肿瘤免疫治疗的热点分析与冷静思考
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Long-term response
-12 -8 -4 0 4 8 12 16 20 24 30 32 36 40 Weeks
Adapted from Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009
免疫治疗的评价和毒副反应 iRECIST
• 基于免疫治疗的实体瘤的疗效评价标准RECIST for immune-based therapeutics, iRECIST
• 释放抗原 • 放疗破坏肿瘤基质，能够增
强免疫识别。 • 产生远隔效应
（abscopal effect ）
• 抑制VEGF/VEGFR通路
可抑制调节T细胞， 免疫抑制细胞，基质 细胞等功能。
I-O
• Ipilimumab + nivolumab • Tremelimumab + durvalumab • Enhance T-cell stimulation (vaccines)
Tumor burden
220% 200% 180% 160% 140% 120% 100%
80% 60% 40% 20% 0%
超进展 Hyperprogression
原发性抵抗（耐药） Primary resistance
适应性抵抗（耐药） Adaptive resistance
假性进展 Pseudoprogression 获得性抵抗（耐药） ）Acquired resistance
肿瘤免疫治疗的热点分析与冷静思考
目录
第一部分 免疫治疗概述 第二部分 肿瘤免疫治疗新进展 第三部分 肿瘤免疫治疗的冷静思考
古代免疫学临床实践
人痘接种 胞衣 痂皮 吹痘
“上医治未病”的理念
中国古代免疫实践的传播
免疫治疗的发展
1900’s
1985
2010’s
William Bradley Coley
Christopher A. Klebanoffet al. Nature Reviews Clinical Oncology. 2014
癌症疫苗和治疗性抗体
• 治疗性疫苗不同于癌症免疫预防（cancer immunoprevention）所用的疫苗 • 治疗性抗体可以是裸抗体或者抗体药物偶联物（antibody-drug
• New agents (eg, anti–NK-R, checkpoint inhibitors)
• 化疗诱导肿瘤细胞发
生免疫原性死亡，释 放肿瘤抗原
• 化疗干扰肿瘤细胞的
免疫逃逸机制
联合抗VEGF抗体，抗血管生成小分子 抑制剂、EGFR TKI
联合顺铂、奥沙利铂等多种化疗药物
免疫治疗的反应模式
平衡
Escape
逃逸
免疫抑制增强
Mark Yarchoan et al. Nature reviews Cancer. 2017
免疫平衡影响肿瘤结局
正向调节
清除 Elimilation
树突状细胞抗原提呈 细胞毒性T细胞杀伤 T辅助细胞的活性
NK细胞的活性 其他效应细胞
平衡 Equilibration
多种治疗在开发中
Sipuleucel-T (Dendreon，现为威朗
制药)
Blinatumomab (安进)
Nivolumab (百时美施贵宝)
CAR-T (诺华)
Durvalumab (阿斯利康）
三代肿瘤免疫治疗药物
免疫治疗带来治愈的希望
• Five-year overall survival from the CA209-003 study of nivolumab in in NSCLC
49
27
20
17
16
3
1
0
Anti-PD-L1
Brahmer, AACR 2017
目录
第一部分 免疫治疗概述 第二部分 肿瘤免疫治疗新进展 第三部分 肿瘤免疫治疗的冷静思考
免疫细胞发挥重要作用的临床证据
• 某些类型肿瘤中，免疫细胞 (如T 细胞) 存在，则临床预后较好.1–3
• 晚期少 • 转移征象少 • 生存期延长 • 复发风险下降
Nonspecific
Specific
Specific
Specific
Nonspecific
细胞过继免疫治疗（Adoptive T cell transfer, ACT）
淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine-activated killer cell, LAK） 细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cell, CIK） 肿瘤浸润的淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte, TIL） 嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell, CART cell）
-Enhance T cell function (Tumor infiltrating T, DC vaccine, etc.)
