临床研究设计类型(研究生)

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3、混杂偏倚(confounding bias)
由于一个或多个既与疾病有关，又与暴露因
素有关的外部因素的影响，掩盖或夸大了所研究
的暴露因素与该病的联系。 ◆控制 限制(restriction) 配比(matching) 分层(stratification) 多因素分析(multivariate analysis)
按研究目的： 探索性病例对照研究
验证性病例对照研究
按设计类型： 成组匹配病例对照研究
个体匹配病例对照研究
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◆特性
1、属于观察性研究方法 2、设立对照 3、观察方向由“果”至“因” 4、难以证实因果关系
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二、用途
1、探索疾病的可能危险因素 2、用于药物有害作用的研究 3、探讨影响疾病的预后因素 4、评价某种疫苗在现场使用中的流行病
a+c=m1 b+d=m 0 a+b+c+d=N a+c=m1 b+d=m0 a+b+c+d=N
2、统计学检验
检验病例组和对照组的暴露率的差异是否有
统计学意义。即a/(a+c)和b/(b+d)的比较。
用以下公式

2

ad bc N

2
n1n0 m1m0
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一个暴露组多个对照组，或多个
不同水平的暴露组与一个或多个对照组进行
（四）样本含量估计
（五）基线资料收集
收集一般人口学资料 查阅记录和档案：职业史、暴露水平和剂量 询问调查研究对象或知情人 医学检查或检验以收集客观资料 收集家庭、居住、工作、区域环境等环境资料
（六）随访
结局：是观察人群中出现的预期的结果事件。
康复院(tertiarycare hospital)的全部HS病例,潜
在合格的出血性中风患者共1714名,由于各种原 因实际被纳入研究的对象共有702人;未被纳入 的对象1012名,其中包括了389名脑中风后30天内 死亡者。
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主要结果:
3天内任何方式服用PPA与HS关联的 调整OR值为1.49 (单侧95%可信区间的下
0.1~0.3
＜0.1
3.0~9.9
10~
强
很强
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累积发病率 =
观察期间发病人数 观察开始时队列人数
10 万/10 万
发病密度(incidence density) 以人时数代替人数来计算的发病率称发病密度。 人时常用单位为人年。
◆暴露人年的计算
大样本人群暴露人年的计算
其原则是从观察对象中剔除死亡、迁移及失去
联系的人数，补充新加入的人数来折算人年。可以
队列研究
Cohort study
实例
目的：验证吸烟在肺癌发病中的作用
方法：1951年，用信函调查了3万多名男性英国
医师的吸烟情况，1956年时调查这些医师的死 亡情况。 结果：不吸烟者每千人年肺癌死亡率为0.07, 轻度 吸烟者为0.47, 中度吸烟者为0.86, 重度吸烟者
为1.66。分别为不吸烟者的6.7, 12.3和23.7倍。
结局的确定应按国内外公认的统一的疾病标准进
行判断。
观察终点：研究对象出现了预期结局（出现
研究疾病、因该病死亡或进到某水平的检查指标） 则将不再对其进行随访，即达到了观察终点(end point)。 终止时间：指全部观察工作的截止时间。
（七）资料分析
◆率的计算
累积发病率(cumulative incidence)
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相对危险度RR（relative risk）
RR I I
e

a n c n
1
Ie：暴露组率 Io：非暴露组率
0
0
意义
暴露组发病或死亡的危险是非暴露组
的多少倍
RR值越大，暴露的效应越大，暴露与
结局关联强度越大
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吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的RR
3、计算暴露与疾病的关联强度
采用比值比(odds ratio ,OR)来估计。比值
(odds)是指某事物发生的概率与不发生的概率之
比。 病例组的比值=
c m1 b a m1 a c
对照组的比值=
d
m0 m0
b
d
c ad OR c ad bc OR b b d bc
a
d
4、计算OR的可信区间
患者作为对照，并依照病例的人口学特征和外
部特征的相同要求选择对照。
医院病例或门诊病人
一般人口、 邻居、同事、亲属
防止配比过度(over-matching)
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（四）样本含量估计 （五）暴露因素的确定与资料收集
◆ 暴露因素的确定：与目的有关的变量绝不可
少，且尽量分解、分细。每项变量有明确的规定， 尽可能采用国内外统一的标准。

a
1
u
ORL ,ORU OR

2

◆ 1:1配比病例对照研究资料分析
1、资料整理
1:1 配比病例对照研究资料整理表 1 :1 配 比 病 例 对 照 研 究 资 料 整 理 表
病 病 照 对对照 有暴露史 有暴露史 例 例 无暴露史 无暴露史 b d 对子数 对子数 a+b c+d
是收集资料阶段由于观察和测量暴露或结局
的方法上有缺陷，使各比较组所获得的信息产生
系统误差。
◆常见的信息偏倚
暴露怀疑偏倚Leabharlann Baiduexposure suspicion bias)
回忆偏倚(recall bias)
◆信息偏倚的控制 采用盲法收集资料 收集客观指标的资料
广泛收集各种资料
保证研究人员的科学态度
临床研究设计类型
主讲：胡利人
两大类：
◆观察性研究： 描述性研究
病例对照研究
队列研究
◆实验性研究： 随机对照实验（RCT）
前后对照实验
交叉对照实验
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基本原则：
◆随机
◆对照
◆盲法 ◆重复
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注意问题：
◆保证研究对象的代表性 ◆保证组间的可比性 ◆测量规范化
表明吸烟可以增加肺癌发生的危险性。
一、定义、分类与特性
◆定义：是选定暴露和未暴露于某因素
的两种人群，追踪其各自发病的结局， 比较两者发病结局的差异，从而判断暴
露因素与发病有无因果关联及关联大小
的一种观察性研究方法。
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现在
将来
病人
暴露
非病人
病人
未暴露
非病人
队列研究的结构模式
检出症候偏倚(detection signal bias)
无应答偏倚(non-respondent bias）
◆选择偏倚的控制 随机抽样 保证病例和对照的代表性。 设立对照 两个或多个对照。 严格诊断标准 明确入组和排除标准。 提高应答率
2、信息偏倚(information bias)
疾病的人群作为病例组，和未患这种疾病 的人群作为对照组，调查两组人群过去暴 露于某种（或某些）可能危险因素的比例， 判断暴露危险因素是否与疾病有关联及关 联程度大小的一种观察性研究方法。
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过去
现在 回顾
暴露 未暴露 暴露 未暴露
病例
对照
病例对照研究的结构模式
◆分类：
◆避免偏倚
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病例对照研究
(case-control study)
FDA（美国食品药品管理局）
耶鲁大学
PPA（苯丙醇氨） HS（出血性中风）
感冒、减肥
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FDA委托耶鲁大学Ralph I Horwitz大
夫等学者进行了为期5年的流行病学调查。
ORL ,ORU OR

