生物制品稳定性研究技术指导原则(试行)
生物制品稳定性研究技术指导原则(试行)
附件生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）一、前言稳定性研究是贯穿于整个药品研发阶段和支持药品上市及上市后研究的重要内容,是产品有效期设定的依据，可以用于对产品生产工艺、制剂处方、包装材料选择合理性的判断，同时也是产品质量标准制订的基础。
为规范生物制品稳定性研究，制定本技术指导原则。
本技术指导原则适用于生物制品的原液、成品或中间产物等的稳定性研究设计、结果的分析等。
对于一些特殊品种，如基因治疗和细胞治疗类产品等，还应根据产品的特点开展相应的研究。
生物制品稳定性研究与评价应当遵循本指导原则，并应符合国家药品管理相关规定的要求。
二、研究内容开展稳定性研究之前，需建立稳定性研究的整体计划或方案，包括研究样品、研究条件、研究项目、研究时间、运输研究、研究结果分析等方面。
生物制品稳定性研究一般包括实际贮存条件下的实时稳定性研究（长期稳定性研究）、加速稳定性研究和强制条件试验研究。
长期稳定性研究可以作为设定产品保存条件和有效期的主要依据。
加速和强制条件试验可以用于了解产品在短期偏离保存条件和极端情况下产品的稳定性情况，为有效期和保存条件的确定提供支持性数据。
稳定性研究过程中采用的检测方法应经过验证，检测过程需合理设计，应尽量避免人员、方法或时间等因素引入的试验误差。
长期稳定性研究采用方法应与产品放行检测用方法相一致；中间产物或原液及成品加速、强制条件试验检测用方法应根据研究目的和样品的特点采用合理、敏感的方法。
稳定性研究设计时还应考虑各个环节样品贮存的累积保存时间对最终产品稳定性的影响。
（一）样品研究样品通常包括原液、成品及产品自带的稀释液或重悬液，对因不能连续操作而需保存一定时间的中间产物也应进行相应的稳定性研究。
稳定性研究的样品批次数量应至少为三批。
各个阶段稳定性研究样品的生产工艺与质量应一致（即具有代表性），批量应至少满足稳定性研究的需要。
研究用成品应来自不同批次原液。
成品稳定性研究应采用与实际贮存相同的包装容器与密闭系统；原液或中间产物稳定性研究可以采用与实际应用相同的材质或材料的容器和密封系统。
生物制品稳定性研究技术指导原则(试行)
生物制品稳定性研究技术指导原则(试行)附件生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）一、前言稳定性研究是贯穿于整个药品研发阶段和支持药品上市及上市后研究的重要内容,是产品有效期设定的依据，可以用于对产品生产工艺、制剂处方、包装材料选择合理性的判断，同时也是产品质量标准制订的基础。
为规范生物制品稳定性研究，制定本技术指导原则。
本技术指导原则适用于生物制品的原液、成品或中间产物等的稳定性研究设计、结果的分析等。
对于一些特殊品种，如基因治疗和细胞治疗类产品等，还应根据产品的特点开展相应的研究。
生物制品稳定性研究与评价应当遵循本指导原则，并应符合国家药品管理相关规定的要求。
二、研究内容开展稳定性研究之前，需建立稳定性研究的整体计划或方案，包括研究样品、研究条件、研究项目、研究时间、运输研究、研究结果分析等方面。
生物制品稳定性研究一般包括实际贮存条件下的实时3．反复冻融对于需冷冻保存的原液、中间产物，应验证其在多次反复冻融条件下产品质量的变化情况。
4．其他光照、振动和氧化等条件的研究应根据产品或样品的贮存条件和研究目的进行设计。
另外，液体制剂在稳定性研究中还应考虑到产品的放置方向，如正立、倒立或水平放置等。
模拟实际使用情况的研究应考虑产品使用、存放的方式和条件，如注射器多次插入与抽出的影响等。
对于一些生物制品，如用于多次使用的、单次给药时间较长的（如静脉滴注）、使用前需要配制的、特殊环境中使用的（如高原低压、海洋高盐雾等环境）、以及存在配制或稀释过程的小容量剂型等特殊使用情况的产品，应开展相应的稳定性研究，以评估实际使用情况下产品的稳定性。
（三）项目考虑到生物制品自身的特点，稳定性研究中应采用多种物理、化学和生物学等试验方法，针对多个研究项目对产品进行全面的分析与检定。
检测项目应包括产品敏感的，且有可能反映产品质量、安全性和/或有效性的考查项目，如生物学活性、纯度和含量等。
根据产品剂型的特点，应考虑设定相关的考察项目，如注射用无菌粉末应考察其水分含量的变化情况；液体剂型应采用适宜的方法考察其装量变化情况等。
《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》征求意见稿及其起草说明
附件3指导原则编号：已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）国家药品监督管理局二O二O年四月目录一、前言 (1)二、基本考量 (2)（一）主体责任和持续合规 (2)（二）变更风险评估和管理 (2)（三）变更可比性研究 (4)（四）关联变更 (7)三、变更分类 (7)四、沟通交流 (8)五、生物制品常见变更类别及技术要求 (8)（一）原料药/原液 (9)（二）制剂 (34)（三）按生物制品管理的体外诊断试剂 (58)六、参考文献 (61)七、名词解释 (63)八、缩写词列表 (65)一、前言本指导原则主要用于指导生物制品上市许可持有人和/或生产企业（以下简称持有人）开展已上市生物制品药学的变更研究。