Carl June
Lieping Chen
James Allison
-Target T cell for cancer immunotherpy
-Anti-PD-/PD-L1 antibody -Anti-CTLA-4 -Engineered CAR T cells
conjugates, ADCs ）
抗体依赖的细胞毒作用 （ADCC）
补体依赖的 细胞毒作用（CDC）
癌症疫苗作用机制
癌症治疗性抗体作用机制 George J. Weiner. Nature reviews cancer. 2015
免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors）
Lee S. Schwartzberg. Post-ASCO Immunotherapy Highlights
免疫联合治疗（Immune combination therapy）
免疫联合立体定向放疗 （immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy, ISABR）
CTLA-4抑制剂（CTLA4 inhibitor）
PD-1抑制剂（PD-1 inhibitor）
ipilumimab nivolumab
PD-L1抑制剂（PD-L1 inhibitor） atezolizumab
tremelimumab
pembrolizumab durvalumab
avelumab
免疫检查点调控T细胞活性以限制自身免疫
肿瘤
未活化T 细胞
检查点
树突状细胞 检查点
免疫检查点, 如CTLA-4, PD-1, LAG3, 和 TIM3在免疫应答的不同阶段发挥作 用以调控T细胞应答的持续时间和水平.
活化T 细胞
未活化T 细胞
淋巴结
PARDOLL DM. NAT REV CANCER. 2012;12:252-264.
OS (%)
100 NSCLC
Median OS (95% CI), mo
80
Overall (N = 129)
9.9 (7.8, 12.4)
60
1 y OS, 42%
40
2 y OS, 24%
20
3 y OS, 18%
5 y OS, 16%
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
No. at Risk
Years
129
负向调节
逃逸 Escape
调节性T细胞 肿瘤相关巨噬细胞 抑制性树突状细胞
髓系抑制性细胞 其他
1. Dunn GP, et al. Nat Immunol. 2002 Nov;3(11):991-8. 2. Blankenstein T et al ( 2012 ) Nature Reviews Cancer 12: 307 – 313
Other
CD28
Shp-2 T细胞
Shp-2
PD-1
MHC B7 PD-L1
PD-1 PD-L2
SZNOL M ET AL. J CLIN ONCOL. 2013;31(SUPPL):ABSTRACT CRA9006.
免疫编辑（immunoediting）的三个阶段
Elimination
清除
Equilibration
• 新抗原（neoantigen）
• 微卫星不稳定（microsatellite instability, MSI）
• 错配修复（mismatch repair）
检测
分析
评价
• 下一代基因测序 • （NGS） • 全基因组测序 • （WGS） • 全外显子测序 • （WES）
• 驱动基因（Driver gene） • 错配修复基因（mismatch
Steven Rosenberg
-Infection associates with better cancer treatment
-“The Toxins of William B. Coley” tumor vaccine.
-IL-2 therapy -Adoptive cell transfer
免疫治疗的发展
传统疗法
• 手术切除
• 化疗
• 放射治疗
发
展
靶向疗法
趋
势
• 小分子靶向药
• 肿瘤靶向单抗
免疫治疗
• 调动机体的免疫系统，增强抗 肿瘤免疫反应，杀伤肿瘤细胞
肿瘤免疫药物治疗的历史
一代
Ipilimumab (百时美施贵宝)
二代
T-vec(安进)
三代
Pembrolizumab (默克)
Atezolizumab (基因泰克/罗氏)
免疫编辑
3. Schreiber T.H. et al ( 2010 ) Semin. Immunol. 105 - 112
（再平衡）
16
肿瘤免疫治疗分类
肿瘤免疫治疗／Cancer immunotherapy
TG4040 GSK1572932A
Dribbles CIMAvax-EGF
sipuleucel-T
• 当免疫系统受抑,某些类型肿瘤的发 生风险增加.
• HIV患者4 • 免疫抑制剂治疗的器官移植患者5
肿瘤
T细胞
1. HWANG WT ET AL. GYNECOL ONCOL. 2012;124:192-198. 2. PAGÈS F ET AL. N ENGL J MED. 2005;353:2654-2666. 3. LOI S ET AL. J CLIN ONCOL. 2013;31:860867. 4. ENGELS EA ET AL. INT J CANCER. 2008;123:187-194. 5. GRULICH AE ET AL. LANCET. 2007;370:59-67.
