上皮间质转化在肿瘤转移中的作用及机制
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
• 神经系统分化：EMT促进了背神经上皮细 胞向神经管嵴细胞的转化，进一步引起背 神经上皮细胞向外周神经系统中的多种神 经元细胞、神经胶质细胞、色素细胞以及 心脏、面颊、颈部的结缔组织的分化。
EMT与肿瘤的侵袭转移
• EMT在成年人中不会广泛存在，然而在肿瘤发生 过程中，EMT 使得原本没有侵袭和迁移能力的细 胞获得浸润转移的能力，最终转移到其他组织或 器官。
上皮间质转化在肿瘤转移中的 作用及机制
上皮-间质转化
（epithelial-mesenchymal transformation,EMT）
• EMT概念 • 对上皮间质转化概念的进一步重新被认识 • 近年成为肿瘤研究热点之一
EMT概念
EMT是指在特定的生理和病理情况下， 具有极性的上皮细胞向具有移行能力的间 充质细胞发生转化的现象。
Smad相互作用蛋白(SIP1)竞争性结合E-钙黏蛋白启动 子区的E-box连接基序，抑制E-钙黏蛋白的表达以及诱 导波形蛋白表达水平的上升，从而诱导EMT的发生。
Twist：属于碱性螺旋-环-螺旋蛋白家族，是一个高度保 守的转录因子，可以诱导EMT的发生, 调节胚胎发育中 的组织重建，并赋予细胞迁徙能力。
发生EMT后标志物变化--表达上调
• 波形蛋白（Vimentin）、 • 纤维连接蛋白、 • N一钙黏蛋白、 • α-SMA等
发生EMT后标志物变化--表达上调
• Snail、Slug、Twist • Rho • 成纤维细胞特异蛋白(FSP1 ) • 转化细胞生长因子(TGF-β） • 成纤维细胞生长因子（FGF) • 基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、-9(MMP-9) • I型胶原、Ⅱ型胶原
• TGF-β信号通路 • 受体络氨酸激酶Ras-MAPK通路 • Src激酶通路 • Wnt信号通路 • P13K/AKT途径 • Rho信号通路
诱导EMT的信号通路
TGF-β信号通路
胞外信号可以诱导上皮细胞发生EMT。这些细胞外信号包括 细胞外基质分子(胶原，可溶性因子如上皮细胞生长因子EGF 、转化生长因子TGF-β、胰岛素样生长因子IGF、成纤维细胞 生长因子FGF、肝细胞生长因子HGF等)，均能诱发肿瘤细胞 内的信号级联反应，促进EMT的发生。TGF-β主要通过各整 合素信号传导途径发挥作用，促进Smad3分子依赖的细胞转 录过程，也可以通过非Smad分子依赖的P38MAP激酶途径 及GTP酶介导的信号转导途径发挥作用。根据组织类型的不 同，三种TGF-β均可参与EMT的诱导机制。特别注意的是 TGF-β在肿瘤中扮演着双重角色:一方面，它作为一种肿瘤生 长抑制因子，能抑制原位肿瘤细胞的增殖，诱发衰老和凋亡 来阻止肿瘤的生长;另一方面，在肿瘤的侵袭和转移过程中， TGF-β却扮演着肿瘤生长促进因子的角色，不但促使细胞周 期阻滞，加速凋亡，还能诱导维持EMT状态。
• 立方上皮细胞的细胞角蛋白结构改变，外 形演变为纺锤形纤维细胞形态；
• 上皮细胞表型丧失，从而获得间质细胞表 型。
发生EMT后标志物变化--表达下调：
• E-钙黏蛋白（E-cadherin） • α-连环素（α-catenin） • β-连环素（β-catenin） • γ-连环素（γ- catenin） • 桥粒斑蛋白 • 紧密连接蛋白(ZO-1) • 角蛋白 • 黏蛋白等
EMT与胚胎发育
在胚胎三胚层结构的形成中起作用
上皮间 质转化
间充质细胞 向上皮细胞
转变
上皮母细胞 EMT
中胚层的原始 间充质细胞
MET
次级上皮细胞
中胚层其他 结构细胞
内胚层其他 结构细胞
EMT
EMT调节着哺乳动物的胚胎发育
• 器官形成：与原肠胚、四肢以及肺、肾、 胃、心等器官的形成有关。
• 胚层分化：EMT与体壁内胚层和中胚层的 分化，以及定形内胚层的形成有关。