已上市生物制品药学变更是指已经获得上市许可的生物制品在生产、质控等各个方面发生的变化，是持有人持续优化生产工艺、保持工艺稳定和控制的先进性、保证生物制品质量的重要手段。
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
为指导持有人有针对性地开展已上市生物制品药学变更研究，加强生物制品全生命周期的管理，确保变更后生物制品的安全性、有效性和质量可控性，按《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》和《药品注册管理办法》的规定和要求，特制订本指导原则。
本指导原则旨在从技术角度阐述已上市生物制品药学变更研究的基本思路和关注重点，适用于疫苗、血液制品、生物技术产品和按生物制品管理的体外诊断试剂等。
由于生物制品复杂多样，即使相同变更，不同品种的风险也存在差别，持有人需结合自身产品的特点和变更的实际开展变更研究。
本指导原则仅反映了当前对已上市生物制品药学变更涉及的技术问题的认知水平，持有人应结合具体变更事项，在开展充分的变更研究和风险评估的基础上实施变更。
各项具体研究工作的要求可参见已颁布的生物制品相关技术指导原则。
如果通过其他科学的研究工作所得到的结论亦能证明已上市生物制品药学变更对产品的安全性、有效性和质量可控性不产生不良影响，在有充分依据的基础上，也可不必完全按照本指导原则进行变更研究。
体外诊断试剂的稳定性分析如何去做？
体外诊断试剂的稳定性分析如何去做？稳定性是体外诊断试剂随时间推移保持特性一致性的能力，是试剂必须具有的基本属性，是确保试剂使用过程中有效性的重要指标，也是生产商的职责。
在2014年9月5日，国家食品药品监督管理总局发布了《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（2014年第44号）》，公告的附件3中规定“稳定性研究资料包括至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的实时稳定性研究资料，并应当充分考虑产品在储存、运输和使用过程中的不利条件，进行相应的稳定性研究。
应当详细说明稳定性研究方法的确定依据及具体试验方法、过程”。
上述规定是体外诊断试剂产品注册资料中稳定性研究部分的审评依据，规定了稳定性研究的要求、批次和条件等，但对具体的研究方法及内容并未进行详细规定，现参考《生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）》和美国临床和实验室标准化协会（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）发布的指南性文件EP25-A，介绍体外诊断试剂产品稳定性研究的基本内容及注意事项。
1. 国内体外诊断试剂稳定性研究现状目前大部分企业在研发过程中已开始重视稳定性研究内容，但有些企业在产品注册过程中提交的稳定性研究资料中仍然存在许多问题。
如：①企业将研究重点放在效期稳定性和加速稳定性研究上，忽视了产品开封稳定性、运输稳定性和试剂中所含质控品、校准品稳定性的研究；②企业对产品稳定性考察项目不同，有的企业只考察试剂最后的化学、生物性能是否符合要求，而有的企业则增加了对试剂物理性能的考察，如外观、装量、移行速度等；③效期稳定性研究中，有的企业是研究在规定储存条件下保存至有效期末的产品，有的企业是研究在规定储存条件下保存至有效期后1、2个月乃至半年的产品；④在对产品运输稳定性项目的研究中，相同品种在不同生产企业的研究项目中模拟运输条件差别很大；⑤产品含校准品、质控品的稳定性研究中，有的企业只考察了校准品、质控品的“准确度”项目，而忽视了“均一性”等项目的考察；⑥在制定产品有效期时，大部分企业依据的是产品效期稳定性研究资料，少部分企业依据的是产品加速稳定性研究资料；⑦仅进行了一批产品的稳定性研究工作，未按法规要求进行三批产品的稳定性实验；⑧部分企业因实际生产样品在注册申报时留样时限较短，故采用前期实验室研发过程中的样品代替实际生产样品来考察产品稳定性；⑨稳定性研究实验结果的描述过于笼统，如使用“CV值小于10%”“符合产品技术要求规定”等语句表示，应根据实测结果提供具体检测数据；⑩只提供稳定性考察期末的研究数据，未提供稳定性考察过程中不同时间段的稳定性研究数据；⑪不同企业对同一类产品的有效期要求不一致，如糖化血红蛋白检测类产品的有效期6~36个月不等。
生物制品如何开展稳定性试验
生物制品如何开展稳定性试验我们在购买食品时，都会仔细看“生产日期、存储条件、有效期”等信息，明白假如在食物存储不当或者超过有效期的状况下，我们就不能食用，以免食物中毒或腹泻。
药品更是如此，为了保证药品的有效性和平安性，我们应如何掌握其运输、存储的条件，如何制定其有效期范围？要得到这些答案就需要通过严谨的试验加以验证，这就是我们接下来要说的内容——稳定性试验。
稳定性试验贯穿于产品的全生命周期之中。
在工艺开发阶段，小试产品的稳定性探究可以为后续中试产品的稳定性讨论做预判；在新药注册申报时，需要完成稳定性试验（长期稳定性试验、临床使用稳定性试验、反复冻融稳定性、运输稳定性等），以指导在临床试验阶段试验用药的存储及使用；药品上市后，虽然产品没有发生变化，但每年也必需要做持续稳定性考察。
