《药物毒理学》总论-刘瑞丽XXXX年11月

ity)：被药物 损伤的器官。
药物毒理学的相关术语
直接的毒性作用：药物到达损伤部位。 间接的毒性作用：药物毒性作用首先改变
了机体某些调节功能继而影响其他部位。
毒理学的研究任务
描述性毒理学（descriptive toxicology）： 毒效 ：急性， 长期（遗传毒性、生殖毒性和致癌性）； 毒代：吸收、分布、代谢、蓄积 ； 毒性作用的量效试验。
药物毒性作用≠药物不良反应
药物的毒性作用
•药物本身固有的，在剂量过大或蓄积过多 时对靶组织（器官）呈现的危害性反应。
•通过临床前研究（安全性评价）和临床研 究，通常可以预知，但不一定可避免。
•变态反应和特异质反应也归属于药物毒性 作用。
药源性疾病
药源性疾病（drug induced disease）：以药 物为致病因子引起人体功能或组织结构损伤， 并具有相应的临床症状和体征的疾病。
1、沙立度胺与海豹畸形
药物：沙立度胺，反应停； 治疗妊娠呕吐；
时间: 1957年上市； 国家: 前西德、英国等欧洲国家； 危害：海豹畸形。
沙立度胺导致的婴儿海豹肢畸形
药害事件回顾
2、乙烯雌酚与少女阴道癌 • 药物：乙烯雌酚； • 治疗：患者母亲，保胎； • 美国：1966-69年（波斯顿妇科医院）； • 危害：少女阴道癌（8-25岁）； • 迟发性毒性作用。
药物毒理学
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教学目标
1、掌握 毒理学、毒物、毒性、毒素的定义； 药物毒理学的定义、研究任务及领域；药物 毒性作用类别。 2、熟悉 药物的毒性特征及药物毒性作用机 制 3、了解 药物毒性评价程序及药物毒理学的 研究进展。
毒理学(toxicology)
toxic 1655 拉丁语toxious(有毒的)
物质本身不是毒物，主要是剂量才使一个 物质变成毒物。
毒理学发展简史
三、工业革命后(19世纪) 职业中毒－工业毒理学，现代毒理学开始
形成。
毒理学作为一门独立学科，首先由Orfila
（1798-1853，西班牙医生）奠定基础，发表 了第一本专著(1815年)。
毒理学发展简史
现代毒理学至今发展了约100年。 但直到20世纪50年代以前，毒理学基本 上是药理学和法医学的延伸。 主要描述中毒的表现。
药物毒性作用与药物不良反应
药物不良反应 （adverse reaction)：符合适 应症且在常用剂量下，出现不符合用药目的 并为病人带来不适或痛苦的有害反应。
包括：副反应、毒性反应（含特殊毒性）、 后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反 应。
药物毒性作用与药物不良反应
药物毒性作用：除上述特定用药情况出现的 不良反应外，还包括误用、滥用和不正当目 的使用时出现的对机体损伤作用。
治疗指数（therapeutic index, TI）：TI= LD50/ ED50 用以表示药物的安全性。
安全范围
• 有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以 治疗指数评价药物的安全性并不可靠。 • 安全范围（margin of safety）： ED95~LD5 （或ED99~LD1）之间的距离。值越大越安全。
•必须用多个动物或标本进行实验，毒性效应 的强弱以阳性率表示。
质反应
•S型曲线：累加阳性率(纵)与对数剂量或 浓度(横)作图；可以看出半数效应浓度或 剂量。
质反应
半数致死量（median lethal dose, LD50 ）：能引起 50%的动物死亡的浓度或剂量。
半数有效量（median effective dose, ED50）：能引 起50%的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。
即影响靶组织药物浓度的因素。
量反应
•量效关系（dose-effect relationship）：药 物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例。
•量反应（graded response）：毒性效应的 强弱呈连续增减的量变。例：心率快慢、 粒细胞数多少、血压升降等。可用具体的 数字或最大反应的百分率表示。
在古代，有毒物质主要被作为杀伤工具。
毒理学发展简史
二、产业革命前 由于社会上中毒、毒杀、误服－-法医毒理
化学药物的合成－-药物毒理 毒理学试验研究始于16世纪，由Paracelsus 奠定基础.
All substances are poisons, there is
none which is not a poison. The right
药害事件回顾
• 2007年1月12日，互联网出现一个名为“全国紧急 封存所有佰易免疫球蛋白！球蛋白出现重大问题！”
•2007年12月13日发生的默克公司因怀疑在生产过程 中受到污染宣布在全球紧急召回13个批次约100万支 儿童HIB（B型流感嗜血杆菌）疫苗.