核因子-κB（nuclear factor kappa B, NF-κB）可与 vimentin基因启动子调节序列结合，促进Twist表达， 诱导EMT的发生，在EMT的发展和维持过程中，NFκB是必须的，抑制NF-κB可以阻止EMT的发生，相反 的，激活NF-κBMT的信号通路
• 众多的研究表明，EMT的发生过程是由细胞外的 信号通过与细胞表面特异性受体结合而将信号转 入细胞内，通过多种细胞内信号转导机制调控， 如胞内的Ras、Src、Rho、PI3K、Wnt等信号转 导途径，活化不同的核内转录因子，最终调解转 导基因的表达。
• EMT的发生是一个动态的过程，它涉及到许多生 长因子及多个信号转导通路，各个通路间相互作 用，相互影响，形成一个复杂的网络系统。
诱导EMT的信号通路
• 受体络氨酸激酶Ras-MAPK通路
受体络氨酸激酶是一类小GTP结合蛋白超家族，共 包括6个成员：Ras、Rab、Ran、Rho和 Rad/Gem/Kir(RGK)，它是一类具有络氨酸激酶活性 的受体，激活后通过一系列蛋白使G蛋白Ras或 MEKKs等激酶活化，由此将细胞外信号转入核内，通 过级联反应起MAPK途径的激活。MAPK参与到很多 生物反应的调节中，包括细胞增殖，整合素介导的细 胞黏附，细胞分泌作用，神经元分化，卵母细胞成熟 ，B、T细胞分化，以及细胞扩散。在Ras效应物中， 丝氨酸/苏氨酸酶Raf信号反作用于TGF-β的生长抑制 和诱导凋亡的作用，强化TGF-β的致侵袭效应。另外 ，MAPK家族中的JNK和P138磷酸化也影响细胞的表 型转化。
EMT是一种基本的生理病理现象，是胚 胎发育中及形态发生过程中的重要组成部 分。
对上皮间质转化概念的进一步重新被认识
多种生长因子和转录因子相关； 可以通过多种信号转导通路起作用； 在胚胎发育、损伤修复起重要的作用； 肿瘤的发生、发展中起着重要的作用。
EMT的标志性变化 • 立方上皮失去细胞间相互作用；
肿瘤EMT的发生机制
• 生长因子在EMT中的作用 肝细胞生长因子（HGF） 表皮生长因子（EGF） 转化生长因子β（TGF-β） 血管内皮生长因子（VEGF）等
可以诱导EMT发生，也可以引起细胞增殖 ，这取决于局部微环境与信号分子之间的作 用。
络氨酸激酶
细胞
细胞
肿瘤EMT的发生机制 • 转录因子在EMT中的作用 Snail/Slug ：属于锌指蛋白Snail超家族，它们通过同
EMT与肿瘤的侵袭转移
• EMT在成年人中不会广泛存在，然而在肿瘤发生 过程中，EMT 使得原本没有侵袭和迁移能力的细 胞获得浸润转移的能力，最终转移到其他组织或 器官。
上皮间质转化在肿瘤转移中的 作用及机制
上皮-间质转化
（epithelial-mesenchymal transformation,EMT）
• EMT概念 • 对上皮间质转化概念的进一步重新被认识 • 近年成为肿瘤研究热点之一
EMT概念
EMT是指在特定的生理和病理情况下， 具有极性的上皮细胞向具有移行能力的间 充质细胞发生转化的现象。
Smad相互作用蛋白(SIP1)竞争性结合E-钙黏蛋白启动 子区的E-box连接基序，抑制E-钙黏蛋白的表达以及诱 导波形蛋白表达水平的上升，从而诱导EMT的发生。
Twist：属于碱性螺旋-环-螺旋蛋白家族，是一个高度保 守的转录因子，可以诱导EMT的发生, 调节胚胎发育中 的组织重建，并赋予细胞迁徙能力。
发生EMT后标志物变化--表达上调
• 波形蛋白（Vimentin）、 • 纤维连接蛋白、 • N一钙黏蛋白、 • α-SMA等
发生EMT后标志物变化--表达上调
• Snail、Slug、Twist • Rho • 成纤维细胞特异蛋白(FSP1 ) • 转化细胞生长因子(TGF-β） • 成纤维细胞生长因子（FGF) • 基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、-9(MMP-9) • I型胶原、Ⅱ型胶原
• TGF-β信号通路 • 受体络氨酸激酶Ras-MAPK通路 • Src激酶通路 • Wnt信号通路 • P13K/AKT途径 • Rho信号通路
诱导EMT的信号通路
TGF-β信号通路
