工艺用水质量检验规程
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文件名：纯化水检验操作规程
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分发份数：5
审核人：
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颁发部门：GMP办
批准人：
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分发至：质量保证部、质监科、质量检验中心
1 纯化水
在药品生产过程中用于药品配制、作湿润剂、包衣料配制、容器用具设备管道精洗、药瓶精洗等以及其他规定必须要用纯化水的均需使用纯化水。
1.1纯化水的质量标准
1.6.3.12.2仪器
1.6.3.12.2.1高压蒸汽灭菌器
1.6.3.12.2.2干热灭菌器
1.6.3.12.2.3电冰箱
1.6.3.12.2.4恒温培养箱
1.6.3.12.2.5放大镜
1.6.3.12.2.6吸管及直径9厘米的平皿、刻度吸管。
1.6.3.12.3培养基
蛋白胨10g牛肉膏3g氯化钠5g琼脂10-20g蒸馏水1000ml。
1.6.3.7氨 取本品50ml加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟，如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg，加无氨水适量溶解并稀释成1000ml）1.5ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深（0.00003%）。
1.6.3.8二氧化碳 取本品25ml置于50ml具塞量筒中，加氢氧化钙试液25ml，密塞振摇，放置，1小时内不得发生浑浊。
制法：将上述成分混合后，加热溶解，调整PH值至7.4-7.6,分装于玻璃容器中，经121℃灭菌20min，贮存于冷暗处备用。
1.6.3.12.4步骤
1.6.3.12.4.1以无菌操作法用无菌吸管吸取1ml充分混匀的水样，注入灭菌的平皿中，倾注约15ml融化的并冷至45℃左右的营养琼脂培养基，并立
即摇平皿使水样与培养基充分混匀。每次检验时做一平衡接种，同时另用一个平皿只倾注营养琼脂培养基作为空白对照。
1.6.3.12.4.2待冷即凝固后，翻转平皿使底朝上面向下，置37℃恒温培养箱内培养24小时，再进行菌落计数，即为水样1ml的细菌总数。
2 炉水 总硬度应符合生产要求，即总硬度10小于毫克当量/L。
2.1总硬度检查（乙二胺四乙酸二钠容量法）
2.1.1原理
乙二胺四乙酸二钠（EDTA-2Na）在PH值为10的条件下，与水中的钙、镁离子生成无色可溶性铬合物。铬黑T指示剂则与钙生成红色络合物。用EDT-2Na滴定钙、镁离子至终点时，钙、镁离子全部与EDTA-2Na络合而使铬黑T游离，溶液由紫红色变成蓝色。
按《中国药典》（2000ຫໍສະໝຸດ Baidu版）二部纯化水项下的规定执行。
1.2纯化水的抽样部位及取样容器要求
取样时应弃去初制部位及已停制部的水。取样容器应用所抽样的纯化水洗涤干净，取样后立即严封。
1.3纯化水监测周期：每批制造的纯化水均应按标准检验，符合规定的方能使用。
1.4纯化水的贮藏：在室温条件下，应贮存于不锈钢罐或符合纯化水质贮备要求的容器中密闭保存，且贮存期限不得超过三天。
1.5纯化水贮存容器的清洗和消毒：贮存纯化水的容器，输送管道至少每周清洗一次。消毒一次。清洗可先用1%NaOH溶液或稀HCL溶液洗涤干净后（不锈钢容器、管道用75%酒精消毒后）再用新鲜纯化水冲洗干净；胶塑容器管道要用煮沸消毒法；玻璃容器用洗涤液处理后用饮用水冲洗干净，再用新鲜的纯化水冲洗干净即可。
1.6纯化水的检验
2.1.2仪器
2.1.2.1 125ml三角瓶
2.1.2.210ml或25ml滴定管
1.6.3.6亚硝酸盐 取本品10ml,置钠氏比色管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1→100）1ml及盐酸萘乙二胺溶液（1→100）1ml,产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液[取亚硝酸钠0.750g(按干燥品计算)，加水溶解，稀释至100ml,摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml,摇匀，再精密量取1ml，加水稀释成50ml，摇匀即得（1ml相当于1µgNO2）]0.2ml，加无亚硝酸盐的水9.8ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000002%）。
