2001诺贝尔奖不对称催化工业化典型案例讲解
不对称有机催化—历史视角下的2021年诺贝尔化学奖
不对称有机催化—历史视角下的2021年诺贝尔化学奖不对称有机催化—历史视角下的2021年诺贝尔化学奖[序]在2021年的诺贝尔化学奖揭晓后，人们惊喜地发现，今年的获奖主题与有机化学有关。
而获奖的主题，不对称有机催化，更是引起了广泛的关注和讨论。
在本文中，我们将从历史的角度出发，深入探讨不对称有机催化的背景、意义以及与诺贝尔化学奖的关联，希望能够给读者带来全面、深刻而有价值的探讨。
[一] 不对称有机催化的起源不对称有机催化作为有机化学中的重要分支，在化学史上有着悠久的传统。
早在19世纪末20世纪初，化学家就开始关注和研究不对称合成的方法。
通过对映体选择性催化反应的研究，不对称有机催化逐渐成为有机合成中的重要手段。
[二] 不对称有机催化的意义不对称有机催化的意义不仅在于其作为一种有机合成方法的实用性，更在于它所具有的广泛应用前景。
从医药领域到材料科学，不对称有机催化都有着广泛的应用价值。
通过不对称合成，可以生产出更加纯净、有效的药物和化合物，为医药领域的发展提供了强大的支持。
[三] 2021年诺贝尔化学奖与不对称有机催化的关联获得2021年诺贝尔化学奖的Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna，以CRISPR-Cas9基因组编辑技术为代表，为世界带来了革命性的科学突破。
而正是不对称有机催化的丰硕成果，为她们的研究提供了有力的支持。
基于不对称有机催化的原理，科学家们能够更加高效地合成和改造分子，为基因组编辑技术的进一步发展提供了坚实的基础。
[四] 个人观点及总结在回顾了不对称有机催化的起源、意义以及与诺贝尔化学奖的关联之后，我深深感受到这一领域的重要性和潜力。
作为化学研究的重要方向之一，不对称有机催化必将继续在医药、材料等领域发挥重要作用。
我对未来不对称有机催化的发展充满了期待，相信它将为人类社会的发展带来更多的惊喜和改变。
以上是本文针对不对称有机催化—历史视角下的2021年诺贝尔化学奖所做的探讨和分析。
不对称催化氢化
手性是自然界的基本属性，构成生命 体系生物大分子的基本单元例如碳水化合 物、氨基酸等大部分物质都是手性分子。 生物体内的酶和细胞表面的受体也是手性 的，因而具有生物活性的物质例如香精、 香料、农药、医药等，当它们与其受体相 互作用时大多以手性方式进行。这种授体 与受体之间的手性作用，使得很多手性药 物的对映体都以不同方式参与作用并产生 不同的效果。
官能化烯烃的立体选择性氢化反应取 得了很好的结果.
取代基对氢化反应的影响
• 其它的反应情况
（5）一些有用的实例
a、美国孟山都公司在20 世纪70 年代中期就成功应 用不对称氢化反应合成L- 多巴, 使用的催化剂为Rh /DIAMP+, n ( 底物) ∶n ( 催化剂) =20 000 ∶1, 得到 94%单一对映体。
1980 年Noyori等发展的BINAP 配体, 不 仅具有轴手性的结构特征,而且在不对称氢 化之外, 还适用于多个不对称反应过程, 如不 对称异构化反应用于光学活性薄荷醇的工 业化生产, 这也是Noyori 获得Nobel 奖的主 要原因之一。
1991年M.J. Burk发现了二膦配体DuPhos
（3）α-和β-羰基羧酸衍生物的不对称氢 化反应：
• α-和β-羰基羧酸衍生物可以是α-和β-羰基酸 酯、羰基酰胺及羰基内酯等。这些化合物 的不对称氢化反应，生成相应的具有光学 活性的α-和β-羟基基酸酯、羟基酰胺及羟基 内酯等。它们是合成许多重要化合物的中 间体。
• 利用β-羰基酰胺的不对称氢化反应，成功合 成了抗抑郁药物Fluoxetine的重要中间体— 手性β-羟基酰胺
• 近年来，对酮的不对称氢转移反应做 了很多研究。人们发现Rb、Ru、Ir等 金属配合物是芳基、烷基酮不对称氢 转移反应的有效催化剂。
不对称有机合成反应简述
不对称有机合成反应简述摘要：手性，是用来表达化合物构型的不对称性的术语，它是指化合物分子或者分子中某些基团的构型可以排列成互为镜像但是不能重叠的两种形式。
合成单一手性对映体的有效方法就是不对称合成。
这种合成往往要在催化剂作用下进行，因此称为“不对称催化反应”。
关键词：手性分子催化剂合成重要反应正文手性分子以其特殊的性能在有机合成的前沿地带经久不衰，在材料多样化的21世纪，手性分子的发展定会进入一个新的时代。
瑞典时间2001年10月10日11∶45分，瑞典皇家科学院宣布，将2001年度诺贝尔化学奖授予美国化学家诺尔斯（W. S. Knowles）、日本化学家野依良治（R. Noyori）和美国化学家夏普雷斯（K. B. Sharpless），以表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应研究方面所做出的卓越贡献。
自引入手性的概念以来，有机化学及其相关领域取得了迅猛的发展。
不对称合成作为有机化学的一个分支学科，在手性起源的研究和光学活性化合物的合成等方面的重要性日趋明显。
鉴于手性合成在现代合成业的“明星”地位，我将从以下几个方面简述它。
（一）实际应用一说不对称合成的实际应用，我们会立马想到手性药物。
当前，手性药物的研究与开发已成为世界新药发展的方向和热点领域。
据统计，世界上销售的药物总数为1850种，天然及半合成药物523种，其中手性药物为517种；合成药物1327种，其中手性药物528种。
但是，纯净的手性物质在大自然中的含量是极少的，工业合成的对映体，得到的是外消旋体，我们需要的仅仅是其中一种，一种只能浪费掉，别是另一种若有毒，比如说：从这可以看出，合成纯净单一的对映体已成为一种迫切的必要。
随着现代信息社会的发展，其合成技术日趋多样化以及高效化。
（二）手性合成技术上面已经说到，寻求优化合成方法是现代手性合成永恒不变的主题，那么，究竟有哪些技术呢？1.手性拆分是相对快捷合成手性化合物的方法外消旋体拆分法需要选择适当的溶剂，而找出一个合适的拆分剂是是十分困难的。
不对称催化合成—2001年诺贝尔化学奖简介
他 们 在 不 对 称 催 化 合 成 研 究方 面 的 开 创 性 工 作 ， 一 工 作 不 仅 解 决 了 长 期 以 来 进 行 化 学 合 成 时 总 这
是 得到 外 消旋体 的 困惑 ． 且 随着研 究深 入 ， 究范 围的扩 大 。 快 应用 到 生产 上 ， 制 药、 药、 而 研 很 为 农 香 料 等 工 业 带 来 巨 大 的 效 益 ， 文 简 介 了 与 之 有 关 的 内容 。 本
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不 对 称 催 化 合 成
一
２ ０ 年 诺 贝 尔化 学 奖 简介 ０１
吴 祺
（ 西 师 范 大 学 化 学 与 材 料 科 擘 擘 院 教 授 西 安 ７ ０ ６ ） 陕 １ ０ ２ 摘 要 ：０ １ 诺 贝 尔 化 学 奖 奖 给 美 国 化 学 家 诺 尔 斯 、 普 莱 斯 和 甘本 化 学 家 野 依 良治 ， 彰 ２ ０年 夏 表
一
２ 脱 Ｈ 一 Ｏ 氧 ｌ脱 Ｄ一 Ｂ： 基 碱
一
图１
（ ）２。 ＋ ［ ］
已 知 生 物 体 内 与 生 命 有 关 的 多 种 物 质 都 是 以 镜 像 异 构 体 中 的 一 方 存 在 着 。 如 １ Ｏ 年 前 Ｐ ｓｔｒ 正 Ｏ多 ａ ｅｕ 所 说 ： 宇 宙 是 不 对 称 的 ， 命 的 世 界 是 不 对 称 的 ” 。 生 。 如 供 给 人 体 能 源 的 葡 萄 糖 是 Ｄ一 构 型 体 （ 文 中 有 本
１ 不对 称 与 生 物体
在 讨 论 分 子 的 对 称 性 时 ， 主 要 的 是 考 察 它 的 更 反 射 对 称 或 称 镜 像 对 称 。 际 上 实 物 和 镜 像 之 问 不 实 能重 叠 的情况 很多 ， 常见 的就是 我们 的左 右手 ， 最 我 们 把 左 手 放 在 镜 前 ． 到 镜 中 的 手 却 是 右 手 ， 左 手 看 而 和 右 手 是 不 能 重 叠 的 ， 如 左 手 的 手 套 不 能 戴 到 右 恰 手 上 一 样 。 此 常 把 具 有 这 种 关 系 。 不 能 重 叠 的 物 因 又 体称 为 手性物 体 ． 子则 称 为手性 分子 ． 者互 为镜 分 二 像 异 构 体 ． 称 对 映 体 或 对 掌 体 。 管 这 类 异 构 体 在 亦 尽 许 多 物 理、 学性 质上 都是相 同 的 ， 它们 的 光学性 化 但 质 。 在 旋 光 仪 上 所 看 到 的 旋 光 方 向 却 不 相 同 ， 中 即 其 种 若 是 左 旋 光 （ ）的 ，另 一 种 一 定 是 右 旋 光 一
2001年诺贝尔化学奖简介(陈浩)
图14 离子液体中的不对称氢化反应
BACK
烯烃的不对称环氧化反应
催化剂
环氧化反应
BACK
• 2001年诺贝尔化学奖简介 讲解结束！谢谢！
领域的又一个里程碑。
• 此后，夏普雷斯又把不对称
氧化反应拓展到不对称双 羟基化反应。目前，不对称 环氧化反应和双羟基化反 应己成为世界上应用最为广泛