PD-1通路的免疫抑制作用
T 细胞通过MHC/抗原相互作用识别肿瘤从而介导 IFNγ 的释放和上调肿瘤的PD-L1/2
通过MHC/抗原和CD28/B7与抗原提呈细胞的相互 作用而激活T细胞
IFNγ
IFNγR
MHC
T细胞 受体
肿瘤细胞
PD-L1 PD-L2 PD-1
PD-1
T细胞 受体
PI3K NFκB
DCE-MRI（密度增强磁共振成像） 监测肿瘤和分数血容量(FBV) 计算出容量转运常数(KTRANS)、增强分数(EF)、 KEF[KTRANS*EF/100]的中位值
收集CTDNA，并通过DDPCR对基因突变进行检测
一、遗传学标记
免疫治疗效果预测
• 肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB；tumor mutation load, TML）
2009 RECIST
靶病灶直径总和增加 ≥20%或出现一个或 多个新病灶
2013 iRC
≥4周间隔的连续两次 观察下肿瘤负荷较最 低值增加≥25%（在 任意时间点）
2017 iRECIST
SLD较基线或最低值 增加≥ 20%；最佳缓 解可能在多次评价 PD之后出现；只计 算基线可测量病灶。 第1次记录PD后≥4 周进行确认。
RECIST CR
PR
SDΒιβλιοθήκη Baidu
PD
iRECIST iCR
iPR
iSD
iCPD
iUPD
• 免疫治疗相关的毒副反应（immune-related adverse effects, irAE）
Mazieres J, et al. ASCO 2016 Abstract 9032.
免疫治疗的评价 治疗前后脉管及基因检测
T细胞在免疫系统检测并 破坏肿瘤细胞的功能中发挥重要作用1
1. 肿瘤细胞释 放抗原并被 树突状细胞 捕获
肿瘤
树突状细胞
未活化T 细胞
2. 树突状细胞 激活淋巴结 中幼稚T细胞
4. T 细胞通过释放 溶解酶或诱导 凋亡而杀死肿 瘤细胞.
活化T 细胞
淋巴结
3. 活化 T细胞回迁至肿瘤.
May KF Jr et al. In: Prendergast GC, Jaffee EM, eds. Cancer Immunotherapy, 2nd ed. Elsevier; 2013:101-113.
-12 -8 -4 0 4 8 12 16 20 24 30 32 36 40 Weeks
Adapted from Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009
免疫治疗的评价和毒副反应 iRECIST
• 基于免疫治疗的实体瘤的疗效评价标准RECIST for immune-based therapeutics, iRECIST
• 释放抗原 • 放疗破坏肿瘤基质，能够增
强免疫识别。 • 产生远隔效应
（abscopal effect ）
• 抑制VEGF/VEGFR通路
可抑制调节T细胞， 免疫抑制细胞，基质 细胞等功能。
I-O
• Ipilimumab + nivolumab • Tremelimumab + durvalumab • Enhance T-cell stimulation (vaccines)
Tumor burden
220% 200% 180% 160% 140% 120% 100%
80% 60% 40% 20% 0%
超进展 Hyperprogression
原发性抵抗（耐药） Primary resistance
适应性抵抗（耐药） Adaptive resistance
假性进展 Pseudoprogression 获得性抵抗（耐药） ）Acquired resistance
肿瘤免疫治疗的热点分析与冷静思考
目录
第一部分 免疫治疗概述 第二部分 肿瘤免疫治疗新进展 第三部分 肿瘤免疫治疗的冷静思考
古代免疫学临床实践
人痘接种 胞衣 痂皮 吹痘
“上医治未病”的理念
中国古代免疫实践的传播
免疫治疗的发展
1900’s
1985
2010’s
William Bradley Coley
Christopher A. Klebanoffet al. Nature Reviews Clinical Oncology. 2014
癌症疫苗和治疗性抗体
• 治疗性疫苗不同于癌症免疫预防（cancer immunoprevention）所用的疫苗 • 治疗性抗体可以是裸抗体或者抗体药物偶联物（antibody-drug
• New agents (eg, anti–NK-R, checkpoint inhibitors)
• 化疗诱导肿瘤细胞发
生免疫原性死亡，释 放肿瘤抗原
• 化疗干扰肿瘤细胞的
免疫逃逸机制
联合抗VEGF抗体，抗血管生成小分子 抑制剂、EGFR TKI
联合顺铂、奥沙利铂等多种化疗药物
免疫治疗的反应模式
平衡
Escape
逃逸
免疫抑制增强
Mark Yarchoan et al. Nature reviews Cancer. 2017
免疫平衡影响肿瘤结局
正向调节
清除 Elimilation
树突状细胞抗原提呈 细胞毒性T细胞杀伤 T辅助细胞的活性
