Wnt／β-catenin信号通路与发育和疾病研究进展

Wnt／β-catenin信号通路与发育和疾病研究进展Wnt信号通路是参与发育过程的关键信号网络，能够参与组织特化和细胞迁
移等的发育过程。

Wnt信号通路在成体动物组织内稳态的维持过程中同样发挥着重要的作用，异常的Wnt信号常与多种癌症的发生密切相关。

本文概述了近两年来Wnt信号通路的激活机制、与其他功能蛋白和通路间的交互影响及其在发育和疾病方面的最新进展。

1Wnt/β-catenin信号通路概述
β-catenin是一个多功能蛋白分子。

细胞未激活时，细胞质中的β-catenin与细胞粘附分子相互结合，共同定位在细胞连接处，起维持细胞连接的作用，其余大部分自由β-catenin被降解。

当有特殊刺激诱导时，β-catenin降解受到抑制，并转移到细胞核中与转录因子TCF和LEF家族相互作用调节基因表达。

由Wnt 配体触发依赖于β-catenin的信号通路被称为canonical Wnt/β-catenin信号通路。

然而另一些Wnt配体能够通过不依赖β-catenin的机制引发Wnt信号通路的激活。

哺乳动物中，Wnt家族包括19个成员，其配体家族有10个，共受体有LRP5和6、Ryk和Ror2。

不同Wnt与配体的组合能够触发细胞特异性复合体的形成以及特异信号通路的激活并产生不同的效应[1]。

研究表明其它受体和配体同样能够影响Wnt或β-catenin信号通路，例如R-spondins信号通路能够通过孤儿G蛋白偶联的受体促进Wnt/β-catenin信号通路的活性[2]；此外，粘附分子NCAM诱发的信号亦能促进β-catenin的转录活性[3]。

Luckert等[4]通过两种蛋白组学的方法研究一条通路中的多个蛋白，发现了一种特定肝癌细胞系是如何响应canonicalWnt配体Wnt3a，稳定β-catenin，并同时响应noncanonical Wnt配体Wnt5a。

然而在某些特定情况下，两种配体对蛋白量或是蛋白磷酸化的状态起到的作用是截然相反的。

2Wnt/β-catenin信号通路与发育和疾病
2.1Wnt/β-catenin信号通路在神经发育中的作用一些Wnt配体触发的信号通路涉及钙离子信号。

钙离子信号的不对称变化能促使轴突转向。

Akiyama等[5]揭示了神经生长因子如何通过三磷酸肌醇(IP3)信号通路调节神经轴突转向。

Hutchins研究小组描述了一条能介导轴突生长并指引胼胝体跨越中线发育的信号通路。

该通路由Wnt5a触发，通过Ryk介导IP3的产生，增加细胞内的钙离子，激活钙-钙粘素依赖的蛋白激酶CaMKII。

另有研究表明，Wnt5a能通过Ryk 和Frizzled介导皮质轴突转向[6]。

此外，Wnt信号通路在神经退行性疾病亦能发挥作用。

Wexler等[7]研究了canonical Wnt信号通路配体Wnt1对神经祖细胞的影响，并进行了基因组范围分析，发现多种神经退行性疾病相关的基因发生改变。

另有研究表明canonical Wnt信号通路与精神分裂症相关蛋白间存在联系[8-11]。

2.2Wnt/β-catenin信号通路与干细胞在被称为“Canonical”的Wnt信号通路中，Wnt与Frizzled和LRP共受体结合，从而抑制β-catenin降解复合体活性，使β-catenin聚集并转移到细胞核中调节基因表达。