的化学反应。近年来，夏普雷 斯还发现了在理论和实际上 都具有重要意义。
诺尔斯发明
不对称催化氢化反应
BACK
• 野依良治 • (日本有机化学家)
• 1938年9月出生于日本兵库县芦屋市， • 1961年在日本京都大学工学院化学专业毕 业后留校作助教， • 1968年到名古屋大学理学院作副教授。 • 1967年获京都大学博士学位。 • 1969到1970年在美国哈佛大学留学， • 1972年33岁时成为名古屋大学教授，并担 任该校研究生院理学研究科主任至今。 • 2000年起任日本名古屋大学物质科学研究 中心主任。
• 虽然当时取得的结果并不是十分完美， 研究结果也只发表在英国化学会的 《化学通讯》上，但这是这一研究领 域获得突破的原始刨新性工作，它开
创了均相不对称催化合成手 性分子的先河。以这一反应为基
础，20世纪70年代初诺尔斯就在孟山 都公司利用不对称氢化方法实现了工 业合成治疗帕金森病的L-多巴这一手 性药物。
讲解人：陈浩
• 瑞典皇家科学院2001年10月10日宣 布，本年度诺贝尔化学奖授予三位 科学家，他们是:
美国孟山都公司的威廉 S．诺尔斯
（William S.Knowles)
日本名古屋大学的野依良治
（Ryoji Noyori)
美国斯克里普斯研究所的夏普雷斯
2001年诺贝尔化学奖简介
2001年诺贝尔化学奖简介瑞典皇家科学院于2001年10月10日宣布，将2001年诺贝尔化学奖奖金的一半授予美国科学家威廉·诺尔斯与日本科学家野依良治，以表彰他们在“手性催化氢化反应”领域所作出的贡献；奖金另一半授予美国科学家巴里·夏普莱斯，以表彰他在“手性催化氧化反应”领域所取得的成就。
威廉·诺尔斯的贡献是，他发现可以使用过渡金属来对手性分子进行氢化反应，以获得具有所需镜像形态的最终产品。
他的研究成果很快便转化成工业产品，如治疗帕金森氏症的药L-DOPA就是根据诺尔斯的研究成果制造出来的。
而野依良治的贡献是进一步完善了用于氢化反应的手性催化剂的工艺。
巴里·夏普莱斯的成就是开发出了用于氧化反应的手性催化剂。
许多分子具有两种形态，这两种形态互为镜像，我们可以将这两种形态比喻成人的左手和右手，因此具有这样形态的分子被称为“手性分子”或“手征性分子”。
在自然状态下，其中一种镜像形态通常居支配地位。
但是，手性分子所具有的两种形态，在毒性等方面往往存在很大差别。
比如，在人体细胞中，手性分子的一种形态可能对人体合适有用，但另一种却可能有害。
药物中常常含有手性分子，这些手性分子两种镜像形态之间的差别甚至关系到人的生与死，如20世纪60年代就曾因此造成过酞胺哌啶酮（一种孕妇使用的镇定剂，已被禁用）灾难，导致1.2万名婴儿的生理缺陷。
因此，能够独立地获得手性分子的两种不同镜像形态极为重要。
而今年诺贝尔化学奖三名得主所作出的重要贡献就在于开发出可以催化重要反应的分子，从而能保证只获得手性分子的一种镜像形态。
这种催化剂分子本身也是一种手性分子，只需一个这样的催化剂分子，往往就可以产生数百万个具有所需镜像形态的分子。
据瑞典皇家科学院评价说，这三位获奖者为合成具有新特性的分子和物质开创了一个全新的研究领域。
现在，像抗生素、消炎药和心脏病药物等许多药物，都是根据他们的研究成果制造出来的。
基础研究与工业生产的“亲密接触”—2001年诺贝尔化学奖简介
的是另 一个 对 映体有 时还对 人 体有害 。例如 ： ，－ Ｓ Ｓ构型 的乙醇 丁胺是抗 结核 的 良药 ， 而其对 映
体 ．， 一 型却可导 致失 明 。另一个 有名 的例 子是 “ Ｒ．构 Ｒ 畸形 胎 儿悲 剧 ” —从 １５ — ９９年到 １６ ９ ３年 ， 世界范 围 内由于 孕妇服用 反应停 （ 除妊 娠反 应 ） 消 而诞 生 了 ｌ ２千 多 名 畸形 婴儿 。化学 家 万
人体 内的不 同生理活性 、 药物 作用 、 代谢 过程 和药 物 动 力学 情 况 ， 以考虑 是 否 以单 一对 映 体形 式供药 。欧共 体也 对此采取 了相应 的措施 。 在“ 不对 称合成 技术 ” 发展 起来 之 前 ， 人们 只能 先 制取 外 消旋 体 ， 后再通 过 拆 分得 到 光 然 学纯 品 ， 费钱 又容 易污染环 境。上述 ３ 获 奖者开 创 的催化 不对 称反 应 技术使 我 们 能够 方 既 位 便地制取较 纯净 的 、 主要 由我 们想 要 的对 映体 组成 的化工 产 品和药物 ， 这是 化学合 成方法 的一 次 重 大 突破 。
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维普资讯
ｌ 催化 不 对 称 氢 化 反 应 的 “ 荒 者 ” — 威 廉 · 尔 斯 拓 — 诺 威 廉 · 尔 斯 于 １１ 诺 ９ ７年 出 生 于 美 国 １４ ９ ２年 ， 获 得 美 国哥 伦 比亚 大 他 学博 士 学 位 。 １６ ９ ６年 ， 尔 金 森 等 人 发 现 了可 用 于 均 相 催 化 氢 化 的 威 尔 金 威 森催 化 剂 — — 三 （ 苯 基 膦 ） 化 铑 在 此 前 后 ， 勒 等 人 先 后 发 现 了 手 性 三 氯 霍 膦 的制 备 方 法 。在 此 基 础 上 ，９ ８年 ， 时 在 孟 山 都 公 司 （ 路 易 斯 ） 作 １６ 当 圣 工 的诺 尔 斯 用 （一） 甲基 正 丙 基 苯 基 膦 替 代 威 尔 金 森 催 化 剂 中 的 三 苯 基 膦 ， 一 并
2001诺贝尔化学奖 不对称催化合成工艺化
2001诺贝尔化学奖不对称催化合成工艺化2001年诺贝尔化学奖授予了日本的知名有机化学家诹访春树和美国的科学家沃尔克曼·N·姆努耶尔，以表彰他们在不对称催化合成工艺方面的重要贡献。
他们的研究对于化学合成领域产生了深远的影响，并为合成药物、农药、杀菌剂等的制备提供了新的方法和概念。
本文将重点介绍他们的研究成果以及其在药物合成领域的应用。
不对称催化合成是一种将手性（具有空间对称性）导入化合物的方法。
手性是指分子或物质的空间结构无法通过旋转或平移重叠，即无法与其镜像重合。
手性对于化学和生物学非常重要，因为许多天然产物和生物活性分子都是手性的，而且具有相同原子组成但结构上互为镜像的分子可能有完全不同的性质。
在过去，合成手性化合物主要使用手性光学旋光仪式（旋光性与镜像性对称）。
但是，光学旋光方法只能用于手性化合物的分析，不能用于手性化合物的合成。
因此，开发一种可实现不对称催化合成的新方法，成为有机合成领域的一个重大挑战。
诹访春树在20世纪70年代末提出了一个革命性的概念，即手性催化剂可以促进手性化合物的合成，这是解决不对称合成的关键。
他开创了金属配合物催化剂的设计和合成研究，并提出了“双兴体”概念，通过合理设计金属配合物的结构，可以使催化剂固定在手性的主体结构上，从而实现了高度选择性的不对称催化反应。
与此同时，在美国，沃尔克曼·N·姆努耶尔也在20世纪80年代初开展了类似的研究。
他发现氮氧双键的不对称催化反应可以合成手性分子，并解释了其中的反应机制。
他的工作在合成领域迅速引起了广泛的关注，并被应用于合成许多具有重要生物活性的化合物。
两位科学家的研究成果为不对称催化合成提供了新的途径和方法。
他们的工作不仅在实验室条件下取得了成功，还为合成药物、杀虫剂和化妆品等领域的工业生产提供了重要的技术支持。
以盐酸Beraprost为例，这是一种广泛用于治疗肺动脉高压的药物。
在诹访春树等人的研究中，他们使用手性催化剂成功合成了盐酸Beraprost的手性前体，然后通过进一步的化学转化将其转化为最终药物。
诺贝尔化学不对称有机催化在生命科学中的应用
诺贝尔化学不对称有机催化在生命科学中的应用
本文旨在探讨诺贝尔化学不对称有机催化在生命科学中的应用。
近年来，利用诺贝尔奖获得者艾尔伯克特和马斯洛·阿米斯特拉茨（Ernest and Mirasol Amicstralz）提出的不对称有机催化技术，在生命科学中已经被广泛应用。
主要应用有：生物有机合成，生物技术及其在药物合成方面的应用以及重要物质合成方面的应用。
首先，诺贝尔化学不对称有机催化技术在生物有机合成方面有着广泛的应用。
具体而言，它可以用来合成一系列有机化合物，包括但不限于抗生素，抗肿瘤药物，免疫调节剂，促进细胞活性的药物以及抗病毒药物等。
例如，艾尔伯特和马斯洛·阿米斯特拉茨发明的不对称有机催化技术已经成功地用于合成一系列重要的抗病毒药物，如非甾体类抗炎药物和病毒抑制剂。
其次，诺贝尔化学不对称有机催化技术也在生物技术及其在药物合成方面的应用上发挥着重要作用。
例如，不对称有机催化技术可以用于生物药物合成，其中包括蛋白质药物，核酸药物，蛋白多肽药物等。
同时，这种技术在药物合成中也发挥了重要作用，可以用于合成新型抗病毒药物，如抗病毒蛋白，抗病毒多肽等。
此外，诺贝尔化学不对称有机催化技术也在重要物质合成方面发挥着重要作用。
例如，不对称有机催化技术可以用于合成各种重要的有机物，如酚类，芳烃，酯类，甲醇等，这些物质都能够用于医药领域，如作为药物中激励成分，或者用于抗细菌剂等。
总之，诺贝尔化学不对称有机催化技术在生命科学中有着广泛的应用，它可以应用于生物有机合成，生物技术及其在药物合成方面的应用以及重要物质合成方面的应用。
因此，诺贝尔化学不对称有机催化技术在现代生命科学发展中起着重要作用。
