药物长期毒性实验设计原则

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兽药慢性毒性和致癌试验指导原则

兽药慢性毒性和致癌试验指导原则

兽药慢性毒性和致癌试验指导原则一、概述(一)定义与目的慢性毒性和致癌试验是预测药物在临床应用中诱发癌症危险性的评价方法。

在动物的大部分生命期间,经过反复给予受试药物后观察其呈现的慢性毒性作用及其剂量-反应关系,尤其是进行性和不可逆毒性作用及肿瘤疾患。

确定受试药物的无作用剂量(NOEL),作为最终评定受试药物能否应用于动物尤其是食品动物的依据。

为了确保慢性毒性和致癌试验结果的真实性、可靠性和可追溯性,根据新兽药研究的规律,结合国内兽药毒理学评价的实际情况制定了本指导原则。

(二)适用范围本指导原则适用于评价兽用化学药品、中兽药、消毒剂及饲料药物添加剂对动物的慢性毒性和/或致癌性的测定。

长期毒性试验发现有可疑肿瘤发生,某些器官组织细胞异常、药物结果与已知致癌物有关或代谢物与已知致癌物有关、作用机制为细胞毒类等情况下,要求进行致癌试验。

二、试验设计(一)材料与方法1.实验动物(1)实验动物种类选择一般要求选用两个种属的实验动物,即啮齿类和非啮齿类,目前已掌握大白鼠和小白鼠各品系的特点及诱发肿瘤的敏感性,故可优先将其用于慢性毒性和致癌试验。

对活性不明的受试药物,则应选用两种性别的啮齿类和非啮齿类动物。

(2)动物的起始周龄和体重慢性毒性试验期长,故一般用刚断乳的大鼠或小鼠。

大鼠50~70g(出生3~4周),小鼠10~15g(出生3周)。

动物个体体重的变动范围不超出各性别平均体重的20%。

(3)动物的性别和数量每个剂量组的动物数应满足试验结束时进行统计学处理的要求,如大鼠40~60只(小鼠数应据此适当增加),一般雌雄各半,雌鼠应为非经产鼠、非孕鼠。

如果将慢性毒性试验与致癌试验结合进行,每组雌雄动物数均应在50只以上。

如计划在试验过程中定期剖杀动物,则动物数应相应增加。

(4)肿瘤自发率实验动物的自然肿瘤发生率原则是控制到越低越好,但试验结果评价时主要是以在相同条件下观察对照组与各剂量组的肿瘤发生率及其剂量-反应关系作为判定依据。

中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则

中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则

中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则二OO五年三月指导原则编号: 【Z】GPT3-1目录一、概述二、基本原则(一)实验管理(二)具体问题具体分析(三)整体性(四)试验设计三、基本容(一)受试物(二)试验动物(三)给药途径(五)给药期限(六)给药剂量(七)观察指标(八)观察指标的时间和次数(九)结果及分析(十)综合评价(十一)其他考虑四、不同情况的中药、天然药物长期毒性试验的要求五、参考文献六、附录(一)长期毒性试验的给药期限(二)长期毒性试验中一般需检测的指标(三)毒性药材七、著者. . . .中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则一、概述:长期毒性试验是重复给药的毒性试验的总称,描述动物重复接受受试物后的毒性特征,它是非临床安全性评价的重要容。

中华人民国卫生部于1994年颁发的《中药新药研究指南》和国家药品监督管理局 1999年颁发的《中药新药药理毒理研究的技术要求》,对于统一、规中药长期毒性试验,推动我国中药的研究和开发起到了积极的作用。

但随着新药研究手段的不断改进,对中药、天然药物认识的进一步深入,这些要求越来越表现出它的局限性。

长期毒性试验的主要目的应包括以下五个方面:①预测受试物可能引起的临床不良反应,包括不良反应的性质、程度、剂量-反应和时间-反应关系、可逆性等;②推测受试物重复给药的临床毒性靶器官或靶组织;③预测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量围;④提示临床试验中需重点监测的指标;⑤为临床试验中的解毒或解救措施提供参考信息。

中药在我国已有几千年的应用历史,有丰富的临床应用经验,相对化学药而言多数中药具有毒性较低的特点。

但是,中药的低毒和无毒是相对的。

当前,各种新技术、新工艺不断应用于中药新药的开发,而且从中药、天然药物中提取的有效成分、有效部位及其制剂日益增多,已不完全等同于传统意义上的中药,因此对其非临床安全性评价应给予足够的重视。

长期毒性试验周期长,耗资高,工作量大,若因试验设计不合理,或所进行的试验未充分揭示中药的毒性特征,则会造成人力、物力、财力的浪费,也会影响新药的研究速度。

复方补骨脂颗粒长期毒性研究

复方补骨脂颗粒长期毒性研究

复方补骨脂颗粒长期毒性研究目的研究复方补骨脂颗粒经口服给药途径的长期毒性。

方法以临床成人日用量的60、30、15倍连续灌服3个月,停药2周,分别称量大鼠体重,计算脏器系数,测定血液学和血液生化学指标,并做病理组织学检查。

结果复方补骨脂颗粒三组剂量大鼠均未出现中毒症状,大鼠体质量、摄食、血液学、血液生化学和病理组织学等均未见毒理学意义的异常改变。

结论复方补骨脂颗粒口服长期服用对大鼠无明显毒性反应,其无毒反应剂量为16g/(kg·d),可推荐临床使用。

标签:复方补骨脂颗粒;大鼠;长期毒性复方补骨脂颗粒为治疗骨质疏松的临床经验方,由补骨脂、知母、核桃仁、黄柏、延胡索、怀牛膝、砂仁、薏苡仁组成并对其合成工艺、质量标准、药效学等方面进行了较为系统的研究[1-3]。