胞外信号可以诱导上皮细胞发生EMT。这些细胞外信号包括 细胞外基质分子(胶原，可溶性因子如上皮细胞生长因子EGF 、转化生长因子TGF-β、胰岛素样生长因子IGF、成纤维细胞 生长因子FGF、肝细胞生长因子HGF等)，均能诱发肿瘤细胞 内的信号级联反应，促进EMT的发生。TGF-β主要通过各整 合素信号传导途径发挥作用，促进Smad3分子依赖的细胞转 录过程，也可以通过非Smad分子依赖的P38MAP激酶途径 及GTP酶介导的信号转导途径发挥作用。根据组织类型的不 同，三种TGF-β均可参与EMT的诱导机制。特别注意的是 TGF-β在肿瘤中扮演着双重角色:一方面，它作为一种肿瘤生 长抑制因子，能抑制原位肿瘤细胞的增殖，诱发衰老和凋亡 来阻止肿瘤的生长;另一方面，在肿瘤的侵袭和转移过程中， TGF-β却扮演着肿瘤生长促进因子的角色，不但促使细胞周 期阻滞，加速凋亡，还能诱导维持EMT状态。
• 立方上皮细胞的细胞角蛋白结构改变，外 形演变为纺锤形纤维细胞形态；
• 上皮细胞表型丧失，从而获得间质细胞表 型。
发生EMT后标志物变化--表达下调：
• E-钙黏蛋白（E-cadherin） • α-连环素（α-catenin） • β-连环素（β-catenin） • γ-连环素（γ- catenin） • 桥粒斑蛋白 • 紧密连接蛋白(ZO-1) • 角蛋白 • 黏蛋白等
EMT与胚胎发育
在胚胎三胚层结构的形成中起作用
上皮间 质转化
间充质细胞 向上皮细胞
转变
上皮母细胞 EMT
中胚层的原始 间充质细胞
MET
次级上皮细胞
中胚层其他 结构细胞
内胚层其他 结构细胞
EMT
EMT调节着哺乳动物的胚胎发育
• 器官形成：与原肠胚、四肢以及肺、肾、 胃、心等器官的形成有关。
• 胚层分化：EMT与体壁内胚层和中胚层的 分化，以及定形内胚层的形成有关。
核因子-κB（nuclear factor kappa B, NF-κB）可与 vimentin基因启动子调节序列结合，促进Twist表达， 诱导EMT的发生，在EMT的发展和维持过程中，NFκB是必须的，抑制NF-κB可以阻止EMT的发生，相反 的，激活NF-κBMT的信号通路
• 众多的研究表明，EMT的发生过程是由细胞外的 信号通过与细胞表面特异性受体结合而将信号转 入细胞内，通过多种细胞内信号转导机制调控， 如胞内的Ras、Src、Rho、PI3K、Wnt等信号转 导途径，活化不同的核内转录因子，最终调解转 导基因的表达。
• EMT的发生是一个动态的过程，它涉及到许多生 长因子及多个信号转导通路，各个通路间相互作 用，相互影响，形成一个复杂的网络系统。
诱导EMT的信号通路
• 受体络氨酸激酶Ras-MAPK通路
受体络氨酸激酶是一类小GTP结合蛋白超家族，共 包括6个成员：Ras、Rab、Ran、Rho和 Rad/Gem/Kir(RGK)，它是一类具有络氨酸激酶活性 的受体，激活后通过一系列蛋白使G蛋白Ras或 MEKKs等激酶活化，由此将细胞外信号转入核内，通 过级联反应起MAPK途径的激活。MAPK参与到很多 生物反应的调节中，包括细胞增殖，整合素介导的细 胞黏附，细胞分泌作用，神经元分化，卵母细胞成熟 ，B、T细胞分化，以及细胞扩散。在Ras效应物中， 丝氨酸/苏氨酸酶Raf信号反作用于TGF-β的生长抑制 和诱导凋亡的作用，强化TGF-β的致侵袭效应。另外 ，MAPK家族中的JNK和P138磷酸化也影响细胞的表 型转化。
EMT是一种基本的生理病理现象，是胚 胎发育中及形态发生过程中的重要组成部 分。
对上皮间质转化概念的进一步重新被认识
多种生长因子和转录因子相关； 可以通过多种信号转导通路起作用； 在胚胎发育、损伤修复起重要的作用； 肿瘤的发生、发展中起着重要的作用。
EMT的标志性变化 • 立方上皮失去细胞间相互作用；
肿瘤EMT的发生机制
• 生长因子在EMT中的作用 肝细胞生长因子（HGF） 表皮生长因子（EGF） 转化生长因子β（TGF-β） 血管内皮生长因子（VEGF）等
可以诱导EMT发生，也可以引起细胞增殖 ，这取决于局部微环境与信号分子之间的作 用。
络氨酸激酶
细胞
细胞
肿瘤EMT的发生机制 • 转录因子在EMT中的作用 Snail/Slug ：属于锌指蛋白Snail超家族，它们通过同