1.6.3.12细菌总数检查 细菌总数 ﹤100个/ml
1.6.3.12.1原理
每种细菌都有它一定的生理特性，培养时应用不同的营养条件及其它生理条件（如温度、培养时间、PH值、需氧性质）去满足其要求，才能分别地将各种细菌培养出来，在实际工作中不可能完全做到。一般是根据测定要求而采用常用方法进行细菌总数的测定，所测定的结果，只包括在所使用的条件下生长的细菌总数。
1.6.1纯化水的质量检验及操作规程
1.6.2性状：本品为无色的澄明液体，无臭，无味。
1.6.3[检查]
1.6.3.1电导率应不得大于4.3μs/cm(20℃)
1.6.3.2pH值应在 5.0-7.0
1.6.3.3酸碱度 取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。
1.6.3.9易氧化物 取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得全消失。
1.6.3.10不挥发物 取本品100ml，置于105℃恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，遗留的残渣不得过1mg。
1.6.3.11重金属 取本品40ml，加醋酸盐缓冲液（PH3.5）2ml与硫代乙酰胺试液2ml，摇匀，放置2分钟与标准铅溶液2.0ml加水38ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.00005%）。
1.6.3.4氯化物、硫酸盐、钙盐 取本品，分置三个试管中，分别加50ml。第一管中加5滴硝酸与1ml硝酸银试液。第二管中加入氯化钡试液2ml,第三管中加入草酸铵试液2ml，均不得发生混浊。
1.6.3.5硝酸盐 取本品5ml置试管中，于水浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml与二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，将试管于50℃水浴中放置15分钟，溶液产生蓝色与标准硝酸盐溶液[取硝酸钾0.163g加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml再精密量取10ml，加水稀释成100ml，摇匀即得，（每1ml相当于1ugNO3）]0.3ml，加无硝酸盐的水4.7ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000006%）
制定人：
制定日期：
分发份数：5
审核人：
审核日期：
颁发部门：GMP办
批准人：
批准日期：
生效日期：
分发至：质量保证部、质监科、质量检验中心
1 纯化水
在药品生产过程中用于药品配制、作湿润剂、包衣料配制、容器用具设备管道精洗、药瓶精洗等以及其他规定必须要用纯化水的均需使用纯化水。
1.1纯化水的质量标准
1.6.3.12.2仪器
1.6.3.12.2.1高压蒸汽灭菌器
1.6.3.12.2.2干热灭菌器
1.6.3.12.2.3电冰箱
1.6.3.12.2.4恒温培养箱
1.6.3.12.2.5放大镜
1.6.3.12.2.6吸管及直径9厘米的平皿、刻度吸管。
1.6.3.12.3培养基
蛋白胨10g牛肉膏3g氯化钠5g琼脂10-20g蒸馏水1000ml。
1.6.3.7氨 取本品50ml加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟，如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg，加无氨水适量溶解并稀释成1000ml）1.5ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深（0.00003%）。
1.6.3.8二氧化碳 取本品25ml置于50ml具塞量筒中，加氢氧化钙试液25ml，密塞振摇，放置，1小时内不得发生浑浊。
制法：将上述成分混合后，加热溶解，调整PH值至7.4-7.6,分装于玻璃容器中，经121℃灭菌20min，贮存于冷暗处备用。
1.6.3.12.4步骤
1.6.3.12.4.1以无菌操作法用无菌吸管吸取1ml充分混匀的水样，注入灭菌的平皿中，倾注约15ml融化的并冷至45℃左右的营养琼脂培养基，并立
即摇平皿使水样与培养基充分混匀。每次检验时做一平衡接种，同时另用一个平皿只倾注营养琼脂培养基作为空白对照。
1.6.3.12.4.2待冷即凝固后，翻转平皿使底朝上面向下，置37℃恒温培养箱内培养24小时，再进行菌落计数，即为水样1ml的细菌总数。
2 炉水 总硬度应符合生产要求，即总硬度10小于毫克当量/L。