每个产品都有其独特的工艺，针对不同的产品最好要有与之对应的单个方案。
方案一般包含以下几个方面：样品、考察条件、试验周期、检测项目、检测方法、接受标准等。
方案在起草后，应经过审核、批准后执行。
生物制品稳定性试验一般包括长期稳定性试验、加速稳定性试验、强制试验（也称影响因素试验，属于稳定性试验的探究）。
长期稳定性试验一般是在推举的贮藏条件下进行的，其可以作为制定产品储存条件和有效期的重要依据。
加速稳定性试验一般是在长期与强制试验条件之间进行的，其目的在于评估运输和存储过程中条件的短期偏离对产品的影响（包括生物降解或物理变化等）。
强制试验一般是在更恶劣、更极端的环境下进行，其目的在于评估产品的降解途径、破坏程度，也被用来评价产品杂质（降解产物）分析方法的有效性。
以下分内容进行说明稳定性试验详细包括哪些，应当怎么做。
1、样品在《生物制品稳定性讨论技术指导原则》中，对其就有具体的说明“讨论样品通常包括原液、成品、中间产物及产品自带的稀释液或是重悬液。
凡涉及到不连续操作的生产工艺步骤，其中间产物需要严格的贮存操作的均需要进行相应的稳定性讨论，以证明该贮存操作不会影响到后续工艺产品的质量。
体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)
体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）国家药品监督管理局药品审评中心2022年05月目录一、前言 (1)二、适用范围 (2)三、一般原则 (3)四、风险评估与控制 (6)五、产品设计的一般考虑 (9)1. 病毒载体类产品 (9)2. 核酸类产品 (15)3. 细菌载体类产品 (17)六、生产用物料 (18)1. 起始原材料 (18)2. 其他生产用物料 (25)七、生产工艺 (27)1. 生产工艺开发 (27)2. 生产工艺的确认与验证 (33)八、质量研究与质量标准 (34)1. 质量研究 (34)1.1 鉴别和结构分析 (35)1.2 生物学活性 (37)1.3 纯度、杂质和污染物 (38)1.4 含量 (41)1.5 其他特性分析 (41)1.6 基因编辑技术的相关考虑 (41)2. 质量标准 (43)九、稳定性研究 (45)十、包装及密封容器系统 (47)十一、名词解释 (48)十二、参考文献 (49)一、前言随着基因递送载体和基因编辑等生物技术的快速发展，基因治疗产品的临床应用不断取得新的进展，为难治性疾病提供了新的治疗方案。
基因治疗产品一般通过将外源基因（或基因编辑工具）导入靶细胞或组织，替代、补偿、阻断、修正、增加或敲除特定基因以发挥治疗作用。
按照基因导入人体的方式不同，基因治疗可分为体内（in vivo）基因导入和体外（ex vivo）基因导入两种方式。
体内基因治疗产品将外源基因（或基因编辑工具）通过适当的载体直接导入人体发挥治疗作用，而体外基因治疗产品一般在体外将外源基因（或基因编辑工具）导入细胞，制备成为经基因修饰的细胞或细胞衍生产品，最终经回输以发挥治疗作用。
由于体内和体外基因治疗产品在产品类型、基因载体类型与设计、载体的靶向性需求、起始原材料的管理、产品的纯度、杂质水平的控制、生产模式和质量风险等方面存在一定差异，因此，两类产品在研发和技术要求方面存在一定的差异，有必要进行分类规范。
生物制品稳定性研究技术指导原则(试行)
附件生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）一、前言稳定性研究是贯穿于整个药品研发阶段和支持药品上市及上市后研究的重要内容,是产品有效期设定的依据，可以用于对产品生产工艺、制剂处方、包装材料选择合理性的判断，同时也是产品质量标准制订的基础。
为规范生物制品稳定性研究，制定本技术指导原则。
本技术指导原则适用于生物制品的原液、成品或中间产物等的稳定性研究设计、结果的分析等。
对于一些特殊品种，如基因治疗和细胞治疗类产品等，还应根据产品的特点开展相应的研究。
生物制品稳定性研究与评价应当遵循本指导原则，并应符合国家药品管理相关规定的要求。
二、研究内容开展稳定性研究之前，需建立稳定性研究的整体计划或方案，包括研究样品、研究条件、研究项目、研究时间、运输研究、研究结果分析等方面。
生物制品稳定性研究一般包括实际贮存条件下的实时稳定性研究（长期稳定性研究）、加速稳定性研究和强制条件试验研究。
长期稳定性研究可以作为设定产品保存条件和有效期的主要依据。
加速和强制条件试验可以用于了解产品在短期偏离保存条件和极端情况下产品的稳定性情况，为有效期和保存条件的确定提供支持性数据。
稳定性研究过程中采用的检测方法应经过验证，检测过程需合理设计，应尽量避免人员、方法或时间等因素引入的试验误差。
长期稳定性研究采用方法应与产品放行检测用方法相一致；中间产物或原液及成品加速、强制条件试验检测用方法应根据研究目的和样品的特点采用合理、敏感的方法。
稳定性研究设计时还应考虑各个环节样品贮存的累积保存时间对最终产品稳定性的影响。
（一）样品研究样品通常包括原液、成品及产品自带的稀释液或重悬液，对因不能连续操作而需保存一定时间的中间产物也应进行相应的稳定性研究。
稳定性研究的样品批次数量应至少为三批。
各个阶段稳定性研究样品的生产工艺与质量应一致（即具有代表性），批量应至少满足稳定性研究的需要。
研究用成品应来自不同批次原液。