NK细胞的活性 其他效应细胞
平衡 Equilibration
多种治疗在开发中
Sipuleucel-T (Dendreon，现为威朗
制药)
Blinatumomab (安进)
Nivolumab (百时美施贵宝)
CAR-T (诺华)
Durvalumab (阿斯利康）
三代肿瘤免疫治疗药物
免疫治疗带来治愈的希望
• Five-year overall survival from the CA209-003 study of nivolumab in in NSCLC
49
27
20
17
16
3
1
0
Anti-PD-L1
Brahmer, AACR 2017
目录
第一部分 免疫治疗概述 第二部分 肿瘤免疫治疗新进展 第三部分 肿瘤免疫治疗的冷静思考
免疫细胞发挥重要作用的临床证据
• 某些类型肿瘤中，免疫细胞 (如T 细胞) 存在，则临床预后较好.1–3
• 晚期少 • 转移征象少 • 生存期延长 • 复发风险下降
Nonspecific
Specific
Specific
Specific
Nonspecific
细胞过继免疫治疗（Adoptive T cell transfer, ACT）
淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine-activated killer cell, LAK） 细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cell, CIK） 肿瘤浸润的淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte, TIL） 嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell, CART cell）
-Enhance T cell function (Tumor infiltrating T, DC vaccine, etc.)
Carl June
Lieping Chen
James Allison
-Target T cell for cancer immunotherpy
-Anti-PD-/PD-L1 antibody -Anti-CTLA-4 -Engineered CAR T cells
conjugates, ADCs ）
抗体依赖的细胞毒作用 （ADCC）
补体依赖的 细胞毒作用（CDC）
癌症疫苗作用机制
癌症治疗性抗体作用机制 George J. Weiner. Nature reviews cancer. 2015
免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors）
Lee S. Schwartzberg. Post-ASCO Immunotherapy Highlights
免疫联合治疗（Immune combination therapy）
免疫联合立体定向放疗 （immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy, ISABR）
CTLA-4抑制剂（CTLA4 inhibitor）
PD-1抑制剂（PD-1 inhibitor）
ipilumimab nivolumab
PD-L1抑制剂（PD-L1 inhibitor） atezolizumab
tremelimumab
pembrolizumab durvalumab
avelumab
免疫检查点调控T细胞活性以限制自身免疫
肿瘤
未活化T 细胞
检查点
树突状细胞 检查点
免疫检查点, 如CTLA-4, PD-1, LAG3, 和 TIM3在免疫应答的不同阶段发挥作 用以调控T细胞应答的持续时间和水平.
活化T 细胞
未活化T 细胞
淋巴结
PARDOLL DM. NAT REV CANCER. 2012;12:252-264.
OS (%)
100 NSCLC
Median OS (95% CI), mo
80
Overall (N = 129)
9.9 (7.8, 12.4)
60
1 y OS, 42%
40
2 y OS, 24%
20
3 y OS, 18%
5 y OS, 16%
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
No. at Risk
Years
129
负向调节
逃逸 Escape
调节性T细胞 肿瘤相关巨噬细胞 抑制性树突状细胞
髓系抑制性细胞 其他
1. Dunn GP, et al. Nat Immunol. 2002 Nov;3(11):991-8. 2. Blankenstein T et al ( 2012 ) Nature Reviews Cancer 12: 307 – 313
Other
CD28
Shp-2 T细胞
Shp-2
PD-1
MHC B7 PD-L1
PD-1 PD-L2
SZNOL M ET AL. J CLIN ONCOL. 2013;31(SUPPL):ABSTRACT CRA9006.