严重的药害事件使人们认识 到新药临床前药物毒理学研究的 重要意义。
药害事件回顾
2004年9月30日默沙东宣布将对治疗风湿性关 节炎的万络（罗非昔布，rofecoxib）实施全球 召回，原因是发现服用该药物18个月以上可能 会导致心脏病和中风几率升高。
2006年4月22日和24日，齐齐哈尔第二制药有 限公司生产的亮菌甲素注射液,重症肝炎病人中 先后出现两例急性肾功能衰竭症状，至29日、 30日又出现多例相同症状病人。
Toxicology is a science for the wellbeing of mankind！
早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重 关注毒物对机体的急性危害或致死作用。
现代毒理学：研究在特定情况下，机体接 触化学、生物或物理物质而产生有害作用 （毒性）的科学。
现代毒理学任务
定性：鉴定环境中导致机体伤害作用的有害物质。 定量：检测导致机体危害/毒性的接触环境。
毒理学
•实验性科学: 研究毒性物质对机体有害作用 发生发展表观特征和机制、最终结果及其危 险因素，主要用于对外源性物质的安全性评 价和危险性评估。
药物毒理学研究范围
•药物在使用过程中，不可避免地出现不良 反应的规律与特征归纳、相关机制探索。
•新药临床前安全性评价、临床试验及临床 合理用药。
药害事件回顾
如：庆大霉素引起的神经性耳聋， 肼屈嗪引起的红斑狼疮。
药物毒性作用类别
从临床应用角度可将药物毒性作用分为以下几种：
变态反应（allergic reaction） 毒性反应（toxic reaction） 致癌性（carcinogenesis） 生殖毒性和发育毒性（reproductive and developmental toxicity） 致突变与遗传毒性（mutagenesis and genetic toxicity） 特异质反应（idiosyncrasy）
有毒（toxic)：具有产生一种未预料到或（并） 有害于健康作用的特征。
毒性（toxicity)：指理化或生物物质对机体产 生的任何有毒（有害）于健康作用的特征。
药物毒理学的相关术语
靶部位（target site)：药物造成损伤的部位。
毒性靶组织（target tissue of toxicity）：被药 物损伤的组织。
药害事件回顾
3、拜斯停与横纹肌溶解症 • 药品：西立伐他汀钠片 • 治疗：高脂/胆固醇血症； • 德国拜尔公司，1997年上市；我国2000年4 月进口； • 危害：横纹肌溶解症，肾损害； • FDA于2001年8月8日，我国于2001年8月9 日，禁止使用拜斯停。
药害事件回顾
4、盐酸苯丙醇胺与脑卒中
药物毒理学的性质和任务？
药物毒理学：研究药物对机体有害作用的科学。
1、人类在应用药物防病治病过程中，药物不可 避免地导致机体全身或局部病理学改变，甚至引 起不可逆损伤或致死作用；
2、药物对机体有害作用的发生发展与转归、毒 理机制及其危险因素的科学；
3、新药上市前的安全性评价和危险性评估。
药物毒理学的相关术语
毒理学发展简史
二十世纪50年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后，工农业快速发展，特别是化学
工业, 环境污染严重，发生公害事件。 生化和遗传学飞速发展，为毒理学的发展提供理 论基础。 欧美一些国家制订了法规。 毒理学自身的发展。
毒理学肩负着保护人体健康、保护生态环境
的重大责任，它是人类生活最为贴近的学科之一。 所以，有人把它作为一个警察学科，既要对进入 环境的各类化学品签发护照，又要对进入环境的 化学品的危害性进行评价。
植物毒素(plant toxin) 含苷类植物：强心毒苷、氢氰酸、皂素等 含生物碱类植物：乌头碱、雷公藤碱等 含毒蛋白类植物：相思豆、巴豆树等 含酚类化合物植物：鱼藤酮(毒血藤)儿茶酚(漆
树)
微生物毒素
细菌毒素 真菌毒素 霉菌毒素
内毒素(endotoxin) 外毒素(exotoxin)
动物毒素
蛇毒：海蛇、蝰蛇、眼睛蛇、响尾蛇 爬虫类：毒蜥蜴 两栖类：青蛙、蟾蜍和蝾螈 鱼类：鲀毒鱼类、胆毒鱼类、卵毒鱼类
古希腊词toxikÓn(毒物)
toxon(弓箭) logy ----古希腊词logos(描写)
毒理学：描述毒物的学科，也有人译为毒物学
毒理学发展简史
一、古代 萌芽5000年前(3000－2000B.C)。
有文字记载约3500年历史。1500 B.C古埃 及医书中已记载Pb、Cu、Sn等有毒。我国宋 朝－洗冤集录，明朝初－本草纲目。
肉毒鱼类 海洋生物：大约有4万种 昆虫：蜈蚣、蝎子、蜘蛛、蜜蜂、蚂蚁等
通过叮咬或刺蛰释放的动物毒素叫毒液(venom) 。
毒物的分类
•靶器官（肝,肾,造血系统） •用途（药物,化妆品,溶剂,食品添加剂） •来源（动物和植物毒素） •毒性作用（致癌,致畸,致突变） •作用机制（巯基抑制剂,高铁血红蛋白形成剂）
• 药物：盐酸苯丙醇胺，PPA; • 鼻塞； • 含于多种感冒药中（当时的 康泰克、康得、感 冒灵胶囊）； • 危害：出血性脑卒中； • FDA于2000年11月6日，我国于2000年11月14日 撤销一切含PPA的制剂。