经临床验证,其具有良好的治疗骨质疏松的作用。

复方补骨脂颗粒的主要给药方式是口服,为进一步了解复方补骨脂颗粒临床长期用药的安全性,参照《中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则》的相关规定[4],进行长期毒性试验。

长期毒性试验可以观察连续反复给药时,实验动物出现的毒性作用、剂量与毒性效应的关系、主要毒性靶器官、毒性反应的性质和程度、毒性反应是否可逆等,是临床前毒性评价的主要内容,是新药审评重点内容之一,它为临床安全用药的剂量设计提供参考依据,为临床毒副作用的监护及生理生化指标检测提供依据[5]。

本实验以大鼠为对象,观察大鼠首先出现的症状和严重程度、毒性反应的靶器官及其恢复和发展情况,确定无毒剂量,为拟定人用安全剂量提供实验依据。

1材料与方法1.1药物复方补骨脂颗粒,由本实验组将补骨脂等八种中草药经煎制浓缩调制而成,批号:060215。

1.2动物SD大鼠(二级),雌雄各半,体重90~100g,由河北省实验动物中心提供,许可证号为SCXK(冀)2003-1-003。

1.3试剂丙氨酸氨基转换酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转换酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)、碱性磷酸酶(ALP)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、总胆固醇(CHO)、总胆红素(BIL)、血糖(GLU)检测试剂分别由南京建成生物工程研究所,首都医科大学首医临床医学科技中心、保定长城临床试剂公司提供。

第五章 毒理学研究

第五章 毒理学研究

• 目的:观察宣肺清热颗粒一次给小鼠口服后产生的急性毒性
反应和死亡情况。
• 方法:预试验(无全致死量)→最大耐受量实验
¾ 健康小鼠20只,雌雄各半,19.9±1.5g ¾ 禁食24小时,最大浓度按0.4ml/10g灌胃,给药二次,间隔三 小时,连续观察七天
• 结果:受试小鼠精神与活动状态无异常,亦无死亡。平均体
1 明显 蓄积 3 中等 蓄积 5 轻度蓄积 K 无蓄积
高度 蓄积
¾固定剂量连续给药法:2—4组(10-20只/组),每天固定
以1/2-1/20 LD50连续给药直至发生半数死亡或总剂量达到 5LD50,结束。
1/10 LD50实验50天或1/5LD50实验25天,动物无死亡, 无蓄积毒性 ¾剂量定期递增给药法:40只,1次/日,4天/期,1.5倍递增
1-4 5-8 给药天数 剂量/日(个LD50 ) 0.1 0.15 各期给药剂量 给药期总剂量 0.4 0.4 0.6 1.0 9-13 0.22 0.9 1.9 13-16 0.34 1.4 3.3 17-20 0.50 2.0 5.3 停止 21-24 25-28 0.75 1.12 3.0 8.3 4.5 12.8 停止
第五节 毒理学研究
基本要求 安全 稳定 有效
用毒性实验结果评 价安全性,为临床 实验提供依据。
Contents
急性毒性试验

长期毒性实验
定义与目的 测定方法 实验设计要求 小结与习题


定义与目的 实验要求 注意事项 举例

一 、急性毒性实验
将单剂量在一 日内单次或多 次(2—3次) 给药后,连续 观察7日
注:凡符合3项以上者可确定为该级 摘自:翁雍良,临床中药不良反应。中药新药与临床药理,1996,7(2):4

化学药物急性毒性试验技术指导原则

化学药物急性毒性试验技术指导原则

指导原则编号:【H】G P T 1-1化学药物急性毒性试验技术指导原则二○○五年三月目 录一、概述 (1)二、基本原则 (1)三、研究内容 (2)四、数据分析及评价 (4)五、名词解释 (5)六、参考文献 (6)七、附录 (7)八、著者 (16)化学药物急性毒性试验技术指导原则一、概述动物急性毒性试验(Acute toxicity test,Single dose toxicity test),研究动物一次或24小时内多次给予受试物后,一定时间内所产生的毒性反应。

拟用于人体的药物通常需要进行动物急性毒性试验[1]。

急性毒性试验处在药物毒理研究的早期阶段,对阐明药物的毒性作用和了解其毒性靶器官具有重要意义。

急性毒性试验所获得的信息对长期毒性试验剂量的设计和某些药物Ⅰ期临床试验起始剂量的选择具有重要参考价值,并能提供一些与人类药物过量急性中毒相关的信息[1,2]。

本技术指导原则适用于化学药物的动物急性毒性试验。

本指导原则重点阐述急性毒性试验中动物、剂量、给药途径选择的基本原则;对所获得数据的分析及评价要求;以及其中所涉及的科学原理与制定本指导原则的背景。

二、基本原则(一)实验管理药物的急性毒性试验属于安全性评价研究,根据《中华人民共和国药品管理法》的规定,必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。