成品稳定性研究应采用与实际贮存相同的包装容器与密闭系统；原液或中间产物稳定性研究可以采用与实际应用相同的材质或材料的容器和密封系统。
IVD试剂性能评估-稳定性
稳定性是体外诊断试剂随时间推移保持特性一致性的能力，是试剂必须具有的基本属性，是确保试剂使用过程中有效性的重要指标，也是生产商的职责。
在2014年9月5日，国家食品药品监督管理总局发布了《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（2014年第44号）》，公告的附件3中规定“稳定性研究资料包括至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的实时稳定性研究资料，并应当充分考虑产品在储存、运输和使用过程中的不利条件，进行相应的稳定性研究。
应当详细说明稳定性研究方法的确定依据及具体试验方法、过程”。
上述规定是体外诊断试剂产品注册资料中稳定性研究部分的审评依据，规定了稳定性研究的要求、批次和条件等，但对具体的研究方法及内容并未进行详细规定，现参考《生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）》和美国临床和实验室标准化协会（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）发布的指南性文件EP25-A，介绍体外诊断试剂产品稳定性研究的基本内容及注意事项。
1.目前大部分企业在研发过程中已开始重视稳定性研究内容，但有些企业在产品注册过程中提交的稳定性研究资料中仍然存在许多问题。
如：①企业将研究重点放在效期稳定性和加速稳定性研究上，忽视了产品开封稳定性、运输稳定性和试剂中所含质控品、校准品稳定性的研究②企业对产品稳定性考察项目不同，有的企业只考察试剂最后的化学、生物性能是否符合要求，而有的企业则增加了对试剂物理性能的考察，如外观、装量、移行速度等；③效期稳定性研究中，有的企业是研究在规定储存条件下保存至有效期末的产品，有的企业是研究在规定储存条件下保存至有效期后1、2个月乃至半年的产品；④在对产品运输稳定性项目的研究中，相同品种在不同生产企业的研究项目中模拟运输条件差别很大；⑤产品含校准品、质控品的稳定性研究中，有的企业只考察了校准品、质控品的“准确度”项目，而忽视了“均一性”等项目的考察；⑥在制定产品有效期时，大部分企业依据的是产品效期稳定性研究资料，少部分企业依据的是产品加速稳定性研究资料；⑦仅进行了一批产品的稳定性研究工作，未按法规要求进行三批产品的稳定性实验；⑧部分企业因实际生产样品在注册申报时留样时限较短，故采用前期实验室研发过程中的样品代替实际生产样品来考察产品稳定性；⑨稳定性研究实验结果的描述过于笼统，如使用“CV值小于10%”“符合产品技术要求规定”等语句表示，应根据实测结果提供具体检测数据；⑩只提供稳定性考察期末的研究数据，未提供稳定性考察过程中不同时间段的稳定性研究数据；⑪不同企业对同一类产品的有效期要求不一致，如糖化血红蛋白检测类产品的有效期6~36个月不等。
生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）
附件生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）一、前言稳定性研究是贯穿于整个药品研发阶段和支持药品上市及上市后研究的重要内容,是产品有效期设定的依据，可以用于对产品生产工艺、制剂处方、包装材料选择合理性的判断，同时也是产品质量标准制订的基础。
为规范生物制品稳定性研究，制定本技术指导原则。
本技术指导原则适用于生物制品的原液、成品或中间产物等的稳定性研究设计、结果的分析等。
对于一些特殊品种，如基因治疗和细胞治疗类产品等，还应根据产品的特点开展相应的研究。
生物制品稳定性研究与评价应当遵循本指导原则，并应符合国家药品管理相关规定的要求。
二、研究内容开展稳定性研究之前，需建立稳定性研究的整体计划或方案，包括研究样品、研究条件、研究项目、研究时间、运输研究、研究结果分析等方面。
生物制品稳定性研究一般包括实际贮存条件下的实时稳定性研究（长期稳定性研究）、加速稳定性研究和强制条件试验研究。
长期稳定性研究可以作为设定产品保存条件和有效期的主要依据。
加速和强制条件试验可以用于了解产品在短期偏离保存条件和极端情况下产品的稳定性情况，为有效期和保存条件的确定提供支持性数据。
稳定性研究过程中采用的检测方法应经过验证，检测过程需合理设计，应尽量避免人员、方法或时间等因素引入的试验误差。
长期稳定性研究采用方法应与产品放行检测用方法相一致；中间产物或原液及成品加速、强制条件试验检测用方法应根据研究目的和样品的特点采用合理、敏感的方法。
稳定性研究设计时还应考虑各个环节样品贮存的累积保存时间对最终产品稳定性的影响。
（一）样品研究样品通常包括原液、成品及产品自带的稀释液或重悬液，对因不能连续操作而需保存一定时间的中间产物也应进行相应的稳定性研究。
稳定性研究的样品批次数量应至少为三批。
各个阶段稳定性研究样品的生产工艺与质量应一致（即具有代表性），批量应至少满足稳定性研究的需要。
研究用成品应来自不同批次原液。
成品稳定性研究应采用与实际贮存相同的包装容器与密闭系统；原液或中间产物稳定性研究可以采用与实际应用相同的材质或材料的容器和密封系统。
稳定性研究指导原则
