抗糖尿病并发症药物——醛糖还原酶抑制剂
天然的抗糖尿病有效成分及药理活性
中医药通报 中药化学*作者简介 于德泉,男,著名天然药物化学专家,中国工程院院士。
中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所研究员,博士生导师,中国医学科学院学委会委员,卫生部药学专家咨询委员会委员,亚洲天然产物研究杂志!副主编(英文),美国科学促进协会会员,美国生药学会会员,美国纽约科学院会员。
本刊学术顾问。
天然的抗糖尿病有效成分及药理活性∀康 洁1陈若芸2于德泉2*(1.中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所博士研究生 北京 1000502.中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所 北京 100050)摘 要 糖尿病已成为世界第三大疾病,目前用于治疗糖尿病的化学及生物化学类药物已成为研究重点。
据国内外相关文献报道,自然界中存在大量抗糖尿病的有效成分,如生物碱类,萜及其苷类,色原酮类,硫键化合物,不饱和脂肪酸,葡萄糖苷类,多糖类等。
本文对这些成分进行了化学和药理方面的综述。
关键词 抗糖尿病活性 天然有效成分 综述 糖尿病是一种常见的有遗传倾向的内分泌系统疾病,是由多种原因引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱,以血糖增高和尿糖为特征,进而导致多个系统、多个脏器损害的综合征。
该病仅次于心脑血管病和肿瘤,被列为世界第三大疾病。
目前,全世界范围内,糖尿病发病率快速上升,糖尿病已成为对人类健康的重大威胁。
现在,治疗糖尿病及其并发症的药物主要依赖于化学及生物化学类药物,但据报道,使用这些药物并不能使人完全康复。
而传统中药及天然的抗糖尿病有效成分以其新颖的化学结构和较好的药理活性,日益引起人们的关注,为糖尿病药物的研制提供了光明的前景。
以下化合物是对糖尿病有一定作用的天然化合物。
1 生物碱类1 1 多羟基生物碱类 多羟基生物碱为一类含有氮原子且在环上有一定数目的羟基化合物,结构类似于单糖。
由于结构与单糖类似,在体内它们有可能取代糖的位置而与糖苷酶结合,而且氮原子的存在,使得这种结合可能更强,因此竞争性的抑制了糖苷酶的活性从而影响了糖代谢。
医学知识之依帕司他
依帕司他
【药理与适用症】: 依帕司他为醛糖还原酶抑制药，以可逆地抑制与糖尿病性并发症的发病机制相关的多元醇代谢中葡萄糖转化为山梨醇的醛糖还原酶而发挥作用，已知山梨醇能影响神经细胞功能，它在神经元内蓄积会引起糖尿病性支配感觉运动的外周神经病症状。
可用于预防、改善和治疗糖尿病并发的末梢神经障碍(麻木感、疼痛)，振动感觉异常及心搏异常(显示糖化血红蛋白值高)。
【注意事项】
1．适用于饮食疗法、运动疗法、口服降血糖药或用胰岛素治疗而糖化血红蛋白值高的糖尿病患者。
对伴有不可逆的器质性变化的糖尿病性末梢神经障碍的患者不能肯定其效果。
2．用药12周无效时应改用其它方法治疗。
3．服用依帕司他后尿液呈黄褐色，会影响胆红素及酮体尿定性试验。
4．偶见肌酐、胆红素及氨基转移酶升高等，此外尚可出现红斑、水疤等症状，应停药并适当处置。
5．妊娠及哺乳妇女忌用。
【用法与用量】: 口服：成人饭前1次50mg，1日3次。
随年龄及症状适当增减。
【包装】: 片剂：每片50mg。
【注意事项】
大家在用药的时候，药物说明书里面有三种标识，一般要注意一下：1.第一种就是禁用，就是绝对禁止使用。
2.第二种就是慎用，就是药物可以使用，但是要密切关注患者口服药以后的情况，一旦有不良反应发生，需要马上停止使用。
3.第三种就是忌用，就是说明药物在此类人群中有明确的不良反应，应该是由医生根据病情给出用药建议。
如果一定需要这种药物，就可以联合其他的能减轻不良反应的药物一起服用。
