8-肿瘤病因学
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a. 梭形细胞圆化、增大、母细胞化； b. 对附着体的粘着力减弱，细胞相互间的走向失去正常
规律性，失去接触抑制(contact inhibition)，细胞重叠 生长，可以悬浮生长，软琼脂生长(集落形成)，微肿 瘤样的细胞灶斑； c. 生长时减少对血清成分的需要，糖原酵解获得能量。
正常细胞
转化细胞
使得相关肿瘤的预防成为可能
Making Cancer Preventable
201？
EBV与鼻咽癌 HPV与食管癌
2008
HPV与宫颈癌（诺贝尔奖）
2005 幽门螺旋杆菌与胃癌（诺贝尔奖）
Zur Hausen
Warren Marshall
1976 HBV与肝癌（诺贝尔奖）
Blumberg
8
病毒的定义
http://www.mysteries-megasite.com/frames/virus-2-frame.html
http://www.mysteries-megasite.com/frames/virus-2-frame.html
过滤
汁
汁
液
液
病毒的基本特点
1、体积微小，以nm计算，能通过细菌滤器，用电镜观察；
Figure 3.8 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
Rous肉瘤病毒是第一个被证实的致瘤病毒
• 致瘤病毒与宿主细胞相互关系的研究 • 逆转录酶的发现 • 第一个癌基因(src基因）在病毒基因中的定位等
都是在这一系统中研究获得的具有重要意义的结果
2、非细胞结构：无包膜病毒仅由一种核酸和一个蛋白质外壳 组成；
3、基因组：RNA或DNA;
4、严格细胞内寄生；
5、以复制方式繁殖；
ห้องสมุดไป่ตู้
包膜
6、对抗生素不敏感。
子粒
核心 核 衣
衣壳 壳
包膜
壳粒
吸附
穿入
脱壳 核酸游离
成熟
释放
装配 晚期蛋白
早期蛋白
DNA复制
病毒的增殖过程
细胞对微生物的识别与应答
Cell. 1996;86(6):973-83.
根据肿瘤病毒基因组核酸的不同 可以分为两大类：
1. DNA肿瘤病毒 2. RNA肿瘤病毒
（一）主要致瘤性DNA病毒
• 人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV) • 多瘤病毒 (polyomavirus) • 人类疱疹病毒（human herpesvirus, HHV)：
1、诱发肿瘤：
– 在实验条件下，有的致瘤病毒能在同一动物 引起多种肿瘤，如多瘤病毒可使小鼠产生23 种不同部位和不同组织类型的肿瘤；
– 有的致瘤病毒可使多种动物发生肿瘤，如鸡 肉瘤病毒不仅诱发禽类的肿瘤，也可诱发哺 乳动物发生肿瘤。
致瘤病毒的特征 (二)
2、传播方式:
– 致瘤病毒可以在动物界以潜伏状态广泛存在 ，通过直接接触感染或通过胎盘、乳汁感染 子代。
• Torque Teno virus（TTV）是1997年从输血后非甲-戊型肝炎病 人中分离到的新病毒，又因TTV与输血传播病毒(Transfusion transmitted virus，TTV)巧合，因此被许多科学家亦称为输血传 播病毒。
2010 EBV Meeting
致瘤病毒的特征 (一)
HHV4(EBV), HHV8 • 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)
人乳头瘤病毒 （human papillomavirus, HPV)
http://baike.sogou.com/h54329877.htm
乙型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV)
http://genetics.thetech.org/ask/ask359 greatcourse.cnu
HPV编码的E6、E7转化蛋白
http://genetics.thetech.org/ask/ask359
（二）致瘤性RNA病毒
致瘤性RNA病毒主要包括白血病增生型病毒和肉瘤病毒。
新型病毒：Torque Teno virus (TTV) 圆环病毒科指环病毒属
Figure 3.2 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
Figure 3.7a The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
Figure 3.7b The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
肿瘤病因学
（病毒与肿瘤基因调控）
2017年9月 陈帅
中山大学肿瘤防治中心