附件2化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。
本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。
其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。
影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。
Q5c生物技术／生物制品质量：生物技术／生物制品稳定性试验
生物技术／生物制品质量：生物技术／生物制品稳定性试验1．引言由ICH 三方协调制定的“新药原料及制剂稳定性试验”(1993 年10 月27 日)的指导原则总体上适用于生物技术产品及生物制品。
然而，生物技术产品及生物制品确有其明显的特点，因此，在设计实验方案，确证在预期的贮藏期内制品的稳定性时，需要考虑这些特点。
由于这类制品的活性成分一般是蛋白质和/ 或多肽，因此，维持其分子构型，从而保持其生物活性取决于共价键和非共价键的作用力。
这些制剂对诸如温度变化、氧化、光照、离子含量及切割力等环境因素较为敏感，为保持其生物活性，避免降解，必须严格规定其贮藏条件。
稳定性的评价可能需要采用复杂的分析方法。
生物活性测定是稳定性研究的关键内容之一。
在制品纯度和分子特性允许的情况下，用适当的理化、生化和免疫化学的方法分析分子实体及定量检测降解产物也是稳定性研究的一部分。
申报者应根据以上所述的这些概念，提供能支持生物技术产品及生物制品稳定性的数据，同时还应考虑到许多外部条例亦会影响产品的效价、纯度和质量。
应根据长期、真实时间、真实条件的稳定性研究的初步数据制定原材料和制剂的贮藏期。
由此可见，合适的长期稳定性研究是成功开发上市产品的关键。
本文旨在指导申报者在产品上市申请时应提供的各类稳定性研究资料。
申报者还应认识到，稳定性数据在审评过程中需不断更新。
2 ．附件的范围本附件适用于明确的蛋白质、多肤及其衍生物和含有这些衍生物的制剂以及从组织、体液、细胞培养物中分离或是用DNA重组技术生产的产品。
因此，该文件涵盖了以下品种的稳定性资料的研究和申报：细胞因子类(干扰素、白介素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子)、促红细胞生成素、纤溶酶原激活素、血浆因子、生长激素和生长因子、胰岛素、单克隆抗体和由明确的蛋白质和多肤构成的疫苗。
本指导原则的下列章节，在与药品管理机构协商后，还可用于其他类制品，如传统疫苗；但不包括抗生素、变态原提取物、肝素、维生素、全血或血细胞成分。
生物制品稳定性研究技术指导原则(试行)
附件生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）一、前言稳定性研究是贯穿于整个药品研发阶段和支持药品上市及上市后研究的重要内容,是产品有效期设定的依据，可以用于对产品生产工艺、制剂处方、包装材料选择合理性的判断，同时也是产品质量标准制订的基础。
为规范生物制品稳定性研究，制定本技术指导原则。
本技术指导原则适用于生物制品的原液、成品或中间产物等的稳定性研究设计、结果的分析等。
对于一些特殊品种，如基因治疗和细胞治疗类产品等，还应根据产品的特点开展相应的研究。
生物制品稳定性研究与评价应当遵循本指导原则，并应符合国家药品管理相关规定的要求。
二、研究内容开展稳定性研究之前，需建立稳定性研究的整体计划或方案，包括研究样品、研究条件、研究项目、研究时间、运输研究、研究结果分析等方面。
生物制品稳定性研究一般包括实际贮存条件下的实时稳定性研究（长期稳定性研究）、加速稳定性研究和强制条件试验研究。
长期稳定性研究可以作为设定产品保存条件和有效期的主要依据。
加速和强制条件试验可以用于了解产品在短期偏离保存条件和极端情况下产品的稳定性情况，为有效期和保存条件的确定提供支持性数据。
稳定性研究过程中采用的检测方法应经过验证，检测过程需合理设计，应尽量避免人员、方法或时间等因素引入的试验误差。
长期稳定性研究采用方法应与产品放行检测用方法相一致；中间产物或原液及成品加速、强制条件试验检测用方法应根据研究目的和样品的特点采用合理、敏感的方法。
稳定性研究设计时还应考虑各个环节样品贮存的累积保存时间对最终产品稳定性的影响。
（一）样品研究样品通常包括原液、成品及产品自带的稀释液或重悬液，对因不能连续操作而需保存一定时间的中间产物也应进行相应的稳定性研究。
稳定性研究的样品批次数量应至少为三批。
各个阶段稳定性研究样品的生产工艺与质量应一致（即具有代表性），批量应至少满足稳定性研究的需要。
研究用成品应来自不同批次原液。
成品稳定性研究应采用与实际贮存相同的包装容器与密闭系统；原液或中间产物稳定性研究可以采用与实际应用相同的材质或材料的容器和密封系统。
生物制品稳定性研究技术指导原则试行.doc
附件生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）一、前言稳定性研究是贯穿于整个药品研发阶段和支持药品上市及上市后研究的重要内容,是产品有效期设定的依据，可以用于对产品生产工艺、制剂处方、包装材料选择合理性的判断，同时也是产品质量标准制订的基础。
为规范生物制品稳定性研究，制定本技术指导原则。