大家以后在服用药物的时候，多留意说明书，留意注意事项，避免不良反应的发生。
本文到此结束，谢谢大家!。
糖尿病药
糖尿病药物之胰岛素增敏剂
胰岛素增敏剂 基于过氧化物酶体增殖激活受体的药物。PPAR是核受体超家族成员，在控制脂肪的贮藏和分解代谢方面起着重要的作用，PPAR 存在3种亚型，即PPARα，PPARβ和PPARγ。该类药物主要有：
噻唑烷二酮类 这类药物是PPARγ特异性高亲和力配体，通过提高骨骼肌和脂肪细胞对葡萄糖吸收和降低肝糖的输出来提高细胞对胰岛素的敏感性，改善胰岛素的抵抗状态。主要药物有罗格列酮、吡格列酮。但此类药物存在严重的不良反应，可能加重心力衰竭患者的病情，导致体重增加、水肿。所以寻找具有提高胰岛素敏感性和降血脂双重作用的药物成为开发方向。KRP-297就是这样的一种药物，目前已进入Ⅱ期临床。
多重危险因素干预可以有效改善患者转归。糖尿病患者有非常高的心血管事件危险，因而降压、降糖、降脂等积极的治疗可以产生更显著的益处。然而，EHS随访显示，新诊断的糖尿病患者未接受降糖药物治疗者达83%。急性心肌梗死糖尿病患者胰岛素和葡萄糖输注研究（DIGAMI）2表明，患者2年的总死亡率达21.3%。面对糖尿病控制的严峻现状，联合国呼吁各国行动起来，改善糖尿病的防治，努力使患者无并发症长期生存。
由于二甲双胍明确的益处和安全性，今年最新发布的ADA/EASD共识推荐：患者一经诊断就应采用生活方式改善和二甲双胍作为首选治疗，同时二甲双胍全程使用，这是经过充分循证医学验证的治疗方案。
非噻唑烷二酮类 除了开发TZD类化合物外，还合成了许多不含TZD药效团的药物，而与PPARα有较强的亲和力的化合物。GW1929是一种有潜力的药物，它在动物实验中作用显著。此外还有Muraglitazar（BMS-29858），Na eglitazar也很不错。
减少糖来源的糖尿病药物
α-糖苷酶抑制剂 此类药物主要是抑制小肠刷状缘葡萄糖苷酶活性，使食物中的糖不易吸收，故可降低餐后血糖。目前主要药物有阿卡波糖、伏格列波糖。
《中国糖尿病足防治指南(2019版)(Ⅰ、Ⅱ)》要点
《中国糖尿病足防治指南（2019版）（Ⅰ、Ⅱ）》要点前言糖尿病在我国已从少见病变成流行病，糖尿病足的患病率也明显增加，我国50岁以上的糖尿病患者，糖尿病足的发病率高达8.1%。
据估计，全球每20秒钟就有一例糖尿病患者截肢；糖尿病足溃疡患者年死亡率高达11%，而截肢患者死亡率更高达22%；国内外研究表明，糖尿病足花费巨大，约占整个糖尿病医疗费用的三分之一。
因此，糖尿病足是糖尿病患者致残、致死的主要原因之一，也是造成社会沉重负担的重大公共卫生问题。
糖尿病足溃疡（DFU）和截肢的流行病学及医疗负担要点提示•糖尿病足致残、致死率高，复发率高，医疗费用高，造成沉重的家庭及社会负担•及早筛查并矫正糖尿病足危险因素和及早规范治疗DFU，能明显降低截肢率和医疗费用，提高患者的生活质量•糖尿病足的防治必须贯彻预防为主、分级管理、专业化诊治和多学科协作的综合防治策略一、糖尿病足的危害糖尿病足的基本定义是糖尿病患者踝关节以远的皮肤及其深层组织破坏，常合并感染和（或）下肢不同程度的动脉闭塞症，严重者累及肌肉和骨组织。
糖尿病足是糖尿病患者致残、致死的主要原因之一，也是造成社会沉重负担的重大公共卫生问题。
据估计，全球每20秒钟就有一例糖尿病患者截肢。
糖尿病足预后很差，甚至比大多数癌症的病死率和致残率还高（除肺癌、胰腺癌等）。
DFU 患者年死亡率高达11%，截肢患者更是高达22%。
二、DFU的患病率确切的糖尿病足患病率和发病率的数据很有限，往往被低估。
三、糖尿病足的医疗费用2017年全球糖尿病医疗费用高达7270亿美元，其中中国为1100亿美元。
四、糖尿病足防治策略发达国家多年的糖尿病足防治经验证明，贯彻预防为主、专业化诊治和多学科协作能够有效地降低DFU的发生、发展，提高治愈率，降低截肢率和医疗费用。