有机催化导论第四章不对称催化
a） 不对称毒化 1986年由研究小组提出。采用光学活性分子作为毒化剂，通过分子识别使外消旋催化剂中的一种对映异构体，选择性中毒，失去活性，而另一种对映异构体成为催化反应的活性成分，因而生成光学活性产物。 局限性： 产物的光学纯度不可能超过使用光学纯催化剂时所得产物的光学纯度 b） 不对称活化 1997年由K. Mikami在Nature提出。一种外消旋催化剂或者光学纯催化剂可以被另一种手性活化试剂（Chiral activator）通过分子识别对映选择性活化，从而催化反应生成光学活性产物。 不对称毒化和不对称活化概念的提出，为手性催化的设计提供了一条更经济的途征，因为外消旋体催化剂的获得，比光学纯催化剂要容易得多。 优点：活化的催化剂比单独使用光学纯催化剂，可催化产生更高对映体过量的产物。
以15%ee（-）DAIB可以得到95%ee手性产物，表现出明显的不对称放大作用
例：烷基锌与苯甲醛的加成反应
不对称自催化（asymmetric auto-catalysis）
产物本身作为手性催化剂促进反应，完成产物的转化。 在不对称自催化反应中，手性催化剂和产物是相同的，反应后，无需分离产物和催化剂 例：2－烷基－５－甲醛基－嘧啶催化还原为嘧啶基烷醇
4.2.4 手性碳含N ，O，S等杂原子配体 ⅰ）氮，膦手性配体： 结构特点：含手性碳，配位原子为N（P）和P原子，分子含N，P原子 ⅱ）氮，氮手性配体： 结构特点：含手性碳，配位原子为N和N原子，分子含氮双齿配体
4.2.5 C2对称性配体
结构特点： SP2杂化成键的芳香环骨架，与脂肪族相比具有较高的稳定性 有卓越的空间效应 配位后生成七元环具有较大的刚性和高度扭曲构象
L-脯氨酸衍生物催化的不对称Michael加成反应
L-脯氨酸衍生物催化的不对称Michael加成反应刘杰 （有机化学）摘要：有机小分子有着不含贵金属、温和、廉价、对环境友好等优点，其应用已成为催化领域的重要发展趋势。
有机小分子催化的不对称合成反应是目前研究最为活跃的领域之一。
Michael加成反应在有机合成中是一种非常重要的形成碳碳键的反应。
近来，许多手性小分子催化剂被用于催化不对称Michael加成反应。
脯氨酸作为一种结构简单而且含量丰富的手性小分子催化剂在多种不对称催化反应中表现出的非常好的催化性能。
本文的主要工作是从以下两个方面对脯氨酸衍生物催化的不对称Michael加成反应进行了研究：（1）设计并制备了四种Merrifield树脂负载的含脯氨酸单元的手性小分子催化剂，经过实验，发现其中一种在催化Michael加成反应时是非常有效的，当使用5 mol%的该催化剂来催化环己酮和取代硝基苯乙烯时，产率最高可以达到92 %，ee值最高可以达到98 %，d. r.值最高可以达到99:1。
另外该催化剂可以循环使用5次以上，产率上只有很小的减少，而ee值基本不发生改变。
（2）设计并制备了一种糖-四氢吡咯催化剂，通过“Click”反应将 D-glucose 骨架与四氢吡咯连接在一起，在催化 Michael 加成反应时取得了良好效果，仅需要10 mol%的催化剂，在无溶剂条件下室温下反应24小时，产率高达98 %，ee 值大于99 %，d. r.大于99:1。
以上结果与一些天然氨基酸催化的Michael加成反应相比，不仅提高了产率和立体选择性，而且扩大了底物的范围，增大了反应的广谱性。
另外，我们还对功能化离子液体系中发生的 Heck 反应进行了研究。
设计并制备了三种功能化离子液，其中一种在催化Heck反应时非常有效。
该离子液既可作为配体又可作为碱。
在优化条件下，产率较高，且循环六次产率基本没有发生改变。
关键词：有机小分子催化，不对称Michael加成反应，脯氨酸衍生物，Heck 反应，功能化离子液，Pd粉L-Proline’s derivatives Catalyzed AsymmetricMichael AdditionJie Liu(Organic Chemistry)Abstract:Organic catalysts without noble metals have played an important role in the development of the catalytic reaction, due to their moderate effect, cost efficiency, environment friendly and other advantages. Organocatalytic asymmetric reaction is an increasingly active area in oraganic sythesis.The Michael addition reaction is one of the most important carbon-carbon bond-forming reactions in organic synthesis. Asymmetric organocatalytic Michael addition has attracted intense interests in the recent few years due to its stability, cheapness and the generation of multiple chiral centers in a single step. Recently, quite a number of small chiral organic molecules have been developed as stereoselective catalysts for asymmetric Michael reactions. Proline has been gradually recognized as a simple, abundant and powerful chiral catalyst for many asymmetric reactions.In this context, Asymmetric Michael addition reaction is studied from two sides as following.(1) One of the four Merrifield resin-supported pyrrolidine-based chiral organocatalysts,through A3-coupling reaction linkage have been developed and found to be highly effective catalysts for the Michael addition reaction of ketones with nitrostyrenes. The reactions generated the corresponding products in good yields (up to 98 %), excellent enantioselectivies (up to 98 % ee) and high diastereoselectivities (up to 99:1 d.r.). In addition, the catalysts can be reused at least five times without a significant loss of catalytic activity and stereoselectivity.(2) A modular sugar-based pyrrolidine was prepared and was found to be a highly enantioselective and cooperative organocatalyst for asymmetric Michael addition of ketones to nitrostyrenes. In the presence of 10 mol% of the organocatalysts,a pyrrolidine unit anchored to a natural D-glucose backbone through click chemistry, the Michael additions of ketones to nitrostyrenes underwent smoothly to generate the corresponding adducts in good yields (up to 98 %), high enantioselectivities (up to >99 % ee) and excellent diastereoselectivities (up to >99:1 d.r.) under solvent-free reaction conditions.In contrast to the above catalysts, some natural amino acids catalyzed the Michael