本技术指导原则适用于生物制品的原液、成品或中间产物等的稳定性研究设计、结果的分析等。
对于一些特殊品种，如基因治疗和细胞治疗类产品等，还应根据产品的特点开展相应的研究。
生物制品稳定性研究与评价应当遵循本指导原则，并应符合国家药品管理相关规定的要求。
二、研究内容开展稳定性研究之前，需建立稳定性研究的整体计划或方案，包括研究样品、研究条件、研究项目、研究时间、运输研究、研究结果分析等方面。
生物制品稳定性研究一般包括实际贮存条件下的实时稳定性研究（长期稳定性研究）、加速稳定性研究和强制条件试验研究。
长期稳定性研究可以作为设定产品保存条件和有效期的主要依据。
加速和强制条件试验可以用于了解产品在短期偏离保存条件和极端情况下产品的稳定性情况，为有效期和保存条件的确定提供支持性数据。
稳定性研究过程中采用的检测方法应经过验证，检测过程需合理设计，应尽量避免人员、方法或时间等因素引入的试验误差。
长期稳定性研究采用方法应与产品放行检测用方法相一致；中间产物或原液及成品加速、强制条件试验检测用方法应根据研究目的和样品的特点采用合理、敏感的方法。
稳定性研究设计时还应考虑各个环节样品贮存的累积保存时间对最终产品稳定性的影响。
（一）样品研究样品通常包括原液、成品及产品自带的稀释液或重悬液，对因不能连续操作而需保存一定时间的中间产物也应进行相应的稳定性研究。
稳定性研究的样品批次数量应至少为三批。
各个阶段稳定性研究样品的生产工艺与质量应一致（即具有代表性），批量应至少满足稳定性研究的需要。
研究用成品应来自不同批次原液。
成品稳定性研究应采用与实际贮存相同的包装容器与密闭系统；原液或中间产物稳定性研究可以采用与实际应用相同的材质或材料的容器和密封系统。
如何做体外诊断试剂的稳定性评估
如何做体外诊断试剂的稳定性评估？体外诊断试剂性能指标--稳定性稳定性是体外诊断试剂随时间推移保持特性一致性的能力，是试剂必须具有的基本属性，是确保试剂使用过程中有效性的重要指标，也是生产商的职责。
在2014年9月5日，国家食品药品监督管理总局发布了《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（2014年第44号）》，公告的附件3中规定“稳定性研究资料包括至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的实时稳定性研究资料，并应当充分考虑产品在储存、运输和使用过程中的不利条件，进行相应的稳定性研究。
应当详细说明稳定性研究方法的确定依据及具体试验方法、过程”。
上述规定是体外诊断试剂产品注册资料中稳定性研究部分的审评依据，规定了稳定性研究的要求、批次和条件等，但对具体的研究方法及内容并未进行详细规定，现参考《生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）》和美国临床和实验室标准化协会（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）发布的指南性文件EP25-A，介绍体外诊断试剂产品稳定性研究的基本内容及注意事项。
1. 国内体外诊断试剂稳定性研究现状目前大部分企业在研发过程中已开始重视稳定性研究内容，但有些企业在产品注册过程中提交的稳定性研究资料中仍然存在许多问题。
如：①企业将研究重点放在效期稳定性和加速稳定性研究上，忽视了产品开封稳定性、运输稳定性和试剂中所含质控品、校准品稳定性的研究；②企业对产品稳定性考察项目不同，有的企业只考察试剂最后的化学、生物性能是否符合要求，而有的企业则增加了对试剂物理性能的考察，如外观、装量、移行速度等；③效期稳定性研究中，有的企业是研究在规定储存条件下保存至有效期末的产品，有的企业是研究在规定储存条件下保存至有效期后1、2个月乃至半年的产品；④在对产品运输稳定性项目的研究中，相同品种在不同生产企业的研究项目中模拟运输条件差别很大；⑤产品含校准品、质控品的稳定性研究中，有的企业只考察了校准品、质控品的“准确度”项目，而忽视了“均一性”等项目的考察；⑥在制定产品有效期时，大部分企业依据的是产品效期稳定性研究资料，少部分企业依据的是产品加速稳定性研究资料；⑦仅进行了一批产品的稳定性研究工作，未按法规要求进行三批产品的稳定性实验；⑧部分企业因实际生产样品在注册申报时留样时限较短，故采用前期实验室研发过程中的样品代替实际生产样品来考察产品稳定性；⑨稳定性研究实验结果的描述过于笼统，如使用“CV值小于10%”“符合产品技术要求规定”等语句表示，应根据实测结果提供具体检测数据；⑩只提供稳定性考察期末的研究数据，未提供稳定性考察过程中不同时间段的稳定性研究数据；⑪不同企业对同一类产品的有效期要求不一致，如糖化血红蛋白检测类产品的有效期6~36个月不等。
《中国药典》2020版—生物制品稳定性试验指导原则国家药品标准公示稿
生物制品稳定性试验指导原则稳定性试验是贯穿于整个药品研发、临床、上市及上市后质量研究的重要内容，是产品有效期制定的依据，为药品的生产工艺、制剂处方、包装材料、贮存、运输条件等方面提供依据，同时也是产品质量标准制订的基础。
生物制品对温度、湿度、光照等环境因素影响更为敏感，为保证其安全有效，避免失活或降解，必须根据产品的特点开展相应的稳定性试验。
本技术指导原则适用于生物制品稳定性研究设计和结果分析等。
对于一些特殊品种，如基因治疗和细胞治疗类产品等，还应根据产品的特点开展相应的研究。