多学科协作的糖尿病足医疗护理专业团队可有效降低糖尿病截肢率和医疗费用，提高患者生活质量。
对于有足病风险因素的糖尿病患者，需要及早完成糖尿病周围神经病变（DPN）、血管病变和足病筛查，及早发现和管理教育这些高危患者。
糖尿病药物治疗的进展
3 讨论肺炎支原体是介于细菌与病毒之间能独立生活的最小微生物，主要定居于呼吸道粘膜上，通过呼吸道飞沫传播，是小儿呼吸道感染的重要病原体，由于其临床症状轻重不一，临床表现多样性，故容易误诊[8]。
近年来，由于免疫学及分子生物学诊断方法的进展，婴幼儿M P感染日趋增加，发病年龄向低年龄组偏移，本组患儿最小6个月，6个月至3岁22例（占28%），4-6岁23例（占29.48%），提示婴幼儿及学龄前儿童也是MPP好发年龄。
M P P的发病机制尚不完全清楚，目前一般主张细胞吸附和免疫机制2种学说[9]。
尤其是后者在M P P引起肺外脏器损伤起主导作用。
由于M P抗原与人体心、肝、肺、脑、肾及平滑肌等组织存在部分共同抗原，当M P感染后可产生相应的自身抗体，形成免疫复合物，引起呼吸道外其它靶器官病变，出现相应的临床表现，M P感染易并发其它病原体感染，考虑可能与免疫功能紊乱有一定关系。
本组资料显示，各年龄组M P P的临床表现有显著差异。
年龄越小，气促、喘息，肺部罗音越多见，一方面可能与婴幼儿支气管管腔狭窄，软骨柔软，缺乏弹性组织，血管丰富，粘液分泌少，纤毛运动差等有关，分泌物易堵塞造成气体滞留，引起喘息和呼吸困难；另一方面，M P作为一种特异性抗原，可刺激机体产生特异性I g E，引起机体变态反应，促进炎症细胞释放介质，致患儿喘息发作。
而年长儿以发热，咳嗽为主，肺部体征不明显，但肺外并发症多，各年龄组患儿的胸部X线表现也有显著差异，婴幼儿组以支气管肺炎，间质性肺炎为主，而儿童组以肺段实质性浸润为主，其中肺不张、胸积液发生率也高。
M P P临床表现多样化，各年龄组的临床特点差异很大，对有喘息症状的患儿特别是婴幼儿应常规行M P病原学检查，而对年长儿如出现以发热、咳嗽为主，肺部体征不明显者，也应考虑到有M P感染可能，同时遇到有呼吸道感染临床表现的患儿，又伴有其它器官损害的表现，如：心肌炎、肝炎、肾炎、关节炎等病症时，应考虑到M P肺炎合并多器官损害的可能，做到早诊断，早治疗，缩短病程，减少并发症。
糖尿病患者，你了解依帕司他吗
专家评药编辑/朱玲萃******************指导专家：天津市宝坻区人民医院副主任药师 刘金虹整 理：朱玲萃糖尿病患者，你了解依帕司他吗糖尿病周围神经病变的发病机制比较复杂，主要与代谢紊乱、免疫损伤、血管损伤、缺乏神经营养因子以及氧化应激反应有关。
当患者血糖增高或不能控制，血管、血浆晶体、肾脏、神经组织中的葡萄糖含量明显增高，醛糖还原酶激活，山梨醇途径明显增强，其结果为山梨醇在血管、血浆晶体和神经等组织中堆积。
山梨醇在神经组织中堆积，也就引起周围神经病变。
糖尿病周围神经病变是多种因素共同作用的结果，由于发生发展机制复杂，患病后即使血糖得到有效的控制抑或是胰腺移植，也依然难以恢复。
由于缺乏统一的诊断标准和检测方法，糖尿病周围神经病变患病率在10%～50%不等，致残率高达46.6%。
糖尿病是常见的代谢系统疾病，该病的并发症较多，其中最为常见的是糖尿病周围神经病变（DPN），即患者出现与周围神经功能障碍有关的临床症状，对其生活质量造专家评药糖尿病周围神经病变是2型糖尿病患者常见的微血管并发症，具有多样性、不典型性及病情隐匿等特征。
约50%的患者无临床症状，需要医生专业检查才能被发现。
有症状的患者也表现不一，可能出现感觉的异常，诸如灼烧感、针刺感、电击感等。
疼痛表现在临床也较为常见。
病情进一步发展会引发感染，增加患者非创伤性截肢和死亡的风险，严重影响患者身体健康及生存质量。
根据病变的分布范围，临床将其分为6种类型，分别是远端对称性多发性周围神经病变、近端运动神经病变、局灶性单神经病变、非对称性多发局灶性神经病变、多发神经根病变和自主神经病变。