2.1总硬度检查（乙二胺四乙酸二钠容量法）
2.1.1原理
乙二胺四乙酸二钠（EDTA-2Na）在PH值为10的条件下，与水中的钙、镁离子生成无色可溶性铬合物。铬黑T指示剂则与钙生成红色络合物。用EDT-2Na滴定钙、镁离子至终点时，钙、镁离子全部与EDTA-2Na络合而使铬黑T游离，溶液由紫红色变成蓝色。
按《中国药典》（2000ຫໍສະໝຸດ Baidu版）二部纯化水项下的规定执行。
1.2纯化水的抽样部位及取样容器要求
取样时应弃去初制部位及已停制部的水。取样容器应用所抽样的纯化水洗涤干净，取样后立即严封。
1.3纯化水监测周期：每批制造的纯化水均应按标准检验，符合规定的方能使用。
1.4纯化水的贮藏：在室温条件下，应贮存于不锈钢罐或符合纯化水质贮备要求的容器中密闭保存，且贮存期限不得超过三天。
1.5纯化水贮存容器的清洗和消毒：贮存纯化水的容器，输送管道至少每周清洗一次。消毒一次。清洗可先用1%NaOH溶液或稀HCL溶液洗涤干净后（不锈钢容器、管道用75%酒精消毒后）再用新鲜纯化水冲洗干净；胶塑容器管道要用煮沸消毒法；玻璃容器用洗涤液处理后用饮用水冲洗干净，再用新鲜的纯化水冲洗干净即可。
1.6纯化水的检验
2.1.2仪器
2.1.2.1 125ml三角瓶
2.1.2.210ml或25ml滴定管
1.6.3.6亚硝酸盐 取本品10ml,置钠氏比色管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1→100）1ml及盐酸萘乙二胺溶液（1→100）1ml,产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液[取亚硝酸钠0.750g(按干燥品计算)，加水溶解，稀释至100ml,摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml,摇匀，再精密量取1ml，加水稀释成50ml，摇匀即得（1ml相当于1µgNO2）]0.2ml，加无亚硝酸盐的水9.8ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000002%）。
1.6.3.12细菌总数检查 细菌总数 ﹤100个/ml
1.6.3.12.1原理
每种细菌都有它一定的生理特性，培养时应用不同的营养条件及其它生理条件（如温度、培养时间、PH值、需氧性质）去满足其要求，才能分别地将各种细菌培养出来，在实际工作中不可能完全做到。一般是根据测定要求而采用常用方法进行细菌总数的测定，所测定的结果，只包括在所使用的条件下生长的细菌总数。
1.6.1纯化水的质量检验及操作规程
1.6.2性状：本品为无色的澄明液体，无臭，无味。
1.6.3[检查]
1.6.3.1电导率应不得大于4.3μs/cm(20℃)
1.6.3.2pH值应在 5.0-7.0
1.6.3.3酸碱度 取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。
1.6.3.9易氧化物 取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得全消失。
1.6.3.10不挥发物 取本品100ml，置于105℃恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，遗留的残渣不得过1mg。
1.6.3.11重金属 取本品40ml，加醋酸盐缓冲液（PH3.5）2ml与硫代乙酰胺试液2ml，摇匀，放置2分钟与标准铅溶液2.0ml加水38ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.00005%）。
1.6.3.4氯化物、硫酸盐、钙盐 取本品，分置三个试管中，分别加50ml。第一管中加5滴硝酸与1ml硝酸银试液。第二管中加入氯化钡试液2ml,第三管中加入草酸铵试液2ml，均不得发生混浊。
1.6.3.5硝酸盐 取本品5ml置试管中，于水浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml与二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，将试管于50℃水浴中放置15分钟，溶液产生蓝色与标准硝酸盐溶液[取硝酸钾0.163g加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml再精密量取10ml，加水稀释成100ml，摇匀即得，（每1ml相当于1ugNO3）]0.3ml，加无硝酸盐的水4.7ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000006%）