8-肿瘤病因学

Peyton Rous 1966 Nobel Prize
Figure 3.1 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007) 1966 Nobel Prize in Medicine and Physiology
Rous’s protocol for inducing sarcomas in chickens
2. 非允许性感染(non-permissive infection)： – 病毒基因组整合到细胞的 DNA中，使细胞发生转化。
致瘤性DNA病毒SV40感染过程
Oncogene (2005) 24, 7729–7745
致瘤性DNA病毒的共同特点：
1、病毒的致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶 段，相关的癌基因多整合至宿主细胞DNA上。
Figure 3.2 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
Figure 3.7a The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
Figure 3.7b The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
核酸整合，不能产生完整病毒
细胞感染病毒后的变化
1、病毒繁殖：
引起细胞裂解死亡，导致损害性疾病，多为急性；
2、整合：
病毒核酸整合于细胞核酸中，使细胞发生遗传性改变，即转化，导致 增生性疾病，发生肿瘤；
3、附加体：
病毒核酸不整合到细胞核酸中，以附加体形式存在，可诱发肿瘤。
转化细胞的特点
1、形态与行为的改变：
Figure 3.7b The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
软琼脂生长(集落形成)
Figure 3.12 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
2、细胞表面结构变化：
糖运送加快，透明质酸成分增加，失去胞浆微
炎症小体（inflammasome）
细胞焦亡（pyroptosis）
细胞焦亡（pyroptosis）
邵峰 教授 NIBS
如何诱导肿瘤细胞 发生pyroptosis ？
肿瘤病毒
• 凡能在人或动物引起肿瘤或在体外 能使细胞恶性转化的病毒都称为致 瘤性病毒。
与病毒感染相关的肿瘤特征：
1、人群的感染率总是高于相关肿瘤的发生率； 2、肿瘤的发生通常在感染许多年后出现。
长时间的潜伏提示病毒感染细胞后需要多个基因变 化才能产生疾病表型;
3、大约与20％的人类肿瘤相关。
致瘤病毒与人类肿瘤
1908年 Ellerman和Bang用鸡白血病的无细胞滤 液感染鸡，鸡可发生白血病
1911年 Rous用可过滤因子成功地诱发了鸡的肉瘤
1947年 Claude等观察到病毒颗粒, 命名为Rous肉 瘤病毒
1、诱发肿瘤：
– 在实验条件下，有的致瘤病毒能在同一动物 引起多种肿瘤，如多瘤病毒可使小鼠产生23 种不同部位和不同组织类型的肿瘤；
– 有的致瘤病毒可使多种动物发生肿瘤，如鸡 肉瘤病毒不仅诱发禽类的肿瘤，也可诱发哺 乳动物发生肿瘤。
致瘤病毒的特征 (二)
2、传播方式:
– 致瘤病毒可以在动物界以潜伏状态广泛存在 ，通过直接接触感染或通过胎盘、乳汁感染 子代。
/lecture/retro.htm
致瘤性DNA病毒的基本特性
DNA病毒感染宿主细胞后,根据病毒能否复制分为:
1. 允许性感染 (permissive infection )： – 病毒产生转化蛋白，在核内形成病毒颗粒，细胞裂解，释放 新的病毒颗粒，所以又称裂解性感染。
HHV4(EBV), HHV8 • 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)
人乳头瘤病毒 （human papillomavirus, HPV)
/h54329877.htm
乙型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV)
丝状物，出现胚胎抗原或病毒相关抗原等； 3、非表面性的生化改变：
如释放蛋白酶类，胚胎基因再行活化，激素产 生异常等。 4、若真正发生肿瘤原性转化，接种到适合的动物 宿主可形成肿瘤。
2、DNA病毒编码的蛋白质主要为核蛋白，直接调节细 胞周期，并与抑癌基因相互作用
– 例如腺病毒编码E1A、E1B转化蛋白 – 乳多空病毒SV40编码的T抗原 – HPV16和HPV18编码的E6、E7转化蛋白
这些蛋白均可与重要的抑癌基因Rb、p53相互作用，使细胞周 期发生紊乱。
腺病毒编码E1A转化蛋白
肿瘤病因学
（病毒与肿瘤基因调控）
2017年9月 陈帅
中山大学肿瘤防治中心
西方国家肿瘤发病率趋于平稳 我国持续源自升2012年中国肿瘤登记年报
恶性肿瘤是危害国民健康的第一号杀手
中国2012年居民死因比例分析
呼吸系统 11%
其它 20%
脑血管病 20%
心脏病 21%
恶性肿瘤 28%
每年新发病例约312万 死亡病人约270万
使得相关肿瘤的预防成为可能
Making Cancer Preventable
201？
EBV与鼻咽癌 HPV与食管癌
2008
HPV与宫颈癌（诺贝尔奖）
2005 幽门螺旋杆菌与胃癌（诺贝尔奖）
Zur Hausen
Warren Marshall
1976 HBV与肝癌（诺贝尔奖）
Blumberg
8
病毒的定义
– 病毒诱发肿瘤与很多因素有关，如宿主的遗 传特征、性别、内分泌状况、免疫状态、年 龄以及病毒的致癌强度等等。
致瘤病毒的特征 (三)
3、细胞转化：
– 致瘤病毒在体外能使正常细胞转化 – 转化细胞的特征与体内肿瘤细胞相似。 – 致瘤病毒在细胞内存在的形式：
（1）完整病毒 （2）仅有核酸，不能合成病毒外壳 （3）仅有核酸，或部分核酸片段与细胞
/frames/virus-2-frame.html
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过滤
汁
汁
液
液
病毒的基本特点
1、体积微小，以nm计算，能通过细菌滤器，用电镜观察；
• Torque Teno virus（TTV）是1997年从输血后非甲-戊型肝炎病 人中分离到的新病毒，又因TTV与输血传播病毒(Transfusion transmitted virus，TTV)巧合，因此被许多科学家亦称为输血传 播病毒。
2010 EBV Meeting
致瘤病毒的特征 (一)
a. 梭形细胞圆化、增大、母细胞化； b. 对附着体的粘着力减弱，细胞相互间的走向失去正常
规律性，失去接触抑制(contact inhibition)，细胞重叠 生长，可以悬浮生长，软琼脂生长(集落形成)，微肿 瘤样的细胞灶斑； c. 生长时减少对血清成分的需要，糖原酵解获得能量。
正常细胞
转化细胞
• 病毒是一种非常小的感染性细胞内(分子)专性 寄生物，其基因组只包含一类核酸(DNA或 RNA)；
• 子代病毒颗粒是由宿主细胞新合成的物质装配 形成的；
• 在感染周期中产生的子代病毒颗粒是病毒的基 因组侵入下一宿主细胞或生物体的载体。
WHAT ARE VIRIONS?