addition reactions in low yields and stereoselectivities, or the substrates are very limited.In addition, we made research on the study of Heck reaction in ionic liquids. A kind of amino-functionalized ionic liquids has been prepared and investigated as ligand and base for the Heck reactions between aryl iodides and bromides with olefins in the presence of a catalytic amount of Pd submicron powder in [Bmim]PF6. The reactions generated the corresponding products in excellent yields under mild reaction conditions. The generality of this catalytic system to the different substrates also gave the satisfactory results. The key feature of the reaction is that Pd species and ionic liquids were easily recovered and reused for six times with constant activity.Keywords: Organocatalysis, Asymmetric Michael addition reaction, proline’s derivates Heck reaction; functionalized ionic liquids; Pd submicron powder.目 录第一章研究背景 (2)1.1 不对称合成的意义 (2)1.2 不对称合成的方法 (3)1.3 手性催化法 (4)1.4 脯氨酸简介 (5)参考文献 (20)第二章 Merrifield树脂负载的脯氨酸衍生物催化的不对称Michael加成反应 (28)2.1 引言 (28)2.2 结果与讨论 (28)2.3 实验部分 (34)2.4 化合物的结构表征 (37)参考文献 (41)第三章糖-四氢吡咯催化不对称Michael加成反应的研究 (43)3.1 引言 (43)3.2 结果与讨论 (43)3.3 实验部分 (48)3.4 化合物的结构表征 (49)参考文献 (55)第四章功能化离子液体系中钯催化的Heck反应 (57)4.1 引言 (57)4.2 结果与讨论 (58)4.3 实验部分 (63)4.4 化合物的结构表征 (64)参考文献 (67)附I 部分化合物谱图 (70)附录II 硕士期间发表论文题录 (77)致 谢 (78)第一章 研究背景1.1 不对称合成的意义手性（chirality）一词源于希腊语，在多种学科中表示一种重要的对称特点。
2021化学诺奖：不对称（手性）的有机催化
2021化学诺奖：不对称（手性）的有机催化来源：科学网北京时间10月6日下午5点49分许，2021年诺贝尔化学奖揭晓。
德国科学家本杰明·李斯特（Benjamin List）和美国科学家大卫·麦克米伦（David W.C. MacMillan）成为新科诺奖得主，原因是他们“在不对称有机催化方面”的工作。
这对药物研究产生了巨大影响，并使化学更加绿色。
两位新科诺奖得主与中国都有着颇深的缘分。
李斯特曾受中国科学院院士周其林邀请，两次到南开大学作报告，并且两次都是入住天津的同一家宾馆。
2006年（上）和2019年先后受周其林邀请，本杰明·李斯特到南开大学作报告（周其林供图）麦克米伦曾到中科院上海有机化学研究所作报告，他的实验室里也先后接收过十多位中国博士生和博士后，中科院上海有机化学研究所研究员左智伟就是其中一位。
2014年麦克米伦在中科院上海有机所做报告.（上海有机所供图）《中国科学报》采访了熟悉两位化学诺奖得主的中国科学家，他们如是说。
化学“皇冠上的明珠”《中国科学报》： 2001年诺贝尔化学奖颁发给不对称催化氢化和氧化反应研究，时隔20年后，诺贝尔化学奖再次聚焦手性催化。
对此你有什么感受？周其林：催化剂被称为化学家的“基本工具”，他们二人在不对称有机小分子催化领域是先驱，他们的方法在手性化合物合成方面有很广泛的应用。
2001年，不对称催化氢化和氧化反应研究获得了诺贝尔化学奖，但他们是用手性金属催化剂。
这次获奖的不对称有机催化是不含金属的，在应用方面的好处是更加便宜和环保。
他们的获奖，对有机化学、特别是有机合成领域是一个巨大的鼓舞，说明这个领域非常重要，希望有更多聪明的年轻人从事这个领域。
目前还有很多有机反应、药物合成缺少高效的手性催化剂，一旦有了高效手性催化剂，可以让药物变得更加便宜。
上海交通大学化学化工学院特别研究员张书宇：手性化学及不对称催化是上个世纪中后期以来，有机化学领域最重要、最活跃的研究内容之一。
(完整)2001诺贝尔奖不对称催化工业化典型案例讲解
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Knowles等将他们发展的不对称氢化应用到L-多巴的合成上，通过手性膦配体的改进， 底物的设计以及氢化条件的优化，成功地实现了L-多巴的不对称氢化制备。以二齿 膦配体DIPAMP与铑生成的配合物催化氢化烯酰胺底物，达到95%的ee值及20000:1的 催化比。这条路线被Monsanto公司商业化，开创了通过催化方法大量制备手性化合 物的纪元，Knowles因此获得2001年诺贝尔化学奖。
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另一条路线是，由Flother等提供的路线，以苯基β-D-吡喃葡萄糖苷衍生物的 膦配体Ph-β-glup与铑（I）生成的配合物对α-酰胺-β-芳基丙烯酸进行不对称催 化获得大于90%的对映选择性，催化比可达到20000:1。该工艺于1985-1990年间由 Zwickau公司进行了年产量1t的L-多巴的工业生产。
• 来自美国加利福尼亚Scripps研究学院。 • 1941年出生于美国宾西法尼亚州费城。 • 1968年获斯坦福大学博士学位。 • 1990年起，任美国Scripps研究学院化学
教授。
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案例2 （S）-异丙甲草胺的不对称催化合成
（S）-异丙甲草胺是目前通过不对称催化氢化生成的产量最大的一个化合物。 异丙甲草胺是20世纪70年代中期开发的一个非常重要的除草剂，其中95%的活性是由 其两个（1s）-构型产物提供的。Blaser等先后使用了铑-Cycphos配合物（65%ee）、 铱-Diop-碘化物为催化剂都得到了很好的效果。
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第二代催化剂： 第三代催化剂：
手性合成技术与2001年诺贝尔化学奖
Ξ手性合成技术与2001年诺贝尔化学奖诸 平(宝鸡文理学院 化学化工系,陕西 宝鸡721007)摘 要:简要介绍了2001年诺贝尔化学奖得主美国科学家W.S.诺尔斯(William S.K nowles ,1917-)和K. B.夏普利斯(K.Barry Sharpless ,1941-)以及日本名古屋大学野依良治(Ry oji N oy ori 1938-)教授的主要研究成果及其手性合成技术应用情况.关键词:诺贝尔化学奖;W.S.诺尔斯;K. B.夏普利斯;野依良治;手性合成中图分类号:O621.34 文献标识码:A 文章编号:1008-293X (2002)01-0033-052001年10月10日瑞典诺贝尔奖基金委员会将2001年诺贝尔化学奖授予前任美国密苏里州圣路易斯市孟山都(M onsanto )公司的W.S.诺尔斯(William S.K nowles ,1917-)、美国加利福尼亚州圣迭戈市斯克里普斯(La Jolla Scripps )研究所的K.B.夏普利斯(K.Barry Sharpless ,1941-)和日本名古屋大学(Nag oya University )的野依良治(Ry oji N oy ori 1938-)三位化学家,以表彰诺尔斯、野依良治在手性催化氢化合成反应和夏普利斯在手性催化氧化合成反应方面做出的卓越贡献[1].他们的研究成果无论是对理论研究,还是对新药、新材料的开发都极为重要,而且该成果已经转化为技术,在许多药物产品和其他具有生物活性物质的工业化合成中得到了应用[2-4].本文就2001年诺贝尔化学奖发现的背景信息及其重要意义进行简要论述[5],供同仁参考.1 手性分子手性分子英文用chiral m olecules 标记,chiral 来自希腊词χευρ(cheir ),其意是手.