(二)具体问题具体分析急性毒性试验的设计,应该在对受试物认知的基础上,遵循“具体问题具体分析”的原则。

应根据化合物的结构特点、理化性质、适应症特点和试验目的等选择合理的试验方法,设计适宜的试验方案,并结合其它药理毒理研究信息对试验结果进行全面的评价。

(三)随机、对照、重复急性毒性试验应符合一般动物试验的基本原则,即随机、对照和重复。

三、研究内容(一)受试物急性毒性试验的受试物应采用制备工艺稳定、符合临床试验用质量标准规定的样品,并注明受试物的名称、来源、批号、含量(或规格)、保存条件及配制方法等,并附有研制单位的自检报告。

药物长期毒性实验设计原则

药物长期毒性实验设计原则

5.2系统尸解 应对所有动物进行尸解,尸解应全面细致,为组 织病理学检查提供参考。具体脏器、组织参见下。 脑(大脑、小脑、脑干),脊髓(颈、胸、腰 段)、垂体 、胸腺、甲状腺、甲状旁腺、食管 、 唾液腺、胃、小肠和大肠、肝脏 、胆囊* 肾脏、肾 上腺、脾脏、胰腺、气管、肺、主动脉 、心脏、附 睾、睾丸、卵巢、子宫、前列腺 乳腺、坐骨神经、 膀胱、眼(眼科检查发现异常时)*、视神经*、给药 局部、骨髓、淋巴结(包括给药局部淋巴结、肠系膜 淋巴结)
如有合理的理由说明所申报的中药、天 然药物复方制剂有一定的安全性,所检查 的脏器和组织可减少为:心、肝、脾肺、 肾、脑、胃、小肠、大肠、垂 体、脊髓、 骨髓、淋巴结、膀胱、睾丸、附睾、子宫、 卵巢、胸腺、肾上腺及给药局部组织等。
5.3病理切片的检查
取得到的脏器进行病理切片的制作,制作过程 包括取材、固定、脱水与透明、浸蜡、包埋、切 片、摊片、染色、封片等过程,对病理切片进行 分析,观察药物对其的毒性反应。
高剂量组
中剂量组:LOAEL
低剂量组:NOAEL
Log[Dose]
7.观察指标 1.一般状况观察 在试验期间,应观察动物外观体征、行为活动、 腺体分泌、呼吸、粪便、摄食量、体重、给药局 部反应。 2.血液学指标 至少应观察红细胞计数、血红蛋白、白细胞 计数及其分类、血小板、网织红细胞计数、凝血 酶原时间等。当受试物可能对造血系统有影响时, 应进一步进行骨髓的检查。见表1
药物长期毒性实验设计原则
外推
一、毒理学的研究方法
急性毒性 长期毒性 特殊毒理学方法
(致突变实验、生殖毒性试验、致癌作用试 验)
长期毒性
长期毒性是指以低剂量外来化合物长期给予实验
动物接触,观察其 对实验动物所产生的毒性效应。 包括行为改变、血液、生化反应以及各器官的损 害程度等。 长期毒性试验是确定外来化合物的毒性下限,即 长期接触该化合物可以引起机体危害的阈剂量和 无作用剂量。为进行该化合物的危险性评价与制 定人接触该化合物的安全限量标准提供毒理学依 据,如最高容许浓度和每日容许摄入量等。

毒理复习资料

毒理复习资料

名解近似致死量:近似致死量(Approximatal Lethal Dose,ALD)是介于最小致死量(Minimum Lethal Dose, MLD)与最大非致死量(Maximum Non-Lethal Dose, MNLD)之间的剂量。

MLD是指药物在最低剂量组的一群实验动物中仅引起个别动物死亡的剂量,在急性毒性试验中可表示为LD10或LD5;MNLD实际上是急性毒性试验中以死亡为毒效应时的一种最大耐受量,指药物不引起实验动物死亡的最大剂量,可表示为LD0。

染色体畸变:药物或化合物对遗传物质的影响涉及到整个染色体,表现为染色体结构或数目的变化称为染色体畸变。

S9:肝脏微粒体酶。

指1经酶诱导剂处理后制备的肝匀浆,2再经离心分离所得上清液,3再加上适当的缓冲液和辅助因子。

/ 它主要含有混合功能氧化酶(MFO),是国内常规应用于体外致突变实验的代谢活化系统。

其缺点是S9随实验动物种属或器官不同而有差异;S9含有的大量亲核物质有可能影响实验的敏感性。

选用200g左右的雄性大鼠,ip多氯联苯,500mg/kg。

杀死12小时前开始禁食。

诱导处理后d5断头法处死大鼠,无菌条件下取出肝脏,用冷KCL溶液洗涤后称重。

剪碎肝脏,制备肝匀浆。

肝匀浆以9000xg速度离心,取上清液分装小试管。

置液氮罐内速冻,-80或-20度保存备用,此即S9上清液,简称S9。

促长剂(promoter of carcinoma):本身并没有致癌性,但可使化学物诱发突变细胞的克隆扩增,与致癌物共同作用or 在致癌物作用之后,这类物质反复作用于细胞,具有促进癌的发生or加速癌细胞发展成为癌瘤的间接致癌作用。