Virus particles INERT CARRIERS of the genome ASSEMBLED inside cells Do not GROW, and do not form by DIVISION "spacecraft" : taking viral genomes from cell to cell, and protecting the genome in inhospitable environments
/ask/ask359 u
HPV编码的E6、E7转化蛋白
/ask/ask359
（二）致瘤性RNA病毒
致瘤性RNA病毒主要包括白血病增生型病毒和肉瘤病毒。
新型病毒：Torque Teno virus (TTV) 圆环病毒科指环病毒属
遗传因素 结肠癌
感染相关肿瘤占所有肿瘤病例的18.6%
（全球范围内） 恶性肿瘤主要的感染因素
Parkin et al. Globa6l Cancer Stastics, 2002.
感染相关肿瘤占发展中国家病例的23% 尤其在我国发病率高
资料来源：2013年中国恶性肿瘤死亡抽样回顾调查
感染性肿瘤研究的重大突破
2、非细胞结构：无包膜病毒仅由一种核酸和一个蛋白质外壳 组成；
3、基因组：RNA或DNA;
4、严格细胞内寄生；
5、以复制方式繁殖；
包膜
6、对抗生素不敏感。
子粒
核心 核 衣
衣壳 壳
包膜
壳粒
吸附
穿入
脱壳 核酸游离
成熟
释放
装配 晚期蛋白
早期蛋白
DNA复制
病毒的增殖过程
细胞对微生物的识别与应答
Cell. 1996;86(6):973-83.
目前已知肿瘤相关病毒及其引起的肿瘤
Virus HTLV-I HTLV-II HBV、HCV HHV-8 EBV EBV EBV EBV HPV
Malignancy Adult T-cell leukemia/Lymphoma Hairy cell leukemia Liver Cancer Kaposi’s sarcoma Lymphoproliferative disorders Nasopharyngeal carcinoma Burkitt’s lymphoma Gastric carcinoma Cervical、Head and neck cancer
2012年中国卫生统计年鉴
中国肿瘤的整体治疗效果与美国存在差距
2
美国死亡率
1.5
中国死亡率
1
0.5
0
死亡率=死亡人数/发病人数
GLOBOCAN 2008
肿瘤病因
化学致癌因素 苯－白血病 联苯胺－膀胱肿瘤
物理致癌因素 电磁辐射－脑肿瘤，甲状腺肿瘤
生物致癌因素 细菌 如幽门螺杆菌－胃癌 病毒 如HPV-宫颈癌 霉菌 如黄曲霉菌－肝癌
RIG-I-like Receptors (RLRs)
IPS-1 / VISA / MAVS / Cardif
舒红兵 教授
DNA sensors
cGAS-STING pathway Prof. Zhijian (James) Chen
意想不到的模式识别受体
炎症小体（inflammasome）
螺旋对称型
20面体对称型
复合对称型
病毒的发现
• 1884 C. Chamberland 过滤消毒方法(去 除细菌)
• 1892 D. IWANOWSKI 过滤患有烟草花叶 病的植物，发现经过除菌的溶液能使新的宿 主致病
• 1898 Beijerinck M 命名为烟草花叶病毒 （ TOBACCO MOSAIC VIRUS）
根据肿瘤病毒基因组核酸的不同 可以分为两大类：
1. DNA肿瘤病毒 2. RNA肿瘤病毒
（一）主要致瘤性DNA病毒
• 人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV) • 多瘤病毒 (polyomavirus) • 人类疱疹病毒（human herpesvirus, HHV)：
Toll Toll-like Receptors (TLRs)
Toll-like Receptors (TLRs)
模式识别受体： Pattern Recognition Receptor (PRR)
全部由胚系基因编码 组成性地表达 引起快速应答 能够识别各种病原体
病原体相关分子模式: Pathogen-Associated Molecular Pattern (PAMP)
Figure 3.8 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
Rous肉瘤病毒是第一个被证实的致瘤病毒
• 致瘤病毒与宿主细胞相互关系的研究 • 逆转录酶的发现 • 第一个癌基因(src基因）在病毒基因中的定位等
都是在这一系统中研究获得的具有重要意义的结果