本指导原则的目的是规范生物制品稳定性试验研究与评价，以便更加全面、科学、有效的开展相应工作。
1.方案制定稳定性试验应制定产品稳定性评价的详细方案。
该方案能支持产品建议的贮存条件和有效期。
方案应包含证明产品稳定性的试验类别、试验样品、试验项目、试验条件、试验时间和结果分析等内容。
2.试验类别稳定性试验主要包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。
影响因素试验是考察各种极端因素（如高温、光照、反复冻融、振动、氧化、酸碱等相关条件）对产品的影响，目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。
加速试验是通过不同的温度探讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供依据。
长期试验是在设定的贮存条件范围内进行，其目的是为制定有效期提供依据。
3.试验样品可分为上市前和上市后试验样品，通常包括原液、成品及产品自带的稀释液或重悬液等。
对需要保存一定时间的中间产品也应进行相应的稳定性研究。
上市前稳定性试验的样品至少应为三批，上市后稳定性试验的样品批数可根据产品特性、工艺、规模等因素确定。
若发生会影响产品稳定性的变更应取三批样品进行稳定性试验。
原液或中间产物尽量采用与规模化生产时相同材质的容器和密闭系统；成品应采用与规模化生产时相同的包装容器与密闭系统。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
生物制品稳定性研究技术指导原则(试行)附件生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）一、前言稳定性研究是贯穿于整个药品研发阶段和支持药品上市及上市后研究的重要内容,是产品有效期设定的依据，可以用于对产品生产工艺、制剂处方、包装材料选择合理性的判断，同时也是产品质量标准制订的基础。
为规范生物制品稳定性研究，制定本技术指导原则。
本技术指导原则适用于生物制品的原液、成品或中间产物等的稳定性研究设计、结果的分析等。
对于一些特殊品种，如基因治疗和细胞治疗类产品等，还应根据产品的特点开展相应的研究。
生物制品稳定性研究与评价应当遵循本指导原则，并应符合国家药品管理相关规定的要求。
二、研究内容开展稳定性研究之前，需建立稳定性研究的整体计划或方案，包括研究样品、研究条件、研究项目、研究时间、运输研究、研究结果分析等方面。
生物制品稳定性研究一般包括实际贮存条件下的实时稳定性研究（长期稳定性研究）、加速稳定性研究和强制条件试验研究。
长期稳定性研究可以作为设定产品保存条件和有效期的主要依据。
加速和强制条件试验可以用于了解产品在短期偏离保存条件和极端情况下产品的稳定性情况，为有效期和保存条件的确定提供支持性数据。
稳定性研究过程中采用的检测方法应经过验证，检测过程需合理设计，应尽量避免人员、方法或时间等因素引入的试验误差。
长期稳定性研究采用方法应与产品放行检测用方法相一致；中间产物或原液及成品加速、强制条件试验检测用方法应根据研究目的和样品的特点采用合理、敏感的方法。
稳定性研究设计时还应考虑各个环节样品贮存的累积保存时间对最终产品稳定性的影响。
（一）样品研究样品通常包括原液、成品及产品自带的稀释液或重悬液，对因不能连续操作而需保存一定时间的中间产物也应进行相应的稳定性研究。
稳定性研究的样品批次数量应至少为三批。
各个阶段稳定性研究样品的生产工艺与质量应一致（即具有代表性），批量应至少满足稳定性研究的需要。
研究用成品应来自不同批次原液。
成品稳定性研究应采用与实际贮存相同的包装容器与密闭系统；原液或中间产物稳定性研究可以采用与实际应用相同的材质或材料的容器和密封系统。
稳定性研究中可以根据检测样品的代表性，合理的设计研究方案，减少对部分样品的检测频度或根据产品特点（如规格）选择部分代表性检测项目。
原则上，浓度不一致的多种规格的产品，均应按照要求分别开展稳定性研究。
（二）条件稳定性研究应根据研究目的和产品自身特性对研究条件进行摸索和优化。
稳定性研究条件应充分考虑到今后的贮存、运输及其使用的整个过程。
根据对各种影响因素（如温度、湿度、光照、反复冻融、振动、氧化、酸碱等相关条件）的初步研究结果，制定长期、加速和强制条件试验等稳定性研究方案。
1．温度长期稳定性研究的温度条件应与实际保存条件相一致；强制条件试验中的温度应达到可以观察到样品发生降解并超出质量标准的目的；加速稳定性研究的温度条件一般介于长期与强制条件试验之间，通常可以反映产品可能短期偏离于实际保存条件的情况。
2.湿度如能证明包装容器与密封系统具有良好的密封性能，则不同湿度条件下的稳定性研究可以省略；否则，需要开展相关研究。
3．反复冻融对于需冷冻保存的原液、中间产物，应验证其在多次反复冻融条件下产品质量的变化情况。
4．其他光照、振动和氧化等条件的研究应根据产品或样品的贮存条件和研究目的进行设计。
另外，液体制剂在稳定性研究中还应考虑到产品的放置方向，如正立、倒立或水平放置等。
模拟实际使用情况的研究应考虑产品使用、存放的方式和条件，如注射器多次插入与抽出的影响等。