其中以远端对称性多发性周围神经病变最为常见。
临床针对糖尿病周围神经病变的治疗方案主要分为控制血糖以及神经病变的对症治疗，对症治疗药物主要包括营养神经药物、抑制醛糖还原酶活性药物、抗氧化应激药物、改善微循环药物及中药等。
1.营养神经药物：活性维生素B 12制剂。
醛糖还原酶抑制剂筛选模型建立及中药筛选应用
摘要醛糖还原酶（Aldose Reductase，AR，EC1.1.1.21）是聚醇代谢通路（Polyol Pathway）中的限速酶[1,2]，在人体内许多组织中存在。
正常生理状况下，细胞很少会利用多醇途径来代谢葡萄糖，AR活性几乎无法在活体(in-vivo)状态测得，组织内山梨醇含量也能忽略不计[3]。
糖尿病（Diabetic Mellitus,DM）患者在体内长期高糖刺激下，AR活性增加，使细胞内山梨醇大量堆积，造成细胞内高渗状态[4]，致糖尿病并发症(Diabetic Complications)的发生。
已经有大量实验或临床研究表明，ARIs可以有效地改变DM患者体内聚醇代谢异常，减少山梨醇和果糖的堆积，达到预防与治疗DC的目的[5]。
中医治疗DM及DC的临床应用有悠久的历史，主要以改善患者的生活质量，延长生命，阻止或减少DC的发生和发展为特色。
治疗DC的药物多具活血化瘀，增强机体免疫力等特点。
近来的研究也表明，从丹参、黄芩等药物中分离得到了具有抑制AR作用的成分[6,7]。
本课题以中医药理论为指导，结合并运用现代中药新药研究手段，建立了成本低，适合大规模筛选应用的醛糖还原酶抑制剂(Aldose Reductase Inhibitors, ARIs)筛选模型。
从成本和方便易得考虑，选择从SD大鼠晶状体中提取AR，以DL-甘油醛为底物、NADPH（还原型辅酶II）为辅酶，同时利用NADPH在一定条件下具有强荧光，及在340nm处有光吸收的特性，分别采用荧光和分光法建立了ARIs高通量筛选模型，对两种检测方法进行了比较，采用测定NADPH 荧光的方法建立起了高通量筛选体系，并对大量中药提取物进行了初步筛选，对阳性样品ZY0095的有效部位进行了跟踪。
其中乙酸乙酯萃取部分过D101大孔树脂再以50%乙醇洗脱部分（ZY0095WSE）对AR的抑制率为96.5%，又进一步对ZY0095WSE的主要活性成分进行了初步鉴定，发现抑制AR的活性成分主要为黄酮、皂苷类成分。
糖尿病药物分类及代表药物
28Biblioteka 胰高血糖素样肽1受体激动剂
(GLP-1受体激动 剂)
9.
单击此处编辑母版标题样式 胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1受体激动剂)
• 胰编高辑血母糖素版样文肽-本1受样体式激动剂是一类新型降糖药，通过
激 泌来动• 第降GL•低P二-第血1级受三糖体级。，其增代加表胰药岛物素有分泌和减少胰高血糖素分
需要注意的是，每种药物都有其适应症、 禁忌症和不良反应，患者应在医生的指导 下使用。同时，药物治疗只是糖尿病综合 治疗的一部分，患者还需注意改善生活方 式，如合理饮食、适量运动、控制体重等，
以达到最佳的治疗效果
糖尿病教育 与心理治疗
17.
糖尿病教育与心理治疗
1
对于糖尿病患者，糖 尿病教育和心理治疗
和生物•利第用•三度第级。四其级代表药物有
• 第五级
速效胰岛素类似物：门冬胰 岛素、赖脯胰岛素等
长效胰岛素类似物：甘精胰 岛素、地特胰岛素等
预混胰岛素类似物：诺和锐 30、诺和锐50等
7
磺脲类 2.
磺脲类
磺脲类是一类口服 降糖药，通过刺激 胰岛β细胞释放胰 岛素来降低血糖。
其代表药物有
磺脲类
第一代磺脲类：甲苯 磺丁脲、氯磺丙脲等
西格列汀
阿格列汀
DPP-4抑制剂(二肽基肽酶4抑制剂)
利格列汀
SGLT-2抑制剂 (钠-葡萄糖共转 运蛋白2抑制剂)
8.
