骨桥蛋白与肝炎的研究进展

骨桥蛋白与肝炎的研究进展

王文平，郑伟强

［关键词］骨桥蛋白；肝炎；发病机制；细胞免疫；综述

［中图分类号］Ｒ５１２．６Ｒ３“【文献标志码］Ａ

［文章编号］１６７２—７１９３（２０１０）０１—００８７—０３Ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉａｓｎ．１６７２—７１９３．２０１０．０１．０４７

骨桥蛋白是Ｓｅｎｇｅｒ于１９７９年首次发现的一种磷酸化糖

蛋白，由多种组织细胞合成与分泌，广泛的分布于多种组织和

细胞，参与多种生理和病理过程。肝炎是全球范围内的严重公

共卫生问题，近年的研究发现骨桥蛋白与肝炎的发病关系密

切，可通过多种细胞免疫途径介导肝炎的发生，本文对骨桥蛋

白与肝炎关系的相关研究作一综述。

ｌ骨桥蛋白与肝炎的关系

骨桥蛋白与肝炎的关系的研究主要来自中毒性肝炎、丙型

肝炎、自身免役性肝炎、酒精性肝炎，乙型肝炎的研究较少。骨

桥蛋白在肝炎发病过程中的作用，大部分研究提示是促进肝炎

的发生和加重。早期就是在四氯化碳引起的急性肝炎模型中

发现骨桥蛋白表达增高。Ａｐｔｅ等…研究发现酒精性肝炎的小

鼠血浆及肝组织骨桥蛋白水平增高。ＳａｈａｉＡ等口。对非酒精性

脂肪性肝炎小鼠模型（通过喂养缺乏甲硫氨酸和胆碱的饮食）

的骨桥蛋白测定，发现该小鼠骨桥蛋白蛋白水平和ｍＲＮＡ水平

均增高。Ｍｏｃｈｉｄａｐｌ等对１７６例慢性丙型肝炎患者的临床研究

发现：骨桥蛋白增强子序列一４３３位基因多态性与患者血清中

ＡＬｌ’水平有关，可能是反映慢性丙型肝炎炎症活动的一个有用

指标。ＭａｔｓｕｉＡ【４１对暴发型肝炎患者的骨桥蛋白水平明显高于

急、慢性肝炎及健康人，ＩＩ期肝性脑病及病程１０天内出现典型

肝坏死者，骨桥蛋白水平升高更明显。ＡｒａｉＭ等”１对暴发性肝

衰竭和自限性肝炎患者血浆骨桥蛋白水平测定，发现前者明显

高予后者。这些均提示在炎症性肝病中骨桥蛋白表达增高，且

与炎症的严重程度有关。

但也有相反的结果，ＫｏｈＨＳ№１等在对血清淀粉样Ｐ组分

控制表达骨桥蛋白的转基因小鼠研究发现，这些小鼠在１２周

时单核细胞浸润，随着年龄增长更广泛，这些浸润是原发的细

胞毒细胞，表达ＣＤ８和ＨＬＡ—ＤＲ为特征。四氯化碳处理该小

鼠，坏死程度和细胞浸润均较野生鼠小，因此推测过度表达骨

桥蛋白可能是一保护角色。

２骨桥蛋白致肝炎的发病机制

细胞介导的免疫损伤是炎症性肝病的主要机制。微生物

进入血循环后大部被巨噬细胞清除，少部分激活巨噬细胞产生

炎症反应致炎症细胞如中性粒细胞、单核细胞、Ｔ细胞、Ｂ细胞、

ＮＫ细胞浸润到肝，最终致肝损害。骨桥蛋白通过细胞免疫介

导肝炎的机制主要有以下几个方面。