常见的促癌物有佛波酯(TPA),巴豆油(croton oil),煤焦油中的酚类、卤代烃、烟草中的某些成分等。

完全致癌物(complete carcinogen):指同时具有引发、促长和恶性进展作用的化学致癌物。

致畸指数(teratogeic index):指药物对母体的LD50与最小致畸剂量之比。

海洋药物名词解释

海洋药物名词解释

Jung, W. K., & Kim, S. K. (2009). Isolation and characterization of an anticoagulant oligopeptide from blue mussel, Mytilus edulis. Food Chemistry, 117, 687–692.华农大:《海洋生物制药》复习资料《海洋生物制药》复习题型资料一、名词解释:1.海洋生物制药:系指应用海洋药源生物具有明确药理作用的活性物质,按制药工程进行系统研究,研制成为海洋药物的制药工程。

是药物学的分支学科,它标志着医药学与海洋学交叉形成的一门新兴学科。

2.海洋生物新药的中试生产:即中间放大试验,就是依据实验室研究的制备方法,采用尽可能与常规生产近似的设备和工艺路线进行的小批量生产实验。

它是新产品研究过程中评价实验室处方与制备方法是否适合工业化生产的重要环节。

3.药物动力学:也称药代动力学或药物代谢动力学,研究药物在体内的量变过程的规律,采用数学方法定量地研究药在体内的吸收、分布、代谢和排泄消除的量变特征,特别是研究药物在体内房室中的量变规律。

5.药物动力学模型:为了描述一个复杂的体内过程,需要对药物的体内动态变化进行模拟假设,赋予一定模型,并以数学形式来表示,以简单的数学方程式反映出浓度与时间的关系,即用数学模型来拟合药物的吸分布和消除过程。

主要有房室模型、生理模型。

7.药物非临床研究质量管理规范(GLP):是规范药品非临床研究中实验设计、操作、记录、报告、监督等一系列行为和实验室条件的管理规定,是国际上通行的对药品(人用、动物用)、工业化学品、杀虫剂、食品添加剂、化妆品等进行安全性评价的法规。

二、选择/填空:1.研发海洋生物新药的思路与途径:从海洋生物中筛选天然活性物质,研究活性物质的构效关系,结构改造(分子修饰或人工半合成),转基因生产。

2.海洋生物活性物质:蛋白质、多肽类、氨基酸及海洋生物酶,多糖类;生物碱(河豚毒素等);不饱和脂肪酸类;不饱和烃。

毒理学 长期毒性试验

毒理学 长期毒性试验

蓄积毒性作用
药物进入机体后,经过生物转化以代谢产物或化学物原型排出体外。但是,当化学毒物
反复多次给动物染毒,化学毒物进入机体的速度(或总量)超过代谢转化的速度和排泄的速度
(或总量)时,化学毒物或其代谢产物就有可能在机体内逐渐增加并贮留,这种现象称为化学
毒物的蓄积作用 (accumulation) 。
三、长期毒性试验与急性毒性试验的根本差异
1.给药的期限不同
急性毒性试验为一次性给药或 24h 内多次给药。
长期毒性试验为连续多日接触一定剂量给药,给药期限可以从数天至终生甚至数代,一
般为临床用药的 3-4 倍。
表 3-1 常用实验动物的平均寿命及长期毒性试验给药期限
试验动物 平均寿命(年) 亚慢性试验给药期限(月) 慢性试验给药期限(月)
使用本方法时要注意染毒期间定期(每 4 天一次)给动物称重,按实测体重,调整化学毒 物的染毒绝对量。 3.剂量固定的 20 天蓄积法:
通常采用经口灌胃染毒方式,将动物随机分为 5 个组,包括阴性对照组和 1/20 LD50、 l/10 LD50、1/5 LD50 和 1/2 LD50 四个剂量组,每组动物数 10 只,雌雄各半。每日染毒一次, 连续染毒 20 天。观察每组雌雄合计的死亡动物数量。
①供试药物在体内的生物蓄积作用:测定有关的蓄积参数,有助于了解药物的蓄积性。 对于高蓄积性药物应适当减少剂量; ②供试药物是否有可能被特殊的酶所“解毒”或“活化增毒”,而这些酶又是否易被供 试药物本身所诱导或抑制。例如,某些药物如果抑制与其本身代谢或解毒有关的酶,则 该药物的给药剂量应酌情减少。 ③供试物在消化道中的稳定性,与胃肠道内容物有亲和性的药物,应酌情增加剂量。
功,是其它实验动物不可替代的。

(整理)药物重复给药毒性研究技术指导原则

(整理)药物重复给药毒性研究技术指导原则

附件3药物重复给药毒性试验技术指导原则一、概述重复给药毒性试验是描述动物重复接受受试物后的毒性特征,它是非临床安全性评价的重要内容。

重复给药毒性试验可以:①预测受试物可能引起的临床不良反应,包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等;②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织;③如果可能,确定未观察到临床不良反应的剂量水平(No Observed Adverse Effect Level,NOAEL);④推测第一次临床试验(First in Human, FIH)的起始剂量,为后续临床试验提供安全剂量范围;⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。