西方国家肿瘤发病率趋于平稳 我国持续上升
2012年中国肿瘤登记年报
恶性肿瘤是危害国民健康的第一号杀手
中国2012年居民死因比例分析
呼吸系统 11%
其它 20%
脑血管病 20%
心脏病 21%
恶性肿瘤 28%
每年新发病例约312万 死亡病人约270万
RIG-I-like Receptors (RLRs)
IPS-1 / VISA / MAVS / Cardif
舒红兵 教授
DNA sensors
cGAS-STING pathway Prof. Zhijian (James) Chen
意想不到的模式识别受体
炎症小体（inflammasome）
Toll Toll-like Receptors (TLRs)
Toll-like Receptors (TLRs)
模式识别受体： Pattern Recognition Receptor (PRR)
全部由胚系基因编码 组成性地表达 引起快速应答 能够识别各种病原体
病原体相关分子模式: Pathogen-Associated Molecular Pattern (PAMP)
炎症小体（inflammasome）
细胞焦亡（pyroptosis）
细胞焦亡（pyroptosis）
邵峰 教授 NIBS
如何诱导肿瘤细胞 发生pyroptosis ？
肿瘤病毒
• 凡能在人或动物引起肿瘤或在体外 能使细胞恶性转化的病毒都称为致 瘤性病毒。
与病毒感染相关的肿瘤特征：
1、人群的感染率总是高于相关肿瘤的发生率； 2、肿瘤的发生通常在感染许多年后出现。
2、DNA病毒编码的蛋白质主要为核蛋白，直接调节细 胞周期，并与抑癌基因相互作用
– 例如腺病毒编码E1A、E1B转化蛋白 – 乳多空病毒SV40编码的T抗原 – HPV16和HPV18编码的E6、E7转化蛋白
这些蛋白均可与重要的抑癌基因Rb、p53相互作用，使细胞周 期发生紊乱。
腺病毒编码E1A转化蛋白
丝状物，出现胚胎抗原或病毒相关抗原等； 3、非表面性的生化改变：
如释放蛋白酶类，胚胎基因再行活化，激素产 生异常等。 4、若真正发生肿瘤原性转化，接种到适合的动物 宿主可形成肿瘤。
遗传因素 结肠癌
感染相关肿瘤占所有肿瘤病例的18.6%
（全球范围内） 恶性肿瘤主要的感染因素
Parkin et al. Globa6l Cancer Stastics, 2002.
感染相关肿瘤占发展中国家病例的23% 尤其在我国发病率高
资料来源：2013年中国恶性肿瘤死亡抽样回顾调查
感染性肿瘤研究的重大突破
核酸整合，不能产生完整病毒
细胞感染病毒后的变化
1、病毒繁殖：
引起细胞裂解死亡，导致损害性疾病，多为急性；
2、整合：
病毒核酸整合于细胞核酸中，使细胞发生遗传性改变，即转化，导致 增生性疾病，发生肿瘤；
3、附加体：
病毒核酸不整合到细胞核酸中，以附加体形式存在，可诱发肿瘤。
转化细胞的特点
1、形态与行为的改变：
– 病毒诱发肿瘤与很多因素有关，如宿主的遗 传特征、性别、内分泌状况、免疫状态、年 龄以及病毒的致癌强度等等。
致瘤病毒的特征 (三)
3、细胞转化：
– 致瘤病毒在体外能使正常细胞转化 – 转化细胞的特征与体内肿瘤细胞相似。 – 致瘤病毒在细胞内存在的形式：
（1）完整病毒 （2）仅有核酸，不能合成病毒外壳 （3）仅有核酸，或部分核酸片段与细胞
http://pathmicro.med.sc.edu/lecture/retro.htm
致瘤性DNA病毒的基本特性
DNA病毒感染宿主细胞后,根据病毒能否复制分为:
1. 允许性感染 (permissive infection )： – 病毒产生转化蛋白，在核内形成病毒颗粒，细胞裂解，释放 新的病毒颗粒，所以又称裂解性感染。
目前已知肿瘤相关病毒及其引起的肿瘤
Virus HTLV-I HTLV-II HBV、HCV HHV-8 EBV EBV EBV EBV HPV
Malignancy Adult T-cell leukemia/Lymphoma Hairy cell leukemia Liver Cancer Kaposi’s sarcoma Lymphoproliferative disorders Nasopharyngeal carcinoma Burkitt’s lymphoma Gastric carcinoma Cervical、Head and neck cancer
Figure 3.7b The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
软琼脂生长(集落形成)
Figure 3.12 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
2、细胞表面结构变化：
糖运送加快，透明质酸成分增加，失去胞浆微
