抗糖尿病并发症药物——醛糖还原酶抑制剂

醛糖还原酶抑制剂的作用原理和应用

盛凯丽

（浙江工业大学药学院生物制药1001班 201018360314）

摘要：糖尿病慢性并发症的发生和恶化与糖代谢多元醇通路异常有关，醛糖还原酶是此多元醇通路中的关键限速酶。因此，醛糖还原酶抑制剂成为公认的预防、改善和治疗糖尿病并发症的有效对策。

一．醛糖还原酶抑制剂及其作用：

它是抑制醛糖还原酶（EC1,1,1,21）活性的化合物。（醛糖还原酶是哺乳动物体内催化葡萄糖向山梨醇的转化的一种酶，这个过程是糖尿病并发症如白内障和神经疾病的主要起因。）醛糖还原酶抑制剂可有效抑制糖尿病病人许多器官中山梨醇含量的异常升高，因此这类抑制剂，如Thiazocin A和B等可作为糖尿病并发症的防治药。

二．醛糖还原酶(ALR2)与糖尿病并发症

葡萄糖代谢的PP由ALR2与山梨醇脱氢酶(sorbitol dehydrogenase,SDH)共同调控,此通路不依赖胰岛素。其中ALR2以还原型辅酶Ⅱ(NADPH)为辅酶,是 PP的关键限速酶,可催化葡萄糖还原为山梨醇,山梨醇再在SDH的作用下,以氧化型辅酶Ⅰ(NAD+)为辅酶,进一步氧化为果糖。在正常情况下, ALR2与葡萄糖的亲和力较低(Km >100mmol/L), ALR2并不被激活，葡萄糖转化为山梨醇很少；而在糖尿病所致的高血糖状态下, 催化葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖的己糖激酶饱和，细胞内高浓度的葡萄糖通过化学修饰ALR2和诱导ALR2 mRNA 的表达,使ALR2激活,导致山梨醇大量产生;山梨醇的增多使得果糖也随之增多,果糖的聚集继而抑制SDH的活性,使山梨醇分解减少。以上两方面的作用使山梨醇在组织中大量堆积,它作为一种极性很强的化合物,不能自由出入细胞,造成细胞内的高渗状态,从而造成细胞的渗透性水肿, 同时细胞内山梨醇大量蓄积也可使Na+、K+-ATP酶活性下降，细胞中肌醇流失，从而导致细胞代谢与功能的损害，进而出现糖尿病并发症等器官病变。

三.各类醛糖还原酶抑制剂的作用机理

1. 海因类

1978年,辉瑞公司(Pfizer)开发出第一个在体内外均具有较高活性的海因类ARIs索比尼尔(sorbinil),此后一些活性更强的同系物也陆续被合成。不幸的是,索比尼尔由于被发现了引起严重的过敏反应而被迫终止临床试验。索比尼尔的衍生物如甲索比尼尔，非达司他(fidarestat)和米那司他(minalrestar)等，其中非达司他活性比索比尼尔强10倍,可恢复糖尿病神经病变患者的红细胞山梨醇含量，连续口服1年，无明显不良反应。试验表明,非达司他可以抑制糖尿病大鼠肾脏和高血糖患者肾小球膜细胞硝硫氰酯和多聚核苷酸聚酶活性，从而减缓或逆转糖尿病肾病进展,而且非达司他几无明显皮疹、粒细胞减少和肝毒性等毒副作用,近期已成功通过三期临床试验，在药物开发当中，这有可能为基于ARIs的糖尿病并发症药物创制提供强有力的支持。化合物ranirestat(AS-3201)是和米那司他类似的酰亚胺，包含一个琥珀酰亚胺环，在生理pH水平，该环是开放的，该化合物属于R异构体，相比于S同分异构体亲和力更强，连接更紧密，而且不易水解，作用持续时间更长。被期待用于广泛糖尿病并发症

如神经疾病、白内障、视网膜及肾疾病的治疗，目前处于三期临床试验中。

Ranirestat

2

Fidarestat

Minalrestat

Sorbinil

海因类

海因类ARIS 构效关系研究表明(以fidarestat 为例),其结构中的苯并二氢毗 喃环可与ALR2多肽链上的氨基酸残基Trp20、Trp111、Phe122和Trp219形成疏水键,同时1- 位O 通过水分子与Ala299和Leu300主链上的N 形成间接氢键。螺乙内酞脉环上的两个羰基通过亲水作用与酶形成氢键,2’-位羰基与Tyr48的O 形成一氢键,5’-位羰基与Trp111的N 形成另一氢键。1’位的N 与His110的N 也适合形成一个氢键,同时氨甲酰基上的O 可与ALR2主链Leu300的N 形成氢键,这是fidarestat 具有较强亲和力的原因。Fidarestat 与ALR2主要氨基酸残基作用情况见图1。

O

NH

N

O O

O

NH 2

H NH

N

COOH

N

N H

N

O H

NH

H H H Trp219

Leu300Trp111

His110

Tyr48

Phe122

Trp20

图1 fidarestat 与ALR2活性位点的主要氨基酸残基相互作用示意图

2. 羧酸类

在海因类ARIs 研究的基础上,人们合成了一系列带有环状羟基乙酸结构和色原环骨架的化合物。该类化合物在体内外对ALR2 有较强的抑制活性,而且没有索比尼尔类似的过敏反应,其代表性化合物有依帕司他(epalrestat)、托瑞司他(tolrestat)、苯并噻嗪乙酸衍生物(SG-210)[9]和唑泊司他(zopolrestat) 。epalrestat 已经通过三期临床试验, 20世纪90年代在日本和欧洲上市，但至今仍没有获得美国FDA 的许可。依帕司他可以有效预防并且改善糖尿病并发的末梢神经障碍、震动感觉异常和心搏异常等症状，其渗透性和生物利用度都相当高[，轻微的副作用发生率很低。托瑞司他在1989 年曾以Alredase 为商品名在爱尔兰上市, 用于治疗糖尿病继发的周围感觉性神经疾病。但在后续的治疗糖尿病并发的神经病变的大规模随机双盲临床试验中, 托瑞司他因未能表现出足够的疗效, 未能通过FDA 。苯并噻嗪乙酸衍生物(SG-210)对于部分提纯的ALR2，有非常高的活性,吸收快、半衰期长、生物利用度高等许多优点,使其成为一种很有前途ARIs ，目前正在进一步研究中。羧酸类ARIs 与海因