二、基本原则药物安全性评价试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》(GLP),药物重复给药毒性试验是药物研发体系的有机组成部分,试验设计要重视与其他药理毒理试验设计和研究结果的关联性,要关注同类药物临床使用情况、临床适应症和用药人群、临床用药方案,还要结合受试物理化性质和作用特点,使得重复给药毒性试验结果与其他药理毒理试验研究互为说明、补充或/和印证。

三、基本内容(一)受试物中药、天然药物:受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。

应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备,一般应为中试或中试以上规模的样品,否则应有充分的理由。

应注明受试物的名称、来源、批号、含量(或规格)、保存条件、有效期及配制方法等,并提供质量检验报告。

由于中药的特殊性,建议现用现配,否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。

当给药时间较长时,应考察配制后体积是否存在随放置时间延长而膨胀造成终浓度不准的因素。

如果由于给药容量或给药方法限制,可采用原料药进行试验。

试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格及生产单位。

化学药物:受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。

毒性试验

毒性试验

遗传毒性研究在药物研发中处于比较的重要位置,尤其是在药物筛选阶段,在很大程度上遗传毒性试验结果将影响到药物开发的进程。
一般而言,根据其检测的遗传学终点可分为4种类型:检测基因突变;检测染色体畸变;检测染色体组畸变;检测DNA原始损伤。
长期毒性试验
长期细胞毒性试验一般是在急性毒性试验结果的基础上,观察评价动物反复给予受试物后,机体产生毒性反应的特征及其毒性损害的严重程度,以及主要毒性靶器官及其损害的可逆性。
急性毒性试验
急性毒性试验是指在24小时内动物接受药物1-2次(间歇时间为6-8小时),观察给药后动物7-14天内所产生的急性中毒反应。
急性毒性试验可确定被研究药物的毒性程度,即剂量和不良反应之间的关系,亦可以比较被研究对象与其他已知急性毒性物的相对毒性程度,通过对不同给药途径出现毒性作用的比较研究, 就可以确定药物不同接触途径的相对危害。
受试物长期毒性试验的目的是提供受试物的无毒性反应剂量和临床主要检测指标,为制定人用安全剂量提供参考资料。
因此长期毒性试验的设计 最好能包括神经病理学、生理学、生物化学及相关的形态学指标的监测,还应注意受试物再组织中可能的蓄积,以及通过其他机制产生的延缓毒性作用等。
北校区北门2205师母,13515209736
致畸敏感期毒性试验大鼠致畸敏感期毒性试验:按受试品剂量分组,对雌性大鼠受孕后的第6-15天连续给药。观察受试品对胎仔外观、体重、身长、尾长、内脏和骨骼等的影响,并与生理盐水对照组比较。
围产期毒性试验大鼠围产期毒性试验:按受试品剂量分组皮下注射给药,给药时间为孕鼠妊娠15天开始至分娩后28天,观察受试品大、中、小三个剂量组,对大鼠胚胎后期生长发育、母鼠分娩、以及新生F1代大鼠的生理发育指标、神经反射发育指标和生殖功能,并与生理盐水对照组比较。

药物的安全性评价试验方法

药物的安全性评价试验方法

观察途径: 日常观察(生长率、食耗、一般观察等) 测定指标:器官重量、血液学变化、血液生化学指标
01
一般指标:被毛、皮肤、眼睛、呼吸、行为活动、病理检查等。 生胞、网织红细胞计数、血红蛋白、白细胞总数级分类、血小板等) 血液生化指标(天门冬氨酸氨基转换酶、 丙氨酸氨酸氨基转换酶、碱性磷酸酶、尿酸氮 、总蛋白、白蛋白、血糖、 总胆红素、肌酐、 总胆固醇) 器官重量
目的:观察受试药物经注射给药后有无过敏反应。
01
试验方法: 动物:豚鼠 分组:3组(给药组、空白对照组、阳性致敏组) 给药方法:腹腔注射 结果观察:过敏性反应(痉挛、呼吸困难、 皮疹等)
02
3、过敏性试验(致敏试验)
4、热原试验
热源:微生物产生的能引起人及恒温动物体温异常升高的物质,主要是革兰氏阴性菌细胞壁分离出来的内毒素。
第二节 眼睛用药刺激性试验
1、试验目的:观察动物眼睛接触受试药物产生的刺激 反应情况。 2、试验材料 (1)动物:成年健康家兔 (2)受试药物:原液或原 3、试验方法 (1)试验分组:1个剂量组,1个对照组 (2)给药方案:将药物滴入或涂敷于动物一侧眼结膜囊内,另一侧作为对照。 (3)观察指标:6、24、48、72h、7d观察眼部反应情况(具体观察评分方式见书177页)
观察指标:行为学变化、对神经系统的兴奋或抑制作用。
常用动物:小鼠
精神神经系统
一般药理学评价的基本要求
常用动物:大鼠、犬、猫等
观察指标:血压、心率、心电、血流动力学变化等
心血管系统
常用动物:犬、猫等大动物
01
观察指标:呼吸频率、呼吸深度、呼吸类型等。
02
呼吸系统
01
02
03
04