２．１Ｔｈｔ和Ｔｈ２免疫平衡失调ＭｉｍｕｒａＳ等¨ｏ对唯一过度表・８７・

达骨桥蛋白的转基因小鼠的研究中，给予Ｃｏｎ—Ａ处理转基因

小鼠和野生小鼠，转基因小鼠骨桥蛋白的增高幅度较野生鼠明

显升高，得出结论为骨桥蛋白启动Ｔｈｌ反应，Ｔｈｌ／Ｔｔｒ２平衡紊

乱，Ｔｈｌ占优势。从而导致大片肝坏死。骨桥蛋白如何启动Ｔｈｌ

反应在之前的研究已经有报道，骨桥蛋白通过氨基端与整合素

受体结合使ＩＬ—１２升高，通过磷酸化与ＣＤ４４结合使ＩＬ—ｌＯ

下降，从而启动Ｔｈｌ反应¨’。

２．２骨桥蛋白促进ＮＫＴ细胞活化，活化的ＮＫＴ细胞触发中性

粒细胞聚集一１用Ｃｏｎ—Ａ处理野生小鼠和骨桥蛋白缺乏小

鼠，骨桥蛋白表达缺乏的小鼠的肝损害明显低于野生小鼠，血

浆转氨酶水平和高生存率可反映该区别。具体机制是Ｃｏｎ—Ａ

注射于小鼠后，肝内固有的ＮＫＴ细胞分泌骨桥蛋白．骨桥蛋白

促进ＮＫＴ细胞活化和触发中性粒细胞浸润与活化，致肝炎加

重。更为详细的过程是，ＮＫＴ细胞表达０【９和甜抗原与凝血

酶剪切的骨桥蛋白结合后，进一步激活ＮＫＴ细胞，ＮＫＴ细胞产

生巨噬细胞炎症蛋白一２（ＭＩＰ一２，一种中性粒细胞趋化因

子），从而使中性粒细胞聚集于肝脏致肝损害。但具体ＭＩＰ一２

致中性粒细胞聚集的过程仍不清楚。

２．３骨桥蛋白调节ｉＮＫＴ细胞的功能¨刚该研究对骨桥蛋白

缺乏小鼠与野生小鼠ｉＮＫＴ细胞功能变化来问接说明骨桥蛋白

对ｉＮＫＴ细胞成熟和功能的调节作用。研究中骨桥蛋白缺乏小

鼠与野生小鼠相比，胸腺ｉＮＫＴ细胞数相同，但外周血ｉＮＫＴ细

胞数明显减少。而且ｉＮＫＴ细胞的功能也不足，表现在以下三

点：第一，下调ｉＮＫＴ细胞受体不足；第二，ＩＬ一４表达下调，ＩＮＦ

一１表达没有改变；第三，ＦａｓＬ表达减少，导致对肝细胞的依赖

Ｆａｓ／ＦａｓＬ的细胞毒反应下降。

２．４骨桥蛋白基因多态性与肝炎病毒的清除有关ＳｈｉｎＨＤ

等¨ｕ对１０６９名乙肝患者骨桥蛋白五种基因型与患者病程的

关系进行前瞻性研究，发现最普遍的以单元型ＳＰＰＩ—ｈｔ２［Ｔ—

Ｔ…ＣＴＡ］为支架的基因型在乙肝病毒携带者比自愈患者

表达要高，而且以后肝癌发生年龄早。该研究提示骨桥蛋白基

因多态性与乙肝病毒的清除有关，但具体的ｔｒＬＮ仍需进一步的

研究。

２．５骨桥蛋白调节巨噬细胞的活化迁移导致肝损伤骨桥蛋

白最早在活化的Ｔ细胞被称为早期Ｔ淋巴细胞活化蛋白一ｌ

（ＥＴＡ一１），提纯的该蛋白与巨噬细胞结合表现出饱和现象，皮

下注射该蛋白的老鼠出现富含巨噬细胞的炎症浸润。另一实

验中，用化学趋化肽亮氨酰苯丙氨酸注射予小鼠同样可产生富

含巨噬细胞的炎症反应，灌注骨桥蛋白的中和抗体，则该巨噬作者单位：５２４０２３广东湛江，广东医学院附属医院呼吸内科（王文平、郑伟强）

万方数据