单击此处编辑母版标题样式 SGLT-2抑制剂(钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂)
• S新编G型LT辑口-2母服抑降制版糖剂文药是，一本通类样式
过抑• 第制肾二脏级近曲小管
的SGLT•-2第蛋三白级活性， 减少葡萄糖•的第重四• 吸级第收五级 ，降低血糖。其代表 药物有
2022醛糖还原酶和酶抑制剂在炎症与癌症中的作用研究进展(全文)
2022醛糖还原酶和酶抑制剂在炎症与癌症中的作用研究进展(全文)醛糖还原酶(AR)是醛酮还原酶超家族的一种酶，在葡萄糖代谢的多元醇途径中催化葡萄糖转化为山梨醇。
近年研究发现,AR可能与某些炎症、病毒感染、脓毒血症和败血症,特别是癌症发生相关。
如果人为的对AR活性进行干预，有可能对于上述病情的改善具有一定的临床意义。
因此，醛糖还原酶抑制剂(ARIs)已经受到了全世界的广泛关注［1］。
ARIs通过多元醇途径降低山梨醇通量可能成为治疗上述疾病的一个新目标。
本文简要概述了醛糖还原酶在炎症、病毒感染和癌症中的作用研究进展,以及它们在治疗和处理炎症和感染方面的潜在用途。
1炎症和感染尽管最初研究AR在糖尿病并发症发病机制中的作用，但它在几种炎症条件下的作用也引起了关注［2］。
其中之一是败血症，这是一种致命的炎症反应综合征，当宿主对微生物或微生物产品的最初反应被不可控制地放大时，就会出现这种症状。
研究表明,抑制AR可以减弱脓毒症期间参与细胞因子和趋化因子产生的炎症信号。
此夕卜，抑制AR已被证明可以减少与组织中炎症介质相关的细胞毒性作用，以及它们增加毒性的旁分泌和内分泌作用［3］。
由脂质过氧化氧化应激产生的/基通过AR催化转化为谷胱甘肽(GS)加合物。
这些加合物，包括GS-HNE(氧化脂质),通过激活PLC(磷脂酶C)/PKC(蛋白酶C)/NF-k B来传播炎症信号，研究结果表明,通过抑制AR,可以有效地预防或明显改善不受控制的炎症的有害作用,无论是通过药理学AR抑制剂还是通过基因消融AR通过小干扰RNH siRNA)［4］。
以前的研究表明，用AR抑制剂治疗LPS(酯多糖)刺激的巨噬细胞阻止了NF-k B和其他促炎症标志物如一氧化氮(NO),前列腺素2 (PGE2)和环氧化酶-2(COX-2)的激活［5］。
观察LPS诱导的小鼠腹膜巨噬细胞的研究显示，用三种不同的ARI处理显著降低(80-90%)的肿瘤坏死因子-a(TNF-a),干扰素-y(IFN-y),白介素-邛(IL-1P)和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的水平。
抗糖尿病并发症药物—醛糖还原酶抑制剂
醛糖还原酶抑制剂的作用原理和应用盛凯丽（浙江工业大学药学院生物制药1001班 201018360314）摘要：糖尿病慢性并发症的发生和恶化与糖代谢多元醇通路异常有关，醛糖还原酶是此多元醇通路中的关键限速酶。
因此，醛糖还原酶抑制剂成为公认的预防、改善和治疗糖尿病并发症的有效对策。
一．醛糖还原酶抑制剂及其作用：它是抑制醛糖还原酶（EC1,1,1,21）活性的化合物。
（醛糖还原酶是哺乳动物体内催化葡萄糖向山梨醇的转化的一种酶，这个过程是糖尿病并发症如白内障和神经疾病的主要起因。
）醛糖还原酶抑制剂可有效抑制糖尿病病人许多器官中山梨醇含量的异常升高，因此这类抑制剂，如Thiazocin A和B等可作为糖尿病并发症的防治药。
二．醛糖还原酶(ALR2)与糖尿病并发症葡萄糖代谢的PP由ALR2与山梨醇脱氢酶(sorbitol dehydrogenase,SDH)共同调控,此通路不依赖胰岛素。
其中ALR2以还原型辅酶Ⅱ(NADPH)为辅酶,是 PP的关键限速酶,可催化葡萄糖还原为山梨醇,山梨醇再在SDH的作用下,以氧化型辅酶Ⅰ(NAD+)为辅酶,进一步氧化为果糖。
在正常情况下, ALR2与葡萄糖的亲和力较低(Km >100mmol/L), ALR2并不被激活，葡萄糖转化为山梨醇很少；而在糖尿病所致的高血糖状态下, 催化葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖的己糖激酶饱和，细胞内高浓度的葡萄糖通过化学修饰ALR2和诱导ALR2 mRNA 的表达,使ALR2激活,导致山梨醇大量产生;山梨醇的增多使得果糖也随之增多,果糖的聚集继而抑制SDH的活性,使山梨醇分解减少。