药物毒理学实验动物

药物毒理学实验动物
总结词
生殖毒性实验主要研究药物对雌雄性生殖器官、生殖细胞、受精、胚胎发育、妊娠、分娩和哺乳期等方面的毒性作用。该实验有助于了解药物对生殖过程的影响,为药物的安全性评价提供依据。
详细描述
生殖毒性实验
发育毒性实验是评估药物对胎儿和新生儿发育的毒性作用。
发育毒性实验主要研究药物对妊娠期和哺乳期动物及其子代的发育毒性作用,包括对胎儿和新生儿的生长、发育和行为等方面的影响。该实验有助于了解药物对胎儿和新生儿发育的影响,为药物的安全性评价提供依据。
VS
慢性毒性实验是评估药物长期给药对实验动物的毒性作用。
详细描述
慢性毒性实验通常在较长时间内(如几个月到一年或更长)观察药物对实验动物的长期毒性作用,包括致癌性、致畸性、致突变性等方面的研究。该实验旨在评估药物长期使用或接触后的潜在危害,为药物的安全性评价提供重要依据。
总结词
慢性毒性实验
生殖毒性实验是评估药物对实验动物生殖功能的毒性作用。
操作规程
遵循实验操作规程,正确使用仪器设备和化学试剂,避免意外事故发生。
个人防护服
穿着符合要求的实验服,保护实验人员免受化学物质和微生物的侵害。
要点一
要点二
护目镜、口罩和手套
佩戴合适的护目镜、口罩和手套,防止化学物质和生物污染物的侵入。
个人防护措施与装备
废弃物分类
将实验废弃物进行分类,分别处理,避免对环境和人体造成危害。
详细描述
急性毒性实验
总结词
亚急性毒性实验是评估药物在较长时间内对实验动物的毒性作用。
详细描述
亚急性毒性实验通常在较长时间内(如几周到几个月)观察药物对实验动物的多方面毒性作用,包括生长、发育、生理生化指标、组织病理学变化等。该实验有助于更全面地了解药物的毒性作用,为药物的安全性评价提供依据。

化学药物长期毒性试验技术指导原则

化学药物长期毒性试验技术指导原则

文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.1文档收集于互联网,如有不妥请联系删除.化学药物长期毒性试验技术指导原则一、概述长期毒性试验(重复给药毒性试验)是药物非临床安全性评价的核心内容,它与急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理学研究有着密切的联系,是药物从药学研究进入临床试验的重要环节。

在药物开发的过程中,长期毒性试验的目的是通过重复给药的动物试验表征受试物的毒性作用,预测其可能对人体产生的不良反应,降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险。

具体包括以下五个方面:①预测受试物可能引起的临床不良反应,包括不良反应的性质、程度、剂量-反应关系和时间-反应关系、可逆性等;②判断受试物反复给药的毒性靶器官或靶组织;③推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围;④提示临床试验中需重点监测的指标;⑤还可以为临床试验中的解毒或解救措施提供参考。

必须强调的是,长期毒性试验的最终目的是为临床试验和临床用药服务。

本指导原则旨在为长期毒性试验提供技术参考,同时也希望能够对药品的技术审评工作提供帮助,促进药品审评机构与药品注册申请人之间就长期毒性试验达成更为广泛的共识。

本指导原则为化学药物长期毒性试验的一般性原则,仅代表目前对于长期毒性试验的基本认识,其中的内容不完全是进行药物长期毒性试验时必须完成的内容。

具体药物的长期毒性试验应在本指导原则的基础上,根据药物的自身特点制订试验方案。

二、立题原则药物开发的背景和基础研究资料各不相同,在进行长期毒性试验之前应对药物的已有资料进行综合分析,判断是否可以通过已有资料达到长期毒性试验的目的,为临床试验和临床用药提供支持。

原则上,如果已有资料尚不能达到长期毒性试验的目的,从保证临床用药安全的角度就应该进行长期毒性试验;反之,则可以不必进行长期毒性试验。

三、基本原则(一)试验管理根据《中华人民共和国药品管理法》的规定,药物的长期毒性试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。

关于一般药理急性毒性和长期毒性研课件

关于一般药理急性毒性和长期毒性研课件

03
毒理研究的目的和 意义
为药物研发提供依据
在药物研发过程中,急性毒性研究是 初步评估药物安全性的重要步骤,可 以为后续的药物开发提供依据。
通过急性毒性研究,可以了解药物对 机体的影响程度,为药物剂量的选择 和临床试验的设计提供参考。
为药物安全性评价提供数据支持
长期毒性研究能够评估药物在长期使 用过程中对机体的影响,为药物安全 性评价提供数据支持。
细胞培养
利用细胞培养技术评估药物对细胞生长、增 殖和功能的影响。
临床试验
在人体上进行长期用药观察,评估药物在人 体内的长期安全性。
基因组学和蛋白质组学
利用基因组学和蛋白质组学技术,研究药物 对机体基因和蛋白质表达的影响。
长期毒性评价标准
毒性反应的可逆性
评估毒性反应是否可逆,以及 恢复的时间。
剂量-反应关系
发中的应用
新药临床前安全性评价
评估药物在动物体内的急性毒性
通过观察动物在短时间内接受大剂量药物后的反应,了解药物的毒性作用和致死剂量,为后续的安全 性评价提供依据。
检测药物对生殖和发育的影响
研究药物对动物生殖系统、胚胎和胎儿发育的影响,以评估药物在妊娠期和哺乳期使用的安全性。
药物再评价和新药注册
长期毒性研究
长期毒性定义
01
长期毒性是指药物在连续给药过 程中对机体产生的毒性作用,通 常在给药时间较长时出现,可能 涉及多个器官和系统。
02
长期毒性研究旨在评估药物在长 期使用过程中可能对机体产生的 潜在危害,为药物的安全性和有 效性提供科学依据。
长期毒性测试方法
动物实验
通过给动物连续用药一定时间,观察其毒性 反应,评估药物的长期安全性。
根据急性毒性测试结果,可以将化学物质分为不同的毒性 等级。例如,根据世界卫生组织的标准,可以将化学物质 分为剧毒、高毒、中等毒、低毒和微毒五个等级。