2. 非允许性感染(non-permissive infection)： – 病毒基因组整合到细胞的 DNA中，使细胞发生转化。
致瘤性DNA病毒SV40感染过程
Oncogene (2005) 24, 7729–7745
致瘤性DNA病毒的共同特点：
1、病毒的致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶 段，相关的癌基因多整合至宿主细胞DNA上。
螺旋对称型
20面体对称型
复合对称型
病毒的发现
• 1884 C. Chamberland 过滤消毒方法(去 除细菌)
• 1892 D. IWANOWSKI 过滤患有烟草花叶 病的植物，发现经过除菌的溶液能使新的宿 主致病
• 1898 Beijerinck M 命名为烟草花叶病毒 （ TOBACCO MOSAIC VIRUS）
2012年中国卫生统计年鉴
中国肿瘤的整体治疗效果与美国存在差距
2
美国死亡率
1.5
中国死亡率
1
0.5
0
死亡率=死亡人数/发病人数
GLOBOCAN 2008
肿瘤病因
化学致癌因素 苯－白血病 联苯胺－膀胱肿瘤
物理致癌因素 电磁辐射－脑肿瘤，甲状腺肿瘤
生物致癌因素 细菌 如幽门螺杆菌－胃癌 病毒 如HPV-宫颈癌 霉菌 如黄曲霉菌－肝癌
长时间的潜伏提示病毒感染细胞后需要多个基因变 化才能产生疾病表型;
3、大约与20％的人类肿瘤相关。
致瘤病毒与人类肿瘤
1908年 Ellerman和Bang用鸡白血病的无细胞滤 液感染鸡，鸡可发生白血病
1911年 Rous用可过滤因子成功地诱发了鸡的肉瘤
1947年 Claude等观察到病毒颗粒, 命名为Rous肉 瘤病毒
• 病毒是一种非常小的感染性细胞内(分子)专性 寄生物，其基因组只包含一类核酸(DNA或 RNA)；
• 子代病毒颗粒是由宿主细胞新合成的物质装配 形成的；
• 在感染周期中产生的子代病毒颗粒是病毒的基 因组侵入下一宿主细胞或生物体的载体。
WHAT ARE VIRIONS?
Virus particles INERT CARRIERS of the genome ASSEMBLED inside cells Do not GROW, and do not form by DIVISION "spacecraft" : taking viral genomes from cell to cell, and protecting the genome in inhospitable environments
Peyton Rous 1966 Nobel Prize
Figure 3.1 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007) 1966 Nobel Prize in Medicine and Physiology
Rous’s protocol for inducing sarcomas in chickens
规律性，失去接触抑制(contact inhibition)，细胞重叠 生长，可以悬浮生长，软琼脂生长(集落形成)，微肿 瘤样的细胞灶斑； c. 生长时减少对血清成分的需要，糖原酵解获得能量。
正常细胞
转化细胞
使得相关肿瘤的预防成为可能
Making Cancer Preventable
201？
EBV与鼻咽癌 HPV与食管癌
2008
HPV与宫颈癌（诺贝尔奖）
2005 幽门螺旋杆菌与胃癌（诺贝尔奖）
Zur Hausen
Warren Marshall
1976 HBV与肝癌（诺贝尔奖）
Blumberg
8
病毒的定义
http://www.mysteries-megasite.com/frames/virus-2-frame.html
http://www.mysteries-megasite.com/frames/virus-2-frame.html
过滤
汁
汁
液
液
病毒的基本特点
1、体积微小，以nm计算，能通过细菌滤器，用电镜观察；
Figure 3.8 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
Rous肉瘤病毒是第一个被证实的致瘤病毒
• 致瘤病毒与宿主细胞相互关系的研究 • 逆转录酶的发现 • 第一个癌基因(src基因）在病毒基因中的定位等
都是在这一系统中研究获得的具有重要意义的结果
2、非细胞结构：无包膜病毒仅由一种核酸和一个蛋白质外壳 组成；
3、基因组：RNA或DNA;
4、严格细胞内寄生；
5、以复制方式繁殖；
ห้องสมุดไป่ตู้
包膜
6、对抗生素不敏感。
子粒
核心 核 衣
衣壳 壳
包膜
壳粒
吸附
穿入
脱壳 核酸游离
成熟
释放
装配 晚期蛋白
早期蛋白
DNA复制
病毒的增殖过程
细胞对微生物的识别与应答
Cell. 1996;86(6):973-83.