以上两方面的作用使山梨醇在组织中大量堆积,它作为一种极性很强的化合物,不能自由出入细胞,造成细胞内的高渗状态,从而造成细胞的渗透性水肿, 同时细胞内山梨醇大量蓄积也可使Na+、K+-ATP酶活性下降，细胞中肌醇流失，从而导致细胞代谢与功能的损害，进而出现糖尿病并发症等器官病变。
糖尿病慢性并发症的药物治疗进展
对照组相 比治疗 组明显 提高 了糖尿病 足局部感染 的治愈率 ， 缩短 了
糖尿病 足患者感染的愈合 时间及抗生素使用疗程 。
３ 糖 尿 病 肾 病
１ 醛糖 还原酶抑制剂 （Ｒ Ｓ 代表药物有托 瑞司他 、 柏司他和 ． １ Ａ Ｉ ） 依 菲达瑞斯等 。 此类药物主要通过抑制多元醇通路 改善 Ｄ Ｎ 研究显 Ｐ 。 示使用 醛糖还 原酶抑 制剂 治疗 Ｄ Ｎ与 单纯控 制血 糖相 比，使 用 Ｐ Ａ Ｉ 可以使神经传导速 度加 快 ， ＲＳ 内皮素水平下 降， 而单纯控制血糖 只能预防 Ｄ Ｎ的继续发展 ， Ｐ 不能提高神经传导速度日 。
水 中缓慢静脉点滴同时 ， 口服降糖药控制血糖在正常范围 ； 对照组 ，
关 键 词 ： 尿 病 并发 症 ； 药物 治 疗 ； 进展 糖
近年来 ， 我国糖 尿病患者的发病率逐年增加 ， 糖尿病是一种发 病机制尚未阐明的内分泌代谢性疾病 ， 导致糖 尿病患者致死和致残
的最主要原因是糖 尿病并发症 ， 随着 近年来糖 尿病 发病年龄的年轻
ｄ 连用 ２ ， 个月发现与对照组相 比治疗组神 经症状明显改善 ， 血流动
力学改善也很 明显 。
２ 糖尿 病 足
化， 糖尿病并发症 的发生也不 断增 加 ， 给家庭 和社会带来 沉重的经 济负担。笔者对糖尿病并发症 的药物治疗进 展进行综述 ：
１ 糖 尿病 性 周 围 神 经病 变
糖尿病足发病 原因是 由于糖尿病患者血管病 变导 致肢端缺血 和周围神经病变而失去感觉 ， 且并发感染的足， 由于此病变多发生在 四肢末端 ， 以又称肢端坏疽 。近年来无论随着糖尿病患者的增加 ， 所 糖尿病 足也在增多。对于糖尿病足的治疗多少外科治疗和抗感染治 疗， 近年来 由研究用中华大蟾蜍的鲜蟾皮外敷治疗糖尿病足 ， 了 取得 良好的疗 效 ， 研究将糖尿病 足患者 随机分 为 ２ ： 照组 常规消毒 、 组 对 换药 ； 实验组常规消毒后予鲜蟾皮外敷体 表感 染部位 。结果显示与
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醛糖还原酶抑制剂的作用原理和应用盛凯丽（浙江工业大学药学院生物制药1001班 201018360314）摘要：糖尿病慢性并发症的发生和恶化与糖代谢多元醇通路异常有关，醛糖还原酶是此多元醇通路中的关键限速酶。
因此，醛糖还原酶抑制剂成为公认的预防、改善和治疗糖尿病并发症的有效对策。
一．醛糖还原酶抑制剂及其作用：它是抑制醛糖还原酶（EC1,1,1,21）活性的化合物。
（醛糖还原酶是哺乳动物体内催化葡萄糖向山梨醇的转化的一种酶，这个过程是糖尿病并发症如白内障和神经疾病的主要起因。
）醛糖还原酶抑制剂可有效抑制糖尿病病人许多器官中山梨醇含量的异常升高，因此这类抑制剂，如Thiazocin A和B等可作为糖尿病并发症的防治药。
二．醛糖还原酶(ALR2)与糖尿病并发症葡萄糖代谢的PP由ALR2与山梨醇脱氢酶(sorbitol dehydrogenase,SDH)共同调控,此通路不依赖胰岛素。
其中ALR2以还原型辅酶Ⅱ(NADPH)为辅酶,是 PP的关键限速酶,可催化葡萄糖还原为山梨醇,山梨醇再在SDH的作用下,以氧化型辅酶Ⅰ(NAD+)为辅酶,进一步氧化为果糖。
在正常情况下, ALR2与葡萄糖的亲和力较低(Km >100mmol/L), ALR2并不被激活，葡萄糖转化为山梨醇很少；而在糖尿病所致的高血糖状态下, 催化葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖的己糖激酶饱和，细胞内高浓度的葡萄糖通过化学修饰ALR2和诱导ALR2 mRNA 的表达,使ALR2激活,导致山梨醇大量产生;山梨醇的增多使得果糖也随之增多,果糖的聚集继而抑制SDH的活性,使山梨醇分解减少。