人们的左右手不能完全重合,只能互为镜像.从分子角度来看,手性分子的存在是一种自然界的普遍现象.如大多数生命分子就属于手性分子,最普通的氨基酸———丙氨酸就有2种存在形式即:(S )-丙氨酸和(R )-丙氨酸,如图1所示.无论我们如何旋转也无法能使它们完全重叠,因为与中心碳原子相连的4个基团(H ,CH 3,NH 2,C OOH )在空间排列的次序不同,造成它们具有不同的空间结构.图1 丙氨酸结构示意图关于碳四面体学说,是荷兰化学家J.H.范特霍夫(Jacobus Hendricusvan ’t H off ,1852-1911)于1874年9月首次提出的,后来进行了完善补充,指出了不对称碳原子数目(n )与异构体之间的关系为2n ;法国化学家J. A.勒贝尔(J. A.Le Bel )在1874年11月也发表了类似的观点[6],这无疑是对范特霍夫碳四面体学说的有力支持.虽然J.H.范特霍夫是第一位诺贝尔化学奖获得者,但并不是因为他发现碳的四面体空间结构.在普通条件下,实验室制备丙氨酸得到的是对映体混合物,即一半是(S )-丙氨酸,另一半是(R )-丙氨酸.如何获得有益异构体,实现不对称合成是有机合成化学家面临的严峻挑战.为什么不对称合成是如此重要?让我们回归到自然界寻找其回答吧.1.1 手性是自然界的本质属性由对称合成实验人们可能会想到自然界手性分子的2种对映体应该等量齐观,平分秋色.然而,实际情况并非如此,人们在研究细胞的组成分子,发现对自然界生命体有效的物质是对映体中的某一种,无论是植物还是动物无一例外.作为生命活动重要基础的生物大分子和许多作用于受体的活性物质均具有手性特征.细胞组成的基础分子氨基酸是如此,肽、酶、蛋白质、DNA 、RNA 也是如此.人体细胞中的酶是手性第22卷第1期2002年3月 绍 兴 文 理 学 院 学 报JOURNA L OF SH AOXI NG UNI VERSITY V ol.22N o.1Mar.2002Ξ收稿日期:2001-12-18作者简介:诸 平(1955-),男,陕西扶风人,副教授,从事结构化学、科技文献检索与利用研究.分子,在接受外来分子中起重要作用,这意味着酶只能与一对对映体中的一种键合,换言之,酶的接受是有严格选择性的,这类似于一把钥匙开一把锁.分子结合的这种锁-钥比喻来自1902年诺贝尔化学奖获得者———德国化学家E.H.费雪(Emil Hermann Fischer ,1852-1919).正是因为分子的不对称性在生命活动过程中起重要作用,许多药物的生理活性是通过与大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现.对于手性药物而言,一对对映体间并非具有相同的疗效,一个有效,另一个无效,甚至有害[7].因此,就药物而言,对映体分子的分离和不对称合成研究工作就显得非常重要.1.2 药物和柠檬味外消旋体药物进入体内,通常只是对映体中的一个有疗效,另一个对映体无效,在有些情况下可能甚至是有害的.例如20世纪60年代上市销售的反应停就是一个典型事例.反应停化学名为肽胺哌啶酮(2-(2,6-diox o -3-piperidinyl )-1H -is oind ole -1,3(2H )-dione ),有R -肽胺哌啶酮和S -肽胺哌啶酮一对对映体,R 构型对映体具有镇静功效,可用来缓解孕妇的妊娠反应,而S 构型对映体则是导致婴儿畸形的祸根.因为S -肽胺哌啶酮,在体内代谢后产生能致畸的(S )-N -邻苯二甲酸谷酰胺和(S )-N -邻苯二甲酰谷氨酸.1959-1962年初,西德就有孕妇因服用反应停而导致2000～3000名畸形婴儿出生,英国至少也有500名.使用反应停导致婴儿四肢短小、外耳畸形、眼帘粘连、胃肠道不畅等[8].有文献报道,1956～1961年间,反应停导致有6000～8000个类似“海豹”的胎儿没有胳膊和手[9],也有文献报道反应停导致1.2万名“海豹”畸形婴儿出生[2],此事在全世界引起轩然大波,也是药物科学史上一大丑闻.一对对映体对人体细胞很少产生严重影响的另一个例子就是1,8-萜二烯(Lim onene ),又称苎烯,是一个手性分子,眼观很难区分两种对映异物体(图2);但是,我们的鼻子对此却很敏感,能够确定出柠檬味和桔子味,柠檬味来自(S )-苎烯,而桔子味则来自(R )-苎烯.图2 苎烯结构示意图2 不对称催化合成不对称催化合成在工业上大量生产尽可能纯的单一对映体是非常重要的,催化剂的应用是不对称合成技术的关键.在过去的数十年间,W.S.诺尔斯、K.B .夏普利斯和野依良治为开发出合成有益对映体的有效合成方法进行了坚持不懈地努力,通过各种化学反应,构造适宜于手性分子合成的新分子,下面对其作一简要介绍.2.1 诺尔斯的先驱性工作图3 不对称氢化催化剂演化示意图20世纪60年代初,人们并不知道催化不对称氢化反应是否可行,能否通过催化不对称反应生产出过量的某一对映体?诺尔斯不畏艰难困苦,迈步闯入了这块尚未开垦,但又充满机遇的研究领域.1968年,当时正在美国圣路易斯市孟山都公司工作的诺尔斯,研究不对称催化合成已有进展.他发现有可能用过渡金属制成的一种催化剂能够实现不对称合成.因为这种催化剂能使手性分子转化为非手性分子,再反应而得到手性产物.该反应本质就是氢化反应,即使H 2加成到碳的双键位置.一个催化剂分子能生成数百万个希望的对映体分子.诺尔斯的实验是以前些年他人已经完成的2个实验为基础,其一是1966年奥斯本(Osborn )和威尔金森(Wilkins on )发表的可溶性过渡金属配合物(Ph 3P )3RhCl (如图3A 所示)的先驱性合成,虽然说该金属配合物并非手性物质,但是诺尔斯意识到这项研究使液相催化氢化成为可能;其二是霍纳(H orner )和米斯洛(Mislow )的手性膦化物(如图3B 所示)合成.诺尔斯分析对比研究前人已有成果之后,提出了自己的假设,他推测如果奥斯本和威尔金森的金属配合物(Ph 3P )3RhCl 的三苯基膦被手性膦化物对映体中的一个异构体所取代,有可能会产生一种不对称氢化催化剂(如图3C 所示).诺尔斯首次使用的膦化物并非纯品单一异构体,因此反应产物仍然是一种对映体的混合物,只不过有一种异构体比另外一种的含量高出15%.虽然这种过量43 绍兴文理学院学报(自然科学版) 第22卷不算高,几乎毫无实用价值,但其结果已经表明,实际上实现不对称催化氢化反应是完全可能的.随后不久霍纳、卡根(K agan )、莫里森(M orris on )、博斯尼克(Bosnich )的研究也得到类似的结果[5].由此我们不难看出,诺尔斯采用了组合创新方法,首次看到了解决手性分子催化氢化合成催化剂问题的一线黎明曙光.2.2 首次工业催化不对称合成科学研究的最终目的是推动科技进步,诺尔斯的目标是实现L -DOPA 的工业化生产.2000年诺贝尔生理医学奖获得者之一A.卡尔森(A.Carls on ,1923-)发现,L -DOPA 对治疗帕金森(Parkins on )病有作用.通过对各种不同结构的膦化物对映体进行反复试验,诺尔斯及其合作者终于制备出能够生成更多比率有益异构体的适用催化剂,如适用于L -DOPA 合成的催化剂等.后来在孟山都公司工业合成L -DOPA 时选用的配位体是DiPAMP ,DiPAMP 与Rh 配合形成Rh (DiDOPA )作为催化剂,可以使DOPA 对映体混合物的产率达到100%,产物中含有97.5%的L -DOPA [5],具体反应如图4所示.图4 L -DOPA 手性催化合成3 手性催化原理在不对称氢化合成中,手性催化剂分子究竟是如何发挥作用的无机化学家J.哈尔彭(J.Halpern )以及其他化学家已经澄清了其反应机理,过渡金属Rh ,该手性催化剂分子具有同时与H 2和反应物结合的能力.所得复合体然后起反应,并且使H 2加成在反应物双键位置,这是必不可少的氢化阶段.当手性产物被释放出后,又会形成新的手性配合物.因此,从一个不是手性的反应物由手性催化剂转化为具有手性的产物,该产物中含有的对映体一种要比另一种更多一些,这就是不对称合成.由于在氢化阶段发现对映体过量现象,这表明氢可能以两种不同的方式发生加成反应,伴随着两种不同的反应速率,才导致两种对映体的比例有别.这两种方式利用了不同的过渡配合物,这些配合物并非镜像,因此它们有不同能量.氢化迅速发生的反应是过渡配合物具有最低能量的反应,因此产生了过量的对映体之一.这可以用握手来打个比方,二人右手和右手握手要比右手和左手握手方便得多,手性反应也是如此,手性匹配则反应易于发生.在更佳手性氢化催化剂开发过程中,为了实现理想异构体的有效合成,有意增大过渡配合物之间的能量差至关重要.为了工业化生产,必须顾及经济和环境双重效益.日本名古屋大学的野依良治开发出手性合成的环保新型氢化催化剂.4 野依良治的氢化催化剂日本化学家野依良治对手性合成催化剂进行了广泛而深入地研究,并开发出了更好和更多的氢化催化剂.1980年野依良治等人发表文章,就关于二膦配位体BI NAP (见图5)对映体的合成进行了论述.这些含Rh 的催化剂用于催化合成某些氨基酸,可使某种异构体的过量达到100%.20世纪80年代初以来,日本高砂(T akasag o )国际株式会社将BI NAP 用于手性芳香物质薄荷醇的工业合成.1983年日本高砂香料公司利用野依良治的研究成果,已成为世界上最大的合成l -薄荷醇生产企业,年产l -薄荷醇1000t ,可满足全世界1/3的需求[4].