根据肿瘤病毒基因组核酸的不同 可以分为两大类：
1. DNA肿瘤病毒 2. RNA肿瘤病毒
（一）主要致瘤性DNA病毒
• 人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV) • 多瘤病毒 (polyomavirus) • 人类疱疹病毒（human herpesvirus, HHV)：
1、诱发肿瘤：
– 在实验条件下，有的致瘤病毒能在同一动物 引起多种肿瘤，如多瘤病毒可使小鼠产生23 种不同部位和不同组织类型的肿瘤；
– 有的致瘤病毒可使多种动物发生肿瘤，如鸡 肉瘤病毒不仅诱发禽类的肿瘤，也可诱发哺 乳动物发生肿瘤。
致瘤病毒的特征 (二)
2、传播方式:
– 致瘤病毒可以在动物界以潜伏状态广泛存在 ，通过直接接触感染或通过胎盘、乳汁感染 子代。
• Torque Teno virus（TTV）是1997年从输血后非甲-戊型肝炎病 人中分离到的新病毒，又因TTV与输血传播病毒(Transfusion transmitted virus，TTV)巧合，因此被许多科学家亦称为输血传 播病毒。
2010 EBV Meeting
致瘤病毒的特征 (一)
HHV4(EBV), HHV8 • 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)
人乳头瘤病毒 （human papillomavirus, HPV)
http://baike.sogou.com/h54329877.htm
乙型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV)
http://genetics.thetech.org/ask/ask359 greatcourse.cnu
HPV编码的E6、E7转化蛋白
http://genetics.thetech.org/ask/ask359
（二）致瘤性RNA病毒
致瘤性RNA病毒主要包括白血病增生型病毒和肉瘤病毒。
新型病毒：Torque Teno virus (TTV) 圆环病毒科指环病毒属
Figure 3.2 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
Figure 3.7a The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
Figure 3.7b The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
肿瘤病因学
（病毒与肿瘤基因调控）
2017年9月 陈帅
中山大学肿瘤防治中心
西方国家肿瘤发病率趋于平稳 我国持续上升
2012年中国肿瘤登记年报
恶性肿瘤是危害国民健康的第一号杀手
中国2012年居民死因比例分析
呼吸系统 11%
其它 20%
脑血管病 20%
心脏病 21%
恶性肿瘤 28%
每年新发病例约312万 死亡病人约270万
RIG-I-like Receptors (RLRs)
IPS-1 / VISA / MAVS / Cardif
舒红兵 教授
DNA sensors
cGAS-STING pathway Prof. Zhijian (James) Chen
意想不到的模式识别受体
炎症小体（inflammasome）
Toll Toll-like Receptors (TLRs)
Toll-like Receptors (TLRs)
模式识别受体： Pattern Recognition Receptor (PRR)
全部由胚系基因编码 组成性地表达 引起快速应答 能够识别各种病原体
病原体相关分子模式: Pathogen-Associated Molecular Pattern (PAMP)
炎症小体（inflammasome）
细胞焦亡（pyroptosis）
细胞焦亡（pyroptosis）
邵峰 教授 NIBS
如何诱导肿瘤细胞 发生pyroptosis ？
肿瘤病毒
• 凡能在人或动物引起肿瘤或在体外 能使细胞恶性转化的病毒都称为致 瘤性病毒。
与病毒感染相关的肿瘤特征：
1、人群的感染率总是高于相关肿瘤的发生率； 2、肿瘤的发生通常在感染许多年后出现。
2、DNA病毒编码的蛋白质主要为核蛋白，直接调节细 胞周期，并与抑癌基因相互作用
– 例如腺病毒编码E1A、E1B转化蛋白 – 乳多空病毒SV40编码的T抗原 – HPV16和HPV18编码的E6、E7转化蛋白
这些蛋白均可与重要的抑癌基因Rb、p53相互作用，使细胞周 期发生紊乱。
腺病毒编码E1A转化蛋白
丝状物，出现胚胎抗原或病毒相关抗原等； 3、非表面性的生化改变：
如释放蛋白酶类，胚胎基因再行活化，激素产 生异常等。 4、若真正发生肿瘤原性转化，接种到适合的动物 宿主可形成肿瘤。
遗传因素 结肠癌
感染相关肿瘤占所有肿瘤病例的18.6%
（全球范围内） 恶性肿瘤主要的感染因素
Parkin et al. Globa6l Cancer Stastics, 2002.
