厂商的检查也包括了清洁验证 的内容，1993年还专门制订了《清洁验 证检查指南》。
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污染物的来源
原料（活性成分）：
Fra Baidu bibliotek
这是在设备清洁及清洁验证中需优先考虑的残余物， 因为这些原料有药理活性，若污染下一品种将会带 来严重的后果。
活性成分的降解产物：
可能在加工过程中产生，也可能在与清洁剂接触的 过程中产生。活性成分降解后，可能仍有药理作用， 或毒副反应增加。
辅料：
辅料中应重点考虑的是色素及矫味剂，但有其它辅
料残存也可能造成污染事故，如淀粉对碘制剂。辅
料的降解产物也不容忽视。
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污染物的来源
清洁剂：
清洁剂残存,并在设备清洁及清洁验证时也应重点 考虑是否有确定残存限量。若使用复方清洁剂，还 应考虑验证时选哪一成分作参照。
酶可催化某些化学反应，促进大分子的降解，如蛋 白酶可使蛋白质降解成小分子成分，使其更易溶解。
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清洗介质的选择
设备清洁常用的清洗介质有水和（非水） 有机溶媒。
设备表面的残余物可溶于水时应选择水 作冲洗介质，最终的冲洗应用纯化水或 注射用水。
用水做清洗介质的优点是无毒、无残留 物，但对不锈钢表面可能有不良的影响， 如生锈或腐蚀。
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清洁剂的选择
单组分清洁剂：
单组分清洁剂是指仅用一种溶媒或一种助洁 剂的水溶液。
当使用单组分清洁剂可以达到设备的清洁要 求时，应尽量选用，这样可以简化验证过程。
酸、碱：调节清洗液的pH值，如NaOH、KOH、 磷酸、柠檬酸、乙醇酸。
螯合剂：与金属离子形成络合物，增加金属 离子的溶解度。
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清洁作用的机理
去污： 使用表面活性剂，通过增溶、润湿、乳 化、分散等作用将残余物从设备表面去 除。
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清洁作用的机理
化学反应：
通过氧化、水解或酶催化等反应将大分子分解成小 分子，使其更易去除。
常用的氧化剂有次氯酸钠、过氧化氢、过碳酸钠、 臭氧等。
用酸或碱溶液可将酯、酰胺、醚等水解成有机酸盐 和醇，使其更易溶解。
微生物污染：
应重点考虑的是大肠杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄 球菌等致病菌。其它细菌若大量存在也应重视。口 服制剂的微生物污染也越来越受到重视。
热原污染：
目前仅无菌产品考虑热原的污染问题。
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污染物的来源
微粒污染：
微粒污染可能使成品中存在斑、点、块、纤维等外 观问题，在设备清洁时应考虑去除，但清洁验证时 常忽略这一问题。
消毒剂：
在设备或设备附近使用消毒剂时，应考虑可能对设 备造成的污染。
润滑剂：
许多制药设备（如压片机、搅拌机等）都使用润滑 油，最好使用食用级的润滑油，因为它们有泄漏甚 至与药品接触的可能。
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污染物的来源
环境中存在的尘埃：
在空气中悬浮的尘埃中，有可能含有各种污 染物，有时甚至是活性成分。
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设备清洁的目的
设备清洁的目的是防止发生可能 改变药品质量、使其安全性、均一 性、浓度、纯度达不到规定的要求 的事故或污染。
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清洁验证的必要性
符合GMP要求 降低药物交叉污染及微生物污染的风险 保证用药安全 延长系统或设备的使用寿命 提高企业经济效益
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设备清洁工作现状