中药药效毒理学

中药药效毒理学

1.常用的药物依赖性实验方法有哪几种(包括精神依赖性和身体依赖性)?一、身体依赖性试验:评价新药的身体依赖性潜力,根据新药所属类别不同,需分别进行以下几方面试验:1、自然戒断试验:自然戒断试验属于慢性实验,对实验动物通常以剂量递增法给于试验药物;有的也采用恒量法。

自然戒断实验的戒断症状发作慢,持续时间长,对戒断症状的定量有一定困难。

但现已能在小鼠,大鼠,狗和猴等多种动物定量评价阿片类药物的身体依赖性潜力。

试验原则是连续给予动物一段时间的受试药后突然停药,观察动物出现的戒断症状,与同类的代表药物作对比,按照戒断症状的严重程度判断受试药的依赖性潜力。

2、替代试验:替代试验是研究受试药物对药物戒断症状的抑制能力,进而评价受试药物与阿片类药物身体依赖性特征和强度的类似性。

但抑制戒断症状试验可能出现假阳性和假阴性。

有些症状仅在某种动物出现,另一些症状则在几种动物中出现。

所以评价受试药物对多种戒断症状的抑制能力是非常重要的。

3、催促试验:试验原则是在短时间内给予动物大剂量受试药,然后注射受体对抗剂,观察和记录是否出现戒断症状及其程度。

此法只适用于竞争性受体对抗剂的阿片类药物。

4、诱导试验:大部分镇静催眠药无竞争性受体对抗剂,因而不可能进行催促试验,可采用诱导试验。

试验原则是判断镇静催眠药的一项重要指标是惊厥。

在自然戒断试验中,动物需进行较长时间给药才有可能在断药后出现自发性惊厥,而诱导试验可以应用各种诱发惊厥的方法如听源性发作(audiogenicseizures)、戊四唑(pentylenetetrazole)惊厥,在试验中只采用阈下刺激强度,它们对正常动物不引起惊厥发作,但对镇静催眠药产生身体依赖性的动物,在断药期间出现反跳性兴奋,原来的阈下刺激就可能诱发惊厥。

二、精神依赖性试验:评价新药的精神依赖性潜力,可采用“自身给药”(selfadministration)试验,这是一种操作式条件行为(operantbehavier)试验,测定静脉注射药物对动物的强化效应(reinforcingeffect),是当前国际上通用的评价药物精神依赖性潜力的试验方法。