以上两方面的作用使山梨醇在组织中大量堆积,它作为一种极性很强的化合物,不能自由出入细胞,造成细胞内的高渗状态,从而造成细胞的渗透性水肿, 同时细胞内山梨醇大量蓄积也可使Na+、K+-ATP酶活性下降，细胞中肌醇流失，从而导致细胞代谢与功能的损害，进而出现糖尿病并发症等器官病变。
三.各类醛糖还原酶抑制剂的作用机理1. 海因类1978年,辉瑞公司(Pfizer)开发出第一个在体内外均具有较高活性的海因类ARIs索比尼尔(sorbinil),此后一些活性更强的同系物也陆续被合成。
不幸的是,索比尼尔由于被发现了引起严重的过敏反应而被迫终止临床试验。
索比尼尔的衍生物如甲索比尼尔，非达司他(fidarestat)和米那司他(minalrestar)等，其中非达司他活性比索比尼尔强10倍,可恢复糖尿病神经病变患者的红细胞山梨醇含量，连续口服1年，无明显不良反应。
试验表明,非达司他可以抑制糖尿病大鼠肾脏和高血糖患者肾小球膜细胞硝硫氰酯和多聚核苷酸聚酶活性，从而减缓或逆转糖尿病肾病进展,而且非达司他几无明显皮疹、粒细胞减少和肝毒性等毒副作用,近期已成功通过三期临床试验，在药物开发当中，这有可能为基于ARIs的糖尿病并发症药物创制提供强有力的支持。
化合物ranirestat(AS-3201)是和米那司他类似的酰亚胺，包含一个琥珀酰亚胺环，在生理pH水平，该环是开放的，该化合物属于R异构体，相比于S同分异构体亲和力更强，连接更紧密，而且不易水解，作用持续时间更长。
被期待用于广泛糖尿病并发症如神经疾病、白内障、视网膜及肾疾病的治疗，目前处于三期临床试验中。
Ranirestat2FidarestatMinalrestatSorbinil海因类海因类ARIS 构效关系研究表明(以fidarestat 为例),其结构中的苯并二氢毗 喃环可与ALR2多肽链上的氨基酸残基Trp20、Trp111、Phe122和Trp219形成疏水键,同时1- 位O 通过水分子与Ala299和Leu300主链上的N 形成间接氢键。
螺乙内酞脉环上的两个羰基通过亲水作用与酶形成氢键,2’-位羰基与Tyr48的O 形成一氢键,5’-位羰基与Trp111的N 形成另一氢键。
1’位的N 与His110的N 也适合形成一个氢键,同时氨甲酰基上的O 可与ALR2主链Leu300的N 形成氢键,这是fidarestat 具有较强亲和力的原因。
Fidarestat 与ALR2主要氨基酸残基作用情况见图1。
ONHNO OONH 2H NHNCOOHNN HNO HNHH H H Trp219Leu300Trp111His110Tyr48Phe122Trp20图1 fidarestat 与ALR2活性位点的主要氨基酸残基相互作用示意图2. 羧酸类在海因类ARIs 研究的基础上,人们合成了一系列带有环状羟基乙酸结构和色原环骨架的化合物。
该类化合物在体内外对ALR2 有较强的抑制活性,而且没有索比尼尔类似的过敏反应,其代表性化合物有依帕司他(epalrestat)、托瑞司他(tolrestat)、苯并噻嗪乙酸衍生物(SG-210)[9]和唑泊司他(zopolrestat) 。
epalrestat 已经通过三期临床试验, 20世纪90年代在日本和欧洲上市，但至今仍没有获得美国FDA 的许可。
依帕司他可以有效预防并且改善糖尿病并发的末梢神经障碍、震动感觉异常和心搏异常等症状，其渗透性和生物利用度都相当高[，轻微的副作用发生率很低。
托瑞司他在1989 年曾以Alredase 为商品名在爱尔兰上市, 用于治疗糖尿病继发的周围感觉性神经疾病。
但在后续的治疗糖尿病并发的神经病变的大规模随机双盲临床试验中, 托瑞司他因未能表现出足够的疗效, 未能通过FDA 。
苯并噻嗪乙酸衍生物(SG-210)对于部分提纯的ALR2，有非常高的活性,吸收快、半衰期长、生物利用度高等许多优点,使其成为一种很有前途ARIs ，目前正在进一步研究中。
羧酸类ARIs 与海因类ARIs 相比，体外活性相近，体内差别很大，由于pKa 值低，在生理pH 条件下以负离子形式存在，不易穿过细胞膜，生物利用度小，所以临床剂量较大，由此会产生毒性作用[22]。
