SITC 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理专家共识

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背景

免疫治疗引领了肿瘤治疗的变革。最广泛应用的免疫治疗方法是靶向可活化T 细胞的免疫检查点单克隆抗体。目前有 6 个免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)已经被美国FDA 批准用于治疗多种实体瘤和霍奇金淋巴瘤。Ipilimumab 是人源化的IgG1 单克隆抗体，可以阻断能活化T 细胞的细胞毒性T 淋巴细胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte-antigen-4, CTLA-4)信号，是最早获批用于治疗晚期恶性黑色素瘤的ICIs。

Pembrolizumab 和nivolumab 都是工程化的IgG4 单克隆抗体，通过阻断程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death 1, PD-1)信号来调节T细胞活性。2014年，这两种抗体被FDA 批准用于治疗晚期恶性黑色素瘤，随后适应症被扩展到其他类型肿瘤。最近FDA批准pembrolizumab 和nivolumab 用于错配修复基因表达缺失(mismatch repair deficient, dMMR) 或高度微卫星不稳定(microsatellite instability high, MSI-H)的化疗后病情进展肿瘤患者。这是FDA第一次依据生物标志物来批准药物适应症，而不是通过肿瘤组织类型来决定。PD-1 抑制剂的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell- mediated cytotoxicity, ADCC)可以忽略不计，因此不会对T 细胞活化产生负面影响。2015 年，nivolumab获批用于治疗晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma, NSCLC)，随后ipilimumab 和nivolumab 获批用于治疗晚期恶性黑色素瘤。最近，FDA 又批准了另外三个ICIs，包括atezolizumab、durvalumab 和avelumab，他们都是程序性死亡配体1

(programmed death-ligand 1, PD-L1)抗体。其中，atezolizumab 和durvalumab 都是工程化的IgG1 单克隆抗体，其Fc 段进行了修饰以避免ADCC 作用。相对而言，avelumab 包含了

具有完整ADCC 作用的野生型IgG1 结构。自2016 年 5 月以来，atezolizumab 和durvalumab 被FDA 批准用于治疗晚

期NSCLC 和尿路上皮癌，avelumab 被FDA 批准用于治疗Merkel 细胞癌和尿路上皮癌。

免疫相关的毒性(immune-related adverse events, irAEs)是免疫

系统产生的非特异性反应，可影响几乎所有的组织器官。研究显示，接受单药ICIs 治疗的患者，90%会出现不同程度的irAEs。荟萃分析的数据显示，单药ipilimumab 导致的总体irAEs 发生率小于75%。在III 期临床试验中，PD-1/PD-L1 抑制剂irAEs 发生率小于30%。其中高达43%的患者接受ipilimumab 治疗后会出现3 级以上的严重irAEs，但在接受PD-1/PD-L1 抑制剂的人群中，严重irAEs 发生率不到20%。Ipilimumab 和pembrolizumab 导致的irAEs 是剂量依赖性的，剂量越高毒性越大，但用于辅助治疗和姑息治疗产生的副反应程度不同。定义毒副反应的严重程度并没有规律可循，因为即使产生的病理机制相同，病人的临床症状和体征也会有差别，这使得我们很难根据临床试验获取准确的irAEs 发生率和流

行病学数据。即使如此，大多数ICIs 单药治疗导致的irAEs

在不同瘤种的表现相似;它们的发生与炎症反应有关，特别是CD8+ T细胞激活介导的炎症反应，这些反应会与药物治疗效

应相重叠。然而，irAEs 的发病机理还不清楚，其他类型的炎

性细胞，如Th17 可能参与其中。不同的ICIs 产生的毒性的

机制也有不同，这可能最终影响irAEs 发生的严重程度、持

续时间和临床管理。在某些情况下，持续缓解的患者更容易发生irAEs，但这种相关性还没有得到确认。

随着越来越多的患者接受免疫治疗，irAEs 发生的特征和范围逐渐被大家熟知，许多新的、严重的毒相继被报道。皮肤、肠道、内分泌器官、肺和骨骼肌组织受累比较普遍，而心脏、肝脏、肾脏、神经、眼的irAEs 相对少见(图1)。即使大多数的irAEs 为轻到中度，文献也报道了少见的、严重的irAEs，包括严重性肠炎、肺炎、脑炎、毒性表皮溶解症、心肌炎、自身免疫性的I 型糖尿病，其中2%的患者会出现死亡。危及生命的irAEs 虽然少见，但可能会与常见的临床表现相混淆。因此社区和肿瘤专业的工作人员有必要进行相关的培训，以 高对紧急不良事件的认识和处理能力。

与化疗所致的毒性不同，irAEs 是一种延迟性反应，持续时间较长，部分归因于药物的药效动力学的不同。此外，irAEs 与药物的剂量/暴露的相关性需要进一步确证。因此，临床医生必须对某些情况保持警惕，例如irAEs 的不同临床表现以及延迟性的irAEs，因为有时停药数月甚至数年后不良反应才表现出来。尽管如此，临床医生可以考虑一些侵袭性的或高花费的诊断性检测，以协助irAEs 的临床管理。表 1 列举了一些应用ICI 治疗前的推荐检测项目。

有效管理irAEs 需要早期根据受累器官和毒性程度，识别和应用免疫抑制和/或免疫调节剂进行及时干预。熟悉irAEs 的专科医生、护士、药剂师应该早期介入。出现3-4 级irAEs 的患者，如果对治疗无反应，或需要做紧急检查和处理危及生命的并发症，常常需要住院治疗。对任何患者，免疫治疗前进行irAEs 宣教是一项非常重要的前期工作。另外，临床医生之间及时分享成功处理irAEs 的宝贵经验也十分重要。医生应该及时判断短期使用肾上腺皮质激素造成的不良反应，例如机会性感染、睡眠障碍、胃炎和高血压。如果长期使用肾上腺糖皮质激素，患者发生骨质疏松、糖尿病的风险明显增加，应口服维生素 D 和补钙，在某些情况下可预防性使用抗生素。然而，应用抗生素与ICIs 疗效间的关系目前尚未完全证实，接受