但是,野依良治也看到由于不对称合成的广泛应用,需要更多的实用催化剂.他用Ru (Ⅱ)取代Rh (Ⅰ)获得成功,制备出新催化剂Ru (Ⅱ)-BI NAP ,适用于许多具有其他官能团的分子发生氢化反应,这些反应生成的产物中理想异构体的比率和产率更高,为工业化生产进行放大试验奠定了基础.野依良治的Ru -BI NAP 作为催化剂用于(R )-1,2-丙二醇的生产,为抗生素、lev ofloxacin 的工业合成提供了方便.图53第1期 诸 平:手性合成技术与2001年诺贝尔化学奖 5给出了选择性酮还原的示范例证.野依良治的催化剂已在精细化学品、药物产品和高新材料合成等领域得到广泛的应用.图5 选择性还原反应5 夏普利斯的手性催化氧化随着手性催化氢化反应研究的进展,夏普利斯不追踪热点,而是别出心裁、另辟蹊径,成功地研制出手性氧化催化剂.因为氢化使反应物双键饱和,失去反应活力,而氧化则会导致增加其功能性,这为建造新的复杂分子开辟了新途径.夏普利斯知晓对于不对称氧化催化剂的需求量之大,他也有许多如何使之保证得到满足的设想,是因为他已经对手性环氧化反应有所发现,并已完成了一些重要实验.图6 (R )-缩水甘油的合成1980年夏普利斯成功地进行了由烯丙醇通过不对称催化氧化,使其转化为手性环氧化物,该反应利用T i 和手性配位体作为催化剂,获得高过量异构体[10].对各种类型的合成而言,环氧化物都是非常有用的中间体.手性催化氧化反应不仅为伟大的结构多样性学术研究开辟了新路,而且在工业研究领域已有非常广泛的应用.(R )-缩水甘油的合成如图6所示.缩水甘油被用于制药工业生产β-阻断剂,可用作为心脏医药.过去数十年间,许多科学家已认识到夏普利斯的环氧化是合成领域内最重要的发现.2001年诺贝尔化学奖荣誉的先锋性工作,许多应用已有讨论[2-4],尤其重要的是应该强调他们发现的伟大重要性以及对工业生产的改进.新药物合成是最重要的应用,但是也可以应用到调味品、甜味剂、杀虫剂等生产领域,这是从基础研究到工业应用的典型范例.由于受2001年诺贝尔化学奖的激发,全世界有许多研究小组正在忙碌地开发其他不对称合成催化反应,因为2001年诺贝尔化学奖的研究成果,已经为学术和应用研究提供了许多可供借鉴的方法,这不仅对化学、而且对材料科学、生物学、医学等都有促进作用;并给出了一条接近新分子,研究迄今未发现并尚未解开之谜的通道.参考文献:1 The N obel F oundation.The N obel Prize in Chemistry 2001[E B/O L ].http ://www.nobel.se.2 王东,范青华.影响人类生活的手性异构体[N].科技日报,2001-10-17(9).3 黄辛,张建成.手性技术开掘分子合成新路[N].科学时报,2001-10-16(7).63 绍兴文理学院学报(自然科学版) 第22卷4 吴仲国.从尼龙丝到诺贝尔奖[N].科技日报,2001-10-24(2).5 The N obel F oundation.In formation for the Public The N obel Prize in Chemistry 2001[E B/O L ].http ://www.no 2bel.se/chemistry /laureates/2001/press.html.6 张文根,郭百凯.案例化学研究史[M].西安:陕西师范大学出版社,2001.168-169.7 孙德帅,刘馨,张晓东,等.有机相中手性药物的酶促拆分研究进展[J ].青岛大学学报(工程技术版),2001,16(3):54-59.8 Encyclopaedia Britannica ,Inc.The New Encyclopaedia Britannica in 30V olumes ,Micropaedia Ⅸ[Z].15th Ed.Chicag o :University of Chicag o ,1980.920.9 项铮.从拜尔公司回收拜斯亭谈起[N].科技日报,2001-08-15(10).10 K.Barry Sharpless.The discovery of the asymmetric epoxidation[J ].Chemistry in Britain ,1986,(1):38-44.Chiral Synthesis Technology and 2001Nobel Prize in ChemistryZhu Ping(Dept.Chem.&Chem.Eng.,Baoji C oll.Arts &Sci.,Baoji ,Shanxi ,721007)Abstract : The winners of the 2001N obel Prize in Chemistry are American scientists William S.K nowles (1917-),previously at M onsanto C om pany ,St.Louis ,Miss ouri ,US A ,K.Barry Sharpless (1941-),the Scripps Research Insti 2tute ,La Jolla ,California ,US A ,and Ry oji N oy ori (1938-),Nag oya University ,Chikusa ,Nag oya ,Japan .Their achievements of developing catalytic asymmetric synthesis are chiefly presented.The achievements are of great im por 2tance for academic research ,for the development of new drugs and materials ,and are being used in many industrial syntheses of pharmaceutical products and other biologically active substances.K ey w ords : N obel Prize in Chemistry ;William S.K nowles ;K.Sharpless ;Ry oji N oy ori ;chiral synthesis 73第1期 诸 平:手性合成技术与2001年诺贝尔化学奖 。
☆2001年诺贝尔化学奖
2001年诺贝尔化学奖巴里·夏普莱斯K. Barry Sharpless(1941-)美国有机化学家。
2001年诺贝尔化学奖授予美国科学家威廉·诺尔斯、日本科学家野依良治和美国科学家巴里·夏普雷斯，以表彰他们在不对称合成方面所取得的成绩。
瑞典皇家科学院的新闻公报说，许多化合物的结构都是对映性的，好像人的左右手一样，这被称作手性。
而药物中也存在这种特性，在有些药物成份里只有一部分有治疗作用，而另一部分没有药效甚至有毒副作用。
这些药是消旋体，它的左旋与右旋共生在同一分子结构中。
在欧洲发生过妊娠妇女服用没有经过拆分的消旋体药物作为镇痛药或止咳药，而导致大量胚胎畸形的"反应停"惨剧，使人们认识到将消旋体药物拆分的重要性。
2001年的化学奖得主就是在这方面做出了重要贡献。
他们使用一种对映体试剂或催化剂，把分子中没有作用的一部分剔除，只利用有效用的一部分，就像分开人的左右手一样，分开左旋和右旋体，再把有效的对映体作为新的药物，这称作不对称合成。
夏普莱斯的成就是开发出了用于氧化反应的手性催化剂。
2001年诺贝尔化学奖威廉·诺尔斯William S. Knowles(1917-)美国有机化学家。
2001年诺贝尔化学奖授予美国科学家威廉·诺尔斯、日本科学家野依良治和美国科学家巴里·夏普雷斯，以表彰他们在不对称合成方面所取得的成绩，三位化学奖获得者的发现则为合成具有新特性的分子和物质开创了一个全新的研究领域。
现在，像抗生素、消炎药和心脏病药物等，都是根据他们的研究成果制造出来的。
瑞典皇家科学院的新闻公报说，许多化合物的结构都是对映性的，好像人的左右手一样，这被称作手性。
而药物中也存在这种特性，在有些药物成份里只有一部分有治疗作用，而另一部分没有药效甚至有毒副作用。
这些药是消旋体，它的左旋与右旋共生在同一分子结构中。
在欧洲发生过妊娠妇女服用没有经过拆分的消旋体药物作为镇痛药或止咳药，而导致大量胚胎畸形的"反应停"惨剧，使人们认识到将消旋体药物拆分的重要性。
不对称催化
不对称催化
张鹏荣;龚勇华;聂娟
【期刊名称】《化学教学》
【年(卷),期】2002(000)002
【摘要】@@ 10月10日,2001年诺贝尔化学奖揭晓:奖金的一半由在"不对称催化氢化反应"领域做出卓越贡献的美国科学家威廉·诺尔斯(William.S.Knowles)与日本科学家野依良治(Ryoji Noyori)共同分享,而奖金的另一半则授予了"不对称催化氧化反应"领域的泰斗美国科学家巴里·夏普莱斯(K.Barry Sharpless).