免疫编辑（immunoediting）的三个阶段
Elimination
清除
Equilibration
• 新抗原（neoantigen）
• 微卫星不稳定（microsatellite instability, MSI）
• 错配修复（mismatch repair）
检测
分析
评价
• 下一代基因测序 • （NGS） • 全基因组测序 • （WGS） • 全外显子测序 • （WES）
• 驱动基因（Driver gene） • 错配修复基因（mismatch
Steven Rosenberg
-Infection associates with better cancer treatment
-“The Toxins of William B. Coley” tumor vaccine.
-IL-2 therapy -Adoptive cell transfer
免疫治疗的发展
传统疗法
• 手术切除
• 化疗
• 放射治疗
发
展
靶向疗法
趋
势
• 小分子靶向药
• 肿瘤靶向单抗
免疫治疗
• 调动机体的免疫系统，增强抗 肿瘤免疫反应，杀伤肿瘤细胞
肿瘤免疫药物治疗的历史
一代
Ipilimumab (百时美施贵宝)
二代
T-vec(安进)
三代
Pembrolizumab (默克)
Atezolizumab (基因泰克/罗氏)
免疫编辑
3. Schreiber T.H. et al ( 2010 ) Semin. Immunol. 105 - 112
（再平衡）
16
肿瘤免疫治疗分类
肿瘤免疫治疗／Cancer immunotherapy
TG4040 GSK1572932A
Dribbles CIMAvax-EGF
sipuleucel-T
• 当免疫系统受抑,某些类型肿瘤的发 生风险增加.
• HIV患者4 • 免疫抑制剂治疗的器官移植患者5
肿瘤
T细胞
1. HWANG WT ET AL. GYNECOL ONCOL. 2012;124:192-198. 2. PAGÈS F ET AL. N ENGL J MED. 2005;353:2654-2666. 3. LOI S ET AL. J CLIN ONCOL. 2013;31:860867. 4. ENGELS EA ET AL. INT J CANCER. 2008;123:187-194. 5. GRULICH AE ET AL. LANCET. 2007;370:59-67.
PD-1通路的免疫抑制作用
T 细胞通过MHC/抗原相互作用识别肿瘤从而介导 IFNγ 的释放和上调肿瘤的PD-L1/2
通过MHC/抗原和CD28/B7与抗原提呈细胞的相互 作用而激活T细胞
IFNγ
IFNγR
MHC
T细胞 受体
肿瘤细胞
PD-L1 PD-L2 PD-1
PD-1
T细胞 受体
PI3K NFκB
DCE-MRI（密度增强磁共振成像） 监测肿瘤和分数血容量(FBV) 计算出容量转运常数(KTRANS)、增强分数(EF)、 KEF[KTRANS*EF/100]的中位值
收集CTDNA，并通过DDPCR对基因突变进行检测
一、遗传学标记
免疫治疗效果预测
• 肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB；tumor mutation load, TML）
2009 RECIST
靶病灶直径总和增加 ≥20%或出现一个或 多个新病灶
2013 iRC
≥4周间隔的连续两次 观察下肿瘤负荷较最 低值增加≥25%（在 任意时间点）
2017 iRECIST
SLD较基线或最低值 增加≥ 20%；最佳缓 解可能在多次评价 PD之后出现；只计 算基线可测量病灶。 第1次记录PD后≥4 周进行确认。
RECIST CR
PR
SDΒιβλιοθήκη Baidu
PD
iRECIST iCR
iPR
iSD
iCPD
iUPD
• 免疫治疗相关的毒副反应（immune-related adverse effects, irAE）
Mazieres J, et al. ASCO 2016 Abstract 9032.
免疫治疗的评价 治疗前后脉管及基因检测
T细胞在免疫系统检测并 破坏肿瘤细胞的功能中发挥重要作用1
1. 肿瘤细胞释 放抗原并被 树突状细胞 捕获
肿瘤
树突状细胞
未活化T 细胞
2. 树突状细胞 激活淋巴结 中幼稚T细胞
4. T 细胞通过释放 溶解酶或诱导 凋亡而杀死肿 瘤细胞.
活化T 细胞
淋巴结
3. 活化 T细胞回迁至肿瘤.
May KF Jr et al. In: Prendergast GC, Jaffee EM, eds. Cancer Immunotherapy, 2nd ed. Elsevier; 2013:101-113.