对于一些生物制品，如用于多次使用的、单次给药时间较长的（如静脉滴注）、使用前需要配制的、特殊环境中使用的（如高原低压、海洋高盐雾等环境）、以及存在配制或稀释过程的小容量剂型等特殊使用情况的产品，应开展相应的稳定性研究，以评估实际使用情况下产品的稳定性。
（三）项目考虑到生物制品自身的特点，稳定性研究中应采用多种物理、化学和生物学等试验方法，针对多个研究项目对产品进行全面的分析与检定。
检测项目应包括产品敏感的，且有可能反映产品质量、安全性和/或有效性的考查项目，如生物学活性、纯度和含量等。
根据产品剂型的特点，应考虑设定相关的考察项目，如注射用无菌粉末应考察其水分含量的变化情况；液体剂型应采用适宜的方法考察其装量变化情况等。
对年度检测时间点，产品应尽可能进行检测项目的全面检定。
1．生物学活性生物学活性检测是生物制品稳定性研究中的重点研究项目。
一般情况下，生物学活性用效价来表示，是通过与参考品的比较而获得的活性单位。
研究中使用的参考品应该是经过标准化的物质。
另外，还需要关注应用参考品的一致性和其自身的稳定性。
同时，可依据产品自身的特点考虑体内生物学活性、体外生物学活性或其他替代方法的研究。
2．纯度应采用多种原理的纯度检测方法进行综合的评估。
降解产物的限度应根据临床前研究和临床研究所用各批样品分析结果的总体情况来制定。
长期稳定性研究中，发现有新的降解产物出现或者是含量变化超出限度时，建议对其进行鉴定，同时开展安全性与有效性的评估。
对于不能用适宜方法鉴定的物质或不能用常规分析方法检测纯度的样品，应提出替代试验方法，并证明其合理性。
3．其他其他一些检测项目也是生物制品稳定性研究中较为重要的方面，需在稳定性研究中加以关注。
如，含量、外观(颜色和澄清度，注射用无菌粉末的颜色、质地和复溶时间)、可见异物、不溶性微粒、pH值、注射用无菌粉末的水分含量、无菌检查等。
添加剂(如稳定剂、防腐剂)或赋形剂在制剂的效期内也可能降解，如果初步稳定性试验有迹象表明这些物质的反应或降解对药品质量有不良影响时，应在稳定性研究中加以监测。
稳定性研究中还应考虑到包装容器和密封系统可能对样品具有潜在的不良影响，在研究设计过程中应关注此方面。
（四）时间长期稳定性研究时间点设定的一般原则是，第一年内每隔三个月检测一次，第二年内每隔六个月检测一次，第三年开始可以每年检测一次。
如果有效期（保存期）为一年或一年以内，则长期稳定性研究应为前三个月每月检测一次，以后每三个月一次。
在某些特殊情况下，可灵活调整检测时间，比如，基于初步稳定性研究结果，可有针对性的对产品变化剧烈的时间段进行更密集的检测。
原则上，长期稳定性研究应尽可能做到产品不合格为止。
产品有效期的制定应根据长期稳定性研究结果设定。
强制和加速稳定性研究应观察到产品不合格。
申报临床试验阶段的稳定性研究，应可以说明产品的初步稳定性情况。
申报生产上市时，稳定性研究应为贮存条件和有效期（保存期）的制定提供有效依据。
（五）运输稳定性研究生物制品通常要求冷链保存和运输，对产品（包括原液和成品）的运输过程应进行相应的稳定性模拟验证研究。
稳定性研究中需充分考虑运输路线、交通工具、距离、时间、条件（温度、湿度、振动情况等）、产品包装情况（外包装、内包装等）、产品放置情况和监控器情况（温度监控器的数量、位置等）等。
稳定性研究设计时，应模拟运输时的最差条件，如运输距离、振动频率和幅度及脱冷链等。
通过验证研究，应确认产品在运输过程中处于拟定的保存条件下可以保持产品的稳定性，并评估产品在短暂的脱离拟定保存条件下对产品质量的影响。
对于需要冷链运输的产品，应对产品脱离冷链的温度、次数、总时间等制定相应的要求。
（六）结果的分析稳定性研究中应建立合理的结果评判方法和可接受的验收标准。
研究中不同检测指标应分别进行分析；同时，还应对产品进行稳定性的综合评估。
同时开展研究的不同批次的稳定性研究结果应该具有较好的一致性，建议采用统计学的方法对批间的一致性进行判断。
同一批产品，在不同时间点收集的稳定性数据应进行趋势分析，用以判断降解情况。
验收标准的制定应在考虑到方法学变异的前提下，参考临床用研究样品的检测值对其进行制定或修正，该标准不能低于产品的质量标准。
通过稳定性研究结果的分析和综合评估，明确产品的敏感条件、降解途径、降解速率等信息，制定产品的保存条件和有效期（保存期）。
三、标示根据稳定性研究结果，需在产品说明书或标签中明确产品的贮存条件和有效期。
不能冷冻的产品需另行说明。
若产品要求避光、防湿或避免冻融等，建议在各类容器包装的标签中和说明书中注明。
对于多剂量规格的产品，应标明开启后最长使用期限和放置条件。
对于冻干制品，应明确冻干制品溶解后的稳定性，其中应包括溶解后的贮存条件和最长贮存期。
四、名词解释降解产物：产品在贮存过程中随时间发生变化而产生的物质。
这种变化可能发生在产品生产过程中或贮存过程中，如脱酰胺、氧化、聚合、蛋白质水解等。
中间产物：生产过程中形成的、为下一步工艺所用的物质，不包括原液。
有效期:产品可供临床正常使用的最大有效期限（天数、月数或年数）。
该有效期是根据在产品开发过程中进行稳定性研究获得的贮存寿命而确定。
保存期:原液和中间产物等在适宜的贮存条件下可存放的时间。
长期稳定性研究：实际贮存条件下开展的稳定性研究，用于制定产品的有效期和原液的保存期。
加速稳定性研究：高于实际贮存温度条件下的稳定性研究。
通常是指37℃或室温。
强制条件试验:影响较为剧烈的条件下进行的稳定性研究，如高温、光照、振动、反复冻融、氧化等。