【总页数】3页(P23-25)
【作者】张鹏荣;龚勇华;聂娟
【作者单位】华东师范大学化学系,上海,200062;华东师范大学化学系,上
海,200062;华东师范大学化学系,上海,200062
【正文语种】中文
【中图分类】G633.8
【相关文献】
1.不对称催化氢化反应中立体选择性探讨--在均相不对称催化氢化反应中,催化剂的手性膦配体结构对立体选择性的影响 [J], 刘跃发
2.手性螺环配体及催化剂在不对称催化反应中的应用研究进展 [J], 许聪;胡文浩
3.不对称合成的进展:手性催化剂的不对称合成 [J], 周维善
4.中译本《不对称有机催化——从生物模拟到不对称合成应用》出版发行 [J],
5.书讯中译本《工业规模的不对称催化》和《不对称合成中的手性试剂》出版发行 [J],
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手性合成技术与2001年诺贝尔化学奖
平
宝 鸡 ７ １０ ） ２０７ Leabharlann 化学化工系 ， 陕西捕
要： 简要介绍 了 ２０ 年诺 贝尔化学奖得主美 国科学家 Ｗ． ０１ Ｓ诺尔斯 （ ｗ叫珊 Ｓ ｎｗｅ，９７ 和 Ｋ Ｋ ｏｌ １１ 一） ｓ Ｂ 夏普利斯 （ Ｋ
Ｂｒ ｈ ｖｅ ，９１ 以及 日本名古屋大学野依 良治（ ｙｊ Ｎｙｒ１３ 一）教授 的主要 研究成果及 其手性台 成技术 应用情 ａｙＳｅ ｌ ｓ１４ 一） ｒ ａ ｓ Ｒ ｏ ｏｏ ９８ ｉ ｌ
诺尔斯的图3不对称氢化催化剂演化示意图实验是以前些年他人已经完成的2个实验为基础其一是1966年奥斯本osbom和威尔金森wilkinson发表的可溶性过渡金属配合物ph3p3rhci如图3a所示的先驱性合成虽然说该金属配合物并非手性物质但是诺尔斯意识到这项研究使液相催化氢化成为可能
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收 稿 日期 ： ０ —１ —１ ２ １ ２ ８ ０
作者筒介： 平（ ５一）男， 诸 １ ５ ， 陕西挟风人， ９ 酎教授， 从事结构化学、 科技文献捷索与利用研究
第２ 卷 第 １ ２ 期 ２０ ０ ２年 ３月
绍
兴
文
理
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院
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手性合成技术与 ２０ 年诺 贝尔化学奖 ０１
诸
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应 和夏普利 斯在 手性 催化 氧化合 成反应方 面做 出的卓越 贡献 ． １ 他们 的研究 成 果无 论是 对理论 研究 ， ｊ 还是
对新药 、 新材 料的开发 都极 为重要 ， 而且该成 果 已经 转 化为技 术 ， 在许 多 药 物产 品 和其 他 具 有生 物 活性 物
2001诺贝尔奖不对称催化工业化典型案例讲解
科技改变生活，一切学术的最终目的就是为了改变生活，学术从理论上为实践 提供支持，从指导小的实践再到指导大实践，它的价值是在实践的过程中一步一步 放大。
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共同结构：连续的三个手性中心的杂环酮化合物4AA
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第一代催化剂
日本高沙（Takasago）公司生产4AA工艺
1989年，Noyori等与之合作的日本高沙公司首次报道了通过结合不对称催化氢 化和动态动力学拆分的方法，以BINAP（联萘二苯磷）-钌配合物为催化剂，不 对称催化还原α-官能化的β-酮酸酯，获得了98%的对映选择性和88%的非对映选 择性的顺势产物。1992年就通过该路线实现了年产量50t规模的4AA的工业生产。
连续的三个手性中心的杂环酮化合物4aa10201989年noyori等与之合作的日本高沙公司首次报道了通过结合不对称催化氢化和动态动力学拆分的方法以binap联萘二苯磷钌配合物为催化剂不对称催化还原官能化的酮酸酯获得了98的对映选择性和88的非对映选择性的顺势产物
不对称催化工业化典型案例分析
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最初， Astra Zeneca公司通过以（S）-BINOL（联萘酚）为拆分剂，两个光学 纯对映体的收率都在60%以上，但往往会浪费掉一半的消旋奥美拉唑，从工业角度来 看，发展催化不对称合成方法势在必行。
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1984年，Kagan等以改良的Sharpless氧化体系，化学计量的钛-酒石酸酯配合物 作为催化剂[Ti(OPr)4-（R,R）-DET-H2O(1：2：1)],叔丁基过氧化氢（TBHP）为氧 化剂氧化对苯基甲基硫醚，可获得84%-90%的ee。通过改变金属、配体、水之间的比 例，加入分子筛等，以及用枯烯过氧化氢（CHP）作氧化剂，可实现催化剂量的不对 称氧化，产物的对映选择性高达95%。并且Kagan等发现，R1和R2的差异越大，对映 选择性越高。
2001诺贝尔奖不对称催化工业化典型案例
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案例4 金属催化硫醚的不对称氧化：左旋奥美拉唑的工业制备
奥美拉唑是Astra Zeneca公司开发的一种质子泵抑制剂，主要用于治疗胃溃疡。 前期主要以消旋体上市，后来发现左旋即（S）-构型奥美拉唑具有更好的临床疗效。 2006年奥美拉唑的全球销售额就达到了53亿美元。而其中的左旋奥美拉唑的生产技 术一直被Astra Zeneca公司垄断。 最初， Astra Zeneca公司通过以（S）-BINOL（联萘酚）为拆分剂，两个光学
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共同结构：连续的三个手性中心的杂环酮化合物4AA
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日本高沙（T989年，Noyori等与之合作的日本高沙公司首次报道了通过结合不对称催化氢 化和动态动力学拆分的方法，以BINAP（联萘二苯磷）-钌配合物为催化剂，不 对称催化还原α-官能化的β-酮酸酯，获得了98%的对映选择性和88%的非对映选 择性的顺势产物。1992年就通过该路线实现了年产量50t规模的4AA的工业生产。
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读后感： 从20世纪六十年代Knowles等人以手性甲基丙基膦为配体，对α -苯基丙烯酸的 不对称催化得到15%的ee值开始，不对称催化开始进入研究者们的领域中，并一步步 发展起来，仅仅四年后Knowles就实现了L-多巴的工业化，并得到诺贝尔奖。Astra
公司对奥美拉唑生产工艺的改进也是从Kagan体系的5%的ee值经过6年的时间提高到
美国孟山都公司的威廉 S．诺尔斯（William S.Knowles)
日本名古屋大学的野依良治 （Ryoji Noyori) 美国斯克里普斯研究所的夏普雷斯（K.BarrySharpless) 以表彰他们在不对称催化反应研究领域取得的突出贡献。 自1968年Knowes等首次实现不对称催化反应以来，这一领域已经取得了巨大的 进展，尤其是已经成为了在制药工业上合成手性物质的重要方法。世界手性药物市 场在迅猛发展，1999年的全球销售额超过1000亿美元，2005年超过1700亿美元，甚 至2010年超过2500亿美元。
不对称催化合成--2001年诺贝尔化学奖简介
不对称催化合成--2001年诺贝尔化学奖简介
吴祺
【期刊名称】《陕西师范大学继续教育学报》
【年(卷),期】2002(019)003
【摘要】2001年诺贝尔化学奖奖给美国化学家诺尔斯、夏普莱斯和日本化学家野依良治,表彰他们在不对称催化合成研究方面的开创性工作,这一工作不仅解决了长期以来进行化学合成时总是得到外消旋体的困惑,而且随着研究深入,研究范围的扩大,很快应用到生产上,为制药、农药、香料等工业带来巨大的效益,本文简介了与之有关的内容.