该通路在发育过程中发挥着重要
作用，例如在早期胚胎背部-腹鳍的形成过程中。

Wnts作为形成素可以与其他形成素协同作用决定发育过程以及再生成体组织例如皮肤和内脏上皮干细胞的命运。

Watanabe和Dai[12]对β-catenin和TCF转录因子在干细胞中的作用进行了详细描述。

另有研究表明Wnt和骨形成蛋白(BMPs)互相作用形成的回路能调控小鼠牙齿发育[13]。

BMP和Wnt信号的协同作用能调节毛囊干细胞并控制毛发生长。

Wnt信号通路在发育过程中还能与纤维母细胞生长因子和视黄酸相互作用。

此外，Wnt信号通路也能与Hedgehog信号通路交叉反应，这对于一些疾病是重要的[14]。

2.3Wnt/β-catenin信号通路与癌症Wnt/β-catenin信号通路能促进干细胞增殖和组织再生。

因此，该通路功能异常时可以诱发癌症。

作为β-catenin降解复合体中的骨架蛋白APC，其基因突变常发现在人类癌症中，尤其是结肠癌。

研究表明，肿瘤抑制因子p53能够通过激活microRNA调节Wnt信号通路成员的表达，从而抑制Wnt信号通路的活性[15]。

与具有肿瘤抑制活性的p53一样，这条通过p53-miR-34抑制Wnt信号活性的通路在发育过程中起重要作用。

研究证实，当B-Raf被抑制时，在黑色素瘤细胞中同时激活Wnt/β-catenin信号通路和B-Raf 激酶的突变体能够导致细胞对凋亡敏感[16]。

Wnt信号通路能够促进细胞凋亡活性是意想不到的发现，但同时也说明一条通路能否促进或抑制癌症的生长要取决于其所处的具体环境。

3结语
鉴于已经对细胞如何整合多条信号通路有了更新的理解，并进一步了解了Wnt信号通路配体、受体和共受体间的多种潜在作用方式，现在看来将来很可能发现更多noncanonical或意想不到的Wnt和β-catenin信号通路。

参考文献
[1] Van Amerongen R，Mikels A，Nusse R.Alternative wnt signaling is initiated by distinct receptors[J].Sci Signal，2008，1(35):9.
[2] Carmon K S，Gong X，Lin Q，et al.R-spondins function as ligands of the orphan receptors LGR4 and LGR5 to regulate Wnt/beta-catenin signaling[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2011，108(28):11452-11457.
[3] Liu R，Shi Y，Yang H J，et al.Neural cell adhesion molecule potentiates the growth of murine melanoma via beta-catenin signaling by association with fibroblast growth factor receptor and glycogen synthase kinase-3beta[J]. J Biol Chem，2011，286(29):26127-26137.
[4] Luckert K，Gujral T S，Chan M，et al.A dual array-based approach to assess the abundance and posttranslational modification state of signaling proteins[J].Sci Signal，2012，5(206):l1.
[5] Akiyama H，Matsu-ura T，Mikoshiba K，et al.Control of neuronal growth cone navigation by asymmetric inositol 1，4，5-trisphosphate signals[J]. Sci Signal，2009，2(79):34.
[6] Li L，Hutchins BI，Kalil K.Wnt5a induces simultaneous cortical axon outgrowth and repulsive turning through distinct signaling mechanisms[J]. Sci Signal，2010，3(147):2.
[7] Wexler E M，Rosen E，Lu D，et al.Genome-wide analysis of a Wnt1-regulated transcriptional network implicates neurodegenerative pathways[J].Sci Signal，2011，4(193):65.
[8] Singh K K，De Rienzo G，Drane L，et mon DISC1 polymorphisms disrupt Wnt/GSK3beta signaling and brain development[J].Neuron，2011，72(4):545-548.
[9] Kang E，Burdick K E，Kim J Y，et al.Interaction between FEZ1 and DISC1 in regulation of neuronal development and risk for schizophrenia[J].Neuron，2011，72(4):559-571.
[10] Wexler E M，Geschwind D H.DISC1: a schizophrenia gene with multiple personalities[J].Neuron，2011，72(4):501-503.
[11] Ishizuka K，Kamiya A，Oh E C，et al.DISC1-dependent switch from progenitor proliferation to migration in the developing cortex[J]. Nature，2011，473(7345):92-96.
[12] Watanabe K，Dai X.A WNTer revisit: new faces of beta-catenin and TCFs in pluripotency[J].Sci Signal，2011，4(193):41.
[13] O’Connell D J，Ho J W，Mammoto T，et al.A wnt-bmp feedback circuit controls intertissue signaling dynamics in tooth organogenesis[J]. Sci Signal，2012，5(206):4.
[14] Jacob L S，Wu X，Dodge M E，et al.Genome-wide RNAi screen reveals disease-associated genes that are common to Hedgehog and Wnt signaling[J]. Sci Signal，2011，4(157):4.
[15] Kim N H，Kim H S，Kim N G，et al. p53 and microRNA-34 are suppressors of canonical Wnt signaling[J]. Sci Signal，2011，4(197):ra71.
[16] Biechele T L，Kulikauskas R M，Toroni R A，et al.Wnt/beta-Catenin signaling and AXIN1 regulate apoptosis triggered by inhibition of the mutant kinase BRAFV600E in human melanoma[J].Sci Signal，2012，5(206):3.
(收稿日期：2012-02-06)(本文编辑：李嫚)。