感染相关肿瘤占发展中国家病例的23% 尤其在我国发病率高
资料来源：2013年中国恶性肿瘤死亡抽样回顾调查
感染性肿瘤研究的重大突破
核酸整合，不能产生完整病毒
细胞感染病毒后的变化
1、病毒繁殖：
引起细胞裂解死亡，导致损害性疾病，多为急性；
2、整合：
病毒核酸整合于细胞核酸中，使细胞发生遗传性改变，即转化，导致 增生性疾病，发生肿瘤；
3、附加体：
病毒核酸不整合到细胞核酸中，以附加体形式存在，可诱发肿瘤。
转化细胞的特点
1、形态与行为的改变：
– 病毒诱发肿瘤与很多因素有关，如宿主的遗 传特征、性别、内分泌状况、免疫状态、年 龄以及病毒的致癌强度等等。
致瘤病毒的特征 (三)
3、细胞转化：
– 致瘤病毒在体外能使正常细胞转化 – 转化细胞的特征与体内肿瘤细胞相似。 – 致瘤病毒在细胞内存在的形式：
（1）完整病毒 （2）仅有核酸，不能合成病毒外壳 （3）仅有核酸，或部分核酸片段与细胞
http://pathmicro.med.sc.edu/lecture/retro.htm
致瘤性DNA病毒的基本特性
DNA病毒感染宿主细胞后,根据病毒能否复制分为:
1. 允许性感染 (permissive infection )： – 病毒产生转化蛋白，在核内形成病毒颗粒，细胞裂解，释放 新的病毒颗粒，所以又称裂解性感染。
目前已知肿瘤相关病毒及其引起的肿瘤
Virus HTLV-I HTLV-II HBV、HCV HHV-8 EBV EBV EBV EBV HPV
Malignancy Adult T-cell leukemia/Lymphoma Hairy cell leukemia Liver Cancer Kaposi’s sarcoma Lymphoproliferative disorders Nasopharyngeal carcinoma Burkitt’s lymphoma Gastric carcinoma Cervical、Head and neck cancer
Figure 3.7b The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
软琼脂生长(集落形成)
Figure 3.12 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
2、细胞表面结构变化：
糖运送加快，透明质酸成分增加，失去胞浆微
2. 非允许性感染(non-permissive infection)： – 病毒基因组整合到细胞的 DNA中，使细胞发生转化。
致瘤性DNA病毒SV40感染过程
Oncogene (2005) 24, 7729–7745
致瘤性DNA病毒的共同特点：
1、病毒的致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶 段，相关的癌基因多整合至宿主细胞DNA上。
螺旋对称型
20面体对称型
复合对称型
病毒的发现
• 1884 C. Chamberland 过滤消毒方法(去 除细菌)
• 1892 D. IWANOWSKI 过滤患有烟草花叶 病的植物，发现经过除菌的溶液能使新的宿 主致病
• 1898 Beijerinck M 命名为烟草花叶病毒 （ TOBACCO MOSAIC VIRUS）
2012年中国卫生统计年鉴
中国肿瘤的整体治疗效果与美国存在差距
2
美国死亡率
1.5
中国死亡率
1
0.5
0
死亡率=死亡人数/发病人数
GLOBOCAN 2008
肿瘤病因
化学致癌因素 苯－白血病 联苯胺－膀胱肿瘤
物理致癌因素 电磁辐射－脑肿瘤，甲状腺肿瘤
生物致癌因素 细菌 如幽门螺杆菌－胃癌 病毒 如HPV-宫颈癌 霉菌 如黄曲霉菌－肝癌
长时间的潜伏提示病毒感染细胞后需要多个基因变 化才能产生疾病表型;
3、大约与20％的人类肿瘤相关。
致瘤病毒与人类肿瘤
1908年 Ellerman和Bang用鸡白血病的无细胞滤 液感染鸡，鸡可发生白血病
1911年 Rous用可过滤因子成功地诱发了鸡的肉瘤
1947年 Claude等观察到病毒颗粒, 命名为Rous肉 瘤病毒
• 病毒是一种非常小的感染性细胞内(分子)专性 寄生物，其基因组只包含一类核酸(DNA或 RNA)；
• 子代病毒颗粒是由宿主细胞新合成的物质装配 形成的；
• 在感染周期中产生的子代病毒颗粒是病毒的基 因组侵入下一宿主细胞或生物体的载体。
WHAT ARE VIRIONS?
Virus particles INERT CARRIERS of the genome ASSEMBLED inside cells Do not GROW, and do not form by DIVISION "spacecraft" : taking viral genomes from cell to cell, and protecting the genome in inhospitable environments
Peyton Rous 1966 Nobel Prize
Figure 3.1 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007) 1966 Nobel Prize in Medicine and Physiology
Rous’s protocol for inducing sarcomas in chickens