EpalrestatCF 3N SCO 2HNN SN CO 2H OCF 3SN O OCO 2HTolrestatZopolrestat 羧酸类SN SNFFF COOHSG-210羧酸类构效关系研究表明, 羧基是此类化合物具有抑制活性的必需官能团,电负性的羧基通过离子键与辅酶电正性的烟酰胺环相互作用,并通过氢键与酶的残基Trp48、His110和Trp111 侧链相互作用,嵌人酶阴离子结合位点中。
Tolrestat 与ALR2主要氨基酸残基作用情况见图2[26]。
OCF 3N SCH 3HNHNH N N OH NHTrp219Leu300Trp111His110Tyr48Phe122Trp20OO N +CONH 2NADP -H 3CH图2 tolrestat 与ALR2活性位点的主要氨基酸残基相互作用示意图3. 杂环类1990年，Ellingboe 等报道合成了N 或O 上接乙酸基团的嘧啶基衍生物，如6-氧嘧啶-N-乙酸和嘧啶基-4-O-乙酸体内外均显示有较高的活性。
2005年，Da Settimo 等新合成了一系列萘并异噻唑醋酸衍生物，这些衍生物显示出相当强的抑制作用。
最新开发的N-杂环化合物pyrido[1,2-a]pyrimidine 及其衍生物表现出了良好的醛糖还原酶抑制活性，而且是该类化合物对ARL2具有优异的选择性抑制，而对ARL1的抑制活性不强，pyrido[1,2-a]pyrimidine 衍生物的前景尚有待于体内试验等的进一步研究观察。
N NOCOOHR 1R 2R 3NNOR 1R 2R 3COOH R 1=Me,isopropyl,R 2=SCH,S-i-Pr,R 3=CN,SBrF嘧啶基杂环类S N OO R 1R 2R 3R 4R 1=CH 2COOH,CH 3,CH 2C 6H 5R 2=H,COOCH 2COOH,COOH R 3=H,NO 2,NH 2R 4=H,NO 2,NH 2萘并噻唑基杂环类NN R 1OR 4R 3R 2nn=0, 1R 1,R 2=H, OHR 3,R 4=H, OCH 3,OHpyrido[1,2-a]pyrimidine 衍生物4. 黄酮类目前为止,黄酮类化合物是从中药中得到数量最多的ARIs ,槲皮素(quercetin)、异槲皮素(isoquercetin)、异甘草素(isoliquiritigenin)是公认的ARIs 。
黄酮类可有效抗炎、清除羟基、超氧负离子和脂过氧基等。
研究较多的黄酮类化合物之一是槲皮素，它可减少晶状体山梨醇聚积，延缓糖尿病并发症的发生，还具有降糖作用，且能抑制糖尿病患者的氧化应激状态。
OHOOH OHO OH HOOOHOHOHQuercetin黄酮类及其类似物Isoliquiritigenin研究表明,查尔酮类化合物采用与羧酸类化合物相类似的方式与结合,天然产物isoliquiritigenin 与ALR2主要氨基酸残基作用情况见图3。
N N N O HH NHLeu300Trp111His110Tyr48Trp20OOH OOCOOHNH 2O Thr113HHH 2NHOOC图3 isoliquiritigenin 与ALR2活性位点的主要氨基酸残基相互作用示意图此外，研究发现，从中药中提取的松香烷类二萜、单萜糖苷及三萜等萜类化合物和黄连素、小檗碱甚至维生素C 等在体外试验都表现出较强的的活性,但目前尚缺乏进一步的体内和临床试验。
四．该抑制剂目前状况与展望目前开发的ARLs ，尽管开发和研究出来的的品种比较多，但没有一种能通过 FDA ，在全球范围内上市。
原因有很多，有些ARLs 选择性不高，在抑制ALR2的同时还对醛还原酶（aldehyde reductase，ALR1）有很大的抑制作用，而后者是一种与醛糖还原酶（ARL2）在同源性上最接近的酶，其功能主要是清除体内的醛类等有害物质，醛糖还原酶抑制剂若同时对醛还原酶（ARL1）有较强抑制时，则意味着毒副作用的发生。
因此新型、高效，高选择性ARLs已经成为糖尿病并发症治疗研究的热点。
目前上市使用的ARIs只有依帕司他。
合成类ARIs的最大问题就是毒副作用，多种ARIs 外试验活性很好，对动物模型也有效，但临床研究却不能获得满意疗效，一个很重要的原因可能在于其作用缺乏专一性，抑制醛糖还原酶的同时对醛还原酶（ARL1）有较强抑制，从而产生毒副作用。
现在研究中较有前景的有和ranirestat和非达司他，目前已完成临床试验而进入临床后的开发之中，预计将在最近几年内经受市场考验。
开发新型专一性强的ARIs 是目前主要的研究方向。