【总页数】4页(P111-114)
【作者】吴祺
【作者单位】陕西师范大学化学与材料科学学院
【正文语种】中文
【中图分类】O62
【相关文献】
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元
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Knowles等将他们发展的不对称氢化应用到L-多巴的合成上，通过手性膦配体的改进， 底物的设计以及氢化条件的优化，成功地实现了L-多巴的不对称氢化制备。以二齿 膦配体DIPAMP与铑生成的配合物催化氢化烯酰胺底物，达到95%的ee值及20000:1的 催化比。这条路线被Monsanto公司商业化，开创了通过催化方法大量制备手性化合 物的纪元，Knowles因此获得2001年诺贝尔化学奖。
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案例2 （S）-异丙甲草胺的不对称催化合成
（S）-异丙甲草胺是目前通过不对称催化氢化生成的产量最大的一个化合物。 异丙甲草胺是20世纪70年代中期开发的一个非常重要的除草剂，其中95%的活性是由 其两个（1s）-构型产物提供的。Blaser等先后使用了铑-Cycphos配合物（65%ee）、 铱-Diop-碘化物为催化剂都得到了很好的效果。
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共同结构：连续的三个手性中心的杂环酮化合物4AA
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第一代催化剂
日本高沙（Takasago）公司生产4AA工艺
1989年，Noyori等与之合作的日本高沙公司首次报道了通过结合不对称催化氢 化和动态动力学拆分的方法，以BINAP（联萘二苯磷）-钌配合物为催化剂，不 对称催化还原α-官能化的β-酮酸酯，获得了98%的对映选择性和88%的非对映选 择性的顺势产物。1992年就通过该路线实现了年产量50t规模的4AA的工业生产。
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后来发现基于二茂铁双膦（PPF）配体对铱的配合物能够有效地催化氢化MEA-亚 胺，通过结构的调整，发现Xyliphos配合物能够在催化比100w：1的条件下得到79% 的ee值（即近90%的（s）-构型含量）。该工艺已经在Solvias公司实现了年产量1w 吨的（S）-异丙甲草胺生产规模。
最初， Astra Zeneca公司通过以（S）-BINOL（联萘酚）为拆分剂，两个光学 纯对映体的收率都在60%以上，但往往会浪费掉一半的消旋奥美拉唑，从工业角度来 看，发展催化不对称合成方法势在必行。
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1984年，Kagan等以改良的Sharpless氧化体系，化学计量的钛-酒石酸酯配合物 作为催化剂[Ti(OPr)4-（R,R）-DET-H2O(1：2：1)],叔丁基过氧化氢（TBHP）为氧 化剂氧化对苯基甲基硫醚，可获得84%-90%的ee。通过改变金属、配体、水之间的比 例，加入分子筛等，以及用枯烯过氧化氢（CHP）作氧化剂，可实现催化剂量的不对 称氧化，产物的对映选择性高达95%。并且Kagan等发现，R1和R2的差异越大，对映 选择性越高。
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案例3 青（碳青）霉烯关键中间体：3-羟乙基-4-乙 酰氧基氮杂环丁酮衍生物（4AA）的制备
青霉烯与碳青霉烯是一类新型的β-内酰胺抗生素，抗菌谱广、抗菌活性强，对革兰 阴性与阳性菌、需氧与厌氧菌都有较强的活性，对β-内酰胺酶稳定。目前已上市的 典型青霉烯与碳青霉烯药物有：
青霉烯类抗生素： 碳青霉 烯类抗 生素：
不对称催化工业化典型案例分析
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L-多巴
（s）-异丙甲草胺
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4AA（药物中间体）
Name：卿海 组会20140906
2001年诺比尔化学奖：不对称催化合成
瑞典皇家科学院2001年10月10日宣布，本年度诺贝尔化学奖授予三位科学家，他们 是:
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案例1：L-多巴的不对称催化合成
L-多巴在上世纪60年代是一种治疗帕金森综合征的主要药物，但最先工 业上L-多巴是通过氢化前手性烯酰胺得到消旋中间体，然后进行拆分和 保护的途径实现。Hoffman-LaRoach公司主要生产。
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NHCOC6H5HO
NHCOC6H5
H2
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第二代催化剂： 第三代催化剂：
在对BINAP的结构继续调整，发现DMBINAP的催化效果（99%的对映选择性和 95%的非对映选择性，TON值能够达到 1000），高沙公司将其用于4AA的工业制 备中，实现超过100t的4AA年产量。
将DTBM-SEGPHOS与钌形成的配合物， 获得了目前为止最好的效果（99.4%的对 映选择性和98.6%的非对映选择性，TON 值达到了3000）高沙公司将其用于4AA的 工业制备中，实现超过150t的4AA年产量。
美国孟山都公司的威廉 S．诺尔斯（William S.Knowles) 日本名古屋大学的野依良治 （Ryoji Noyori) 美国斯克里普斯研究所的夏普雷斯（K.BarrySharpless) 以表彰他们在不对称催化反应研究领域取得的突出贡献。 自1968年Knowes等首次实现不对称催化反应以来，这一领域已经取得了巨大的 进展，尤其是已经成为了在制药工业上合成手性物质的重要方法。世界手性药物市 场在迅猛发展，1999年的全球销售额超过1000亿美元，2005年超过1700亿美元，甚 至2010年超过2500亿美元。
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案例4 金属催化硫醚的不对称氧化：左Байду номын сангаас奥美拉唑的工业制备
奥美拉唑是Astra Zeneca公司开发的一种质子泵抑制剂，主要用于治疗胃溃疡。 前期主要以消旋体上市，后来发现左旋即（S）-构型奥美拉唑具有更好的临床疗效。 2006年奥美拉唑的全球销售额就达到了53亿美元。而其中的左旋奥美拉唑的生产技 术一直被Astra Zeneca公司垄断。
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由于奥美拉唑前体硫醚结构中硫两边的取代基差异性小，按照Kagan的反应条件， 以叔丁基过氧化氢（TBHP）为氧化剂，仅取得5%的对映选择性。Astra公司经过六年 的努力，在Kagan体系的基础上改进反应条件，以枯烯过氧化氢CHP(C6H5C(CH3)2OOH) 做氧化剂,在反应体系中添加有机碱二异丙基乙胺，30%的催化剂量、[Ti(OPr)4（R,R）-DET-H2O(3:6:1)]时获得94%的对映选择性和92%的收率（Astra公司工业 化）。有机碱二异丙基乙胺的加入对提高不对称氧化的对映选择性起决定性作用。
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另一条路线是，由Flother等提供的路线，以苯基β-D-吡喃葡萄糖苷衍生物的 膦配体Ph-β-glup与铑（I）生成的配合物对α-酰胺-β-芳基丙烯酸进行不对称催 化获得大于90%的对映选择性，催化比可达到20000:1。该工艺于1985-1990年间由 Zwickau公司进行了年产量1t的L-多巴的工业生产。