2
四、常见偏倚及控制
1、选择偏倚(selection bias)
由于选择研究对象的方法有问题或缺点，造
成病例组和对照组缺乏均衡可比性。 ◆常见的选择偏倚 入院率偏倚(admission rate bias) 存活病例偏倚(prevalence-incidence bias)
限LCR=0.93，P=0.084) ；3天暴露窗口期
内服用PPA感冒药与HS关联的调整OR值
为1.23(LCR=0.75，P=0.245);
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3天暴露窗口期内服用PPA减肥药与
HS关联的调整OR值为15.92(LCR=2.04，
P=0.013);女性服用PPA减肥药与HS关联
学效果
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三、设计与实施
（一）确定研究目的，提出研究假设
（二）病例的选择
统一诊断标准，规定人口特征和外部特征。
◆来源：医院病例
社区人群病例 现患病例 死亡病例
队列内病例
◆类型：新发病例
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（三）对照的选择 采用与病例相同的诊断标准明确排除的非
有 无
有 无
a c
a
b
a+b
c
d
c+d
合 计
合 计
a+c
b+d
a+b +c+d =N
a+c
b+d
a+b+c+d=N
2、统计学检验

2

b c

2
bc
3、计算比值比OR
c OR
b

4、计算比值比的可信区间

1
u
◆ 资料的收集：主要以现场询问的方式进行，
应有专门设计的调查表，要求病例组与对照组均使 用同一调查表。尽可能选择客观指标。调查人员应 统一培训，对待病例组和对照组均应同样认真，以
同样的方式询问。
（六）资料分析
◆成组资料分析
1、资料整理
³×³³³³³³×³³³± é ³ íí 成组病例对照研究资料整理表 ±³³³³³ ³³ ³ 〃ò ÷ 暴露史或特征 病例 ³ 有 ³ 无 ³³ 合计 a a c c ³³ 对照 b b d d ³³ 合计 a+b=n1 1 a+b=n c+d=n0 0 c+d=n
2000年10月，Horwitz大夫等发表了题为
“苯丙醇氨与出血性中风相关性：出血
性中风项目的结题报告”
方法：1∶2配比的病例对照研究
病 例 为 1994 年 12 月 到 1999 年 7 月 期 间 美 国
Connecticut州/Massachusetts州南部地区医疗网
与Ohio州/Kentuky州北部地区医疗网的医院和
的调整OR值为16.58(LCR=2.22，P=0.011)
；女性首次服用PPA感冒药与HS关联的
调整 OR值为3.31(LCR=1.05，P=0.042)。
研究结论:
PPA可增加发生HS的风 险。
FDA决策的依据
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一、定义、分类与特性
◆定义：病例对照研究是选择患有特定
用年末12月31日的人数为终点及起点计算。
小样本直接计算人年
寿命表法计算暴露人年
◆率的差异统计学检验
当观察样本量较大，发病率较高时，可用u
检验。
u=
P P 1 0
s
2
p1
s
2
p0
如果发病率比较低，则使用二项分布或 Poisson 分布检验。
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◆计算暴露与发病的关联强度
三、设计与实施
（一）确定研究目的
（二）暴露组的选择
职业人群
特殊暴露人群
一般居民 有组织的人群团体
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（三）对照组的选择
内对照 按人群内部的暴露情况分为暴露组 和非暴露组。 外对照 特设对照、总人口对照。 多重对照 多重比较。
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相对危险度(relative risk ,RR)
归因危险度(attributive risk, AR) 归因危险度百分比(attributive risk percent, AR%) 人群归因危险度(population attributive risk, PAR) 人群归因危险度百分比(population attributive risk percent, PAR%)
◆种类
前瞻性队列研究
历史性队列研究 双向性队列研究
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◆特性
属于观察性研究方法
设立对照 观察方向由“因”至“果” 能确切证实暴露与疾病的因果关系
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二、用途
1、检验病因假设 2、描述疾病的自然史 3、评价自发的预防效果
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（1/10万人年）
疾病
肺癌
吸烟者
50.12
非吸烟者
4.69
RR
10.7
心血管疾病
296.75
170.32
1.7
意义
吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的10.7倍 吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的1.7倍
RR与关联强度
RR 0.9~1.0 0.7~0.8 0.4~0.6 1.0~1.1 1.2~1.4 1.5~2.9 关联强度 无 弱 中