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3~6只。
3.给药方式 原则上应与临床拟用药途径相同。如选择其他
的给药途径,应说明理由 4.给药频率
原则上应每天给药, 且每天给药时间相同。 试验周期长 (3个月或以上)者,也可采取每周 给药6天。特殊类型的受试物由于其毒性特点和 临床给药方案等原因,应根据具体药物的特点设 计给药频率
5.给药期限
表1血液学指标
血液学指标
●红细胞计数
●血红蛋白
●红细胞容积
●平均红细胞容积
●平均红细胞血红蛋白 ●平均红细胞血红蛋白浓 度
●网织红细胞计数 ●白细胞计数及其分类
●血小板计数
●凝血酶原时间
3.血液生化检查 见表2
表2血液生化学指标
血液生化学指标
●天门冬氨酸转氨酶 ●丙氨酸转氨酶
●碱性磷酸酶
●γ-谷氨酰转移酶(非啮齿类动物)
二、长期毒性试验的基本目的
1.预测受试物可能引起的临床不良反应,包括 不良反应的性质、程度、剂量-反应和时间-反应关 系、可逆性等
2.预测临床试验的起始剂量和重复用药的安全 剂量范围(下图)
Biological Response
FEL: Frank Effect Level
LOAEL: Lowest Observable Adverse Effect Level NOAEL:No Observable Adverse Effect Level LOEL: Lowest Observable Effect Level NOEL: No Observable Effect Level
5.2系统尸解
应对所有动物进行尸解,尸解应全面细致,为组 织病理学检查提供参考。具体脏器、组织参见下。
脑(大脑、小脑、脑干),脊髓(颈、胸、腰 段)、垂体 、胸腺、甲状腺、甲状旁腺、食管 、 唾液腺、胃、小肠和大肠、肝脏 、胆囊* 肾脏、肾 上腺、脾脏、胰腺、气管、肺、主动脉 、心脏、附 睾、睾丸、卵巢、子宫、前列腺 乳腺、坐骨神经、 膀胱、眼(眼科检查发现异常时)*、视神经*、给药 局部、骨髓、淋巴结(包括给药局部淋巴结、肠系膜 淋巴结)
一、毒理学的研究方法
▪ 急性毒性 ▪ 长期毒性 ▪ 特殊毒理学方法
(致突变实验、生殖毒性试验、致癌作用试 验)
长期毒性
▪ 长期毒性是指以低剂量外来化合物长期给予实验
动物接触,观察其 对实验动物所产生的毒性效应。 包括行为改变、血液、生化反应以及各器官的损 害程度等。
▪ 长期毒性试验是确定外来化合物的毒性下限,即
Biological Response
高剂量组 中剂量组:LOAEL 低剂量组:NOAEL
Log[Dose]
7.观察指标
1.一般状况观察
在试验期间,应观察动物外观体征、行为活动、 腺体分泌、呼吸、粪便、摄食量、体重、给药局 部反应。
2.血液学指标
至少应观察红细胞计数、血红蛋白、白细胞 计数及其分类、血小板、网织红细胞计数、凝血 酶原时间等。当受试物可能对造血系统有影响时, 应进一步进行骨髓的检查。见表1
根据药物的给药疗程确定给药期限: 单次给药:2周 ≤2周 1个月 ≤1个月 1或3个月 ≤3个月 3或6个月 ≤6个月 6或9个月
>6个月 6或9个月
6.给药剂量
三个剂量组:高、中、低+空白组 低剂量组原则上应高于动物药效学试验的等效 剂量或预期的临床治疗剂量的等效剂量。高剂量 组原则上应使动物产生明显的毒性反应,甚至可 引起少量动物死亡(对于毒性较小的中药,可尽 量采用最大给药量)。在高、低剂量之间至少应 再设一个中剂量组。
2.实验动物
▪ 啮齿类,常用6-9周龄大鼠; ▪ 非啮齿类,常用6-12月龄Beagle 犬或猴。 ▪ 健康、体重均一,雌性应未孕,动物雌雄各半。 ▪ 当临床拟用于单性别时,可采用相应性别的动物。 ▪ 每组动物的数量应能够满足试验结果的分析和评价的需要。
一般大鼠可为雌、雄各10~30只,犬或者猴可为雌、雄各
Log[Dose]
3.推测受试物重复给药的临床毒性靶器官或靶组织
4.提示临床试验中需重点监测的指标
5.其它 毒作用的敏感检测指标和生物学标志 毒作用机制研究 受试物的毒物动力学和代谢研究 中毒的解救措施
三、长期毒性动物实验设计内容
1.受试物 长期毒性试验的受试物应能充分代表临床试
验受试物和上市药品,因此受试物应采用制备工 艺稳定、符合临床试用质量标准规定的样品ห้องสมุดไป่ตู้一 般用中试样品,并注明受试物的名称、来源、批 号含量(或规格) 、保存条件及配制方法等
(1)空白对照:又称正常对照 (2)标准对照:又称有效对照或阳性对照 (3)组间对照: (4)自身对照:
2.重复原则
(1)足够的实验样本数:
(2)实验结果的可重复性:
3.随机原则 为了减少个体差异这种非处理因素的干
扰,应于实验前将实验动物依统计学原则 进行随机分组,以此达到尽可能降低非处 理因素的混杂效应,从而提高每组动物间 均衡性的目的。
如有合理的理由说明所申报的中药、天 然药物复方制剂有一定的安全性,所检查 的脏器和组织可减少为:心、肝、脾肺、 肾、脑、胃、小肠、大肠、垂 体、脊髓、 骨髓、淋巴结、膀胱、睾丸、附睾、子宫、 卵巢、胸腺、肾上腺及给药局部组织等。
●尿素氮
●肌酐
●总蛋白
●白蛋白
●血糖
●总胆红素
●总胆固醇
●甘油三酯
●钠离子浓度
●钾离子浓度
●氯离子浓度
●肌酸磷酸激酶
4、体温、眼科检查、尿液检查、心电图检查
非啮齿类动物还应进行体温、眼科检查、尿液 检查、心电图检查等。见表3
表3 非啮齿类动物尿液分析指标 非啮齿类动物尿液分析指标
●尿液外观
●比重
●pH值 ●尿蛋白 ●尿胆原
●尿糖 ●尿胆红素 ●酮体
●潜血
●白细胞
5、系统尸解和组织病理学检查
5.1脏器系数 应对脏器进行称重,并计算脏器系数。脏器 系数=脏器湿重/动物总体重,具体见表4 表4长期毒性试验中需称重并计算脏器系数的器官
长期毒性试验中需称重并计算脏器系数的器官
●脑 ●肝脏 ●脾脏 ●肾上腺 ●睾丸 ●子宫
●心脏 ●肺脏 ●肾脏 ●胸腺 ●附睾 ●卵巢
长期接触该化合物可以引起机体危害的阈剂量和 无作用剂量。为进行该化合物的危险性评价与制 定人接触该化合物的安全限量标准提供毒理学依 据,如最高容许浓度和每日容许摄入量等。
一、试验设计遵循三原则
1.对照原则 在动物实验中,要求相比较的各组间动物的种类、 性别、年龄、体重等尽可能地一致。对照组与实 验组